Паклитаксел-Келун-Казфарм (Паклитаксел)

Торговое название: Паклитаксел-Келун-Казфарм

Международное название: Паклитаксел& (Paclitaxel)

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - алкалоид

Фармакологическая группа по АТХ: L01CD01. Паклитаксел

Состав:

1 флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 30 мг/5 мл содержит:

действующее вещество - паклитаксел 30,00 мг

вспомогательные вещества - лимонная кислота безводная - 10,00 мг. этанол безводный - 1975,00 мг. полиоксиэтилированное касторовое масло EL35 - 2625,00 мг.

1 флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 60 мг/10 мл содержит:

действующее вещество - паклитаксел 60.00 мг

вспомогательные вещества - лимонная кислота безводная - 20.00 мг, этанол безводный - 3950.00 мг. полиоксиэтилированное касторовое масло EL35 - 5250.00 мг.

1 флакон концентрата для приготовления раствора для инфузий 100мг/16.7 мл содержит:

действующее вещество - паклитаксел 100.00 мг

вспомогательные вещества - лимонная кислота безводная - 33.40 мг. этанол безводный - 6596,50 мг, полиоксиэтилированное касторовое масло EL35 - 8767,50 мг.

Описание:

прозрачный бесцветный или слегка желтоватого цвета, слегка вязкий раствор.

Фармакодинамика:

Паклитаксел является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина и стабилизировать микротрубочки за счет подавления деполимеризации, и таким образом препятствовать нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая имеет важное значение для клеточных функций на этапе интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза. Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика:

После внутривенного введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови. При внутривенном (в/в) введении в течение 3 часов в дозе 135 мг/м2 максимальная концентрация (Сmax) составляет 2170 нг/мл, площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 часов - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. Сmax и AUC дозозависимы: при 3 часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м2 приводит к повышению этих параметров на 68 % и 89 %. соответственно, при 24 часовом - на 87 % и 26 %, соответственно. Связь с белками плазмы - 88-98 %. Средний объем распределения - 198-688 л/м2. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP2C8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью - 90 %. При повторных инфузиях не кумулирует.

Период полувыведения и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м2, соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6 % от дозы (15-275 мг/м2), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/кв.м.

Показания к применению:

Рак яичников.

Терапия 1 -ой линии в комбинации с препаратами платины у пациентов с распространенным раком яичников или с остаточной опухолью (более 1 см) после проведения исходной лапаротомии. Терапия 2-ой линии у пациентов с метастатическим раком яичников после стандартной терапии, не приведшей к положительному результату.

Рак молочной железы.

Адъювантная терапия у больных с наличием метастазов в лимфатических узлах после проведения стандартного комбинированного лечения;

Терапия 1 -ой линии у пациентов с поздней стадией рака или метастатическим раком после рецидива заболевания в течение 6 месяцев после начала проведения адъювантной терапии, с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии показаний для их применения;

Терапия 1-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо в комбинации с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимическими подтверждениями 2+ или 3+ уровнем экспрессии HER2;

Терапия 2-ой линии у пациентов с поздней стадией рака или с метастатическим раком при прогрессировании заболевания после комбинированной химиотерапии. Предшествующая терапия должна включать препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого.

Терапия 1-ой линии в комбинации с цисплатином или в виде монотерапии у пациентов, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Калоши у больных СПИДом.

Терапия 2-ой линии.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло (макроглицерола рицинолеат);

- беременность и период кормления грудью;

- детский и подростковый возраст до 18 лет;

- исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;

- исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) содержание нейтрофилов менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Калоши у больных СПИДом;

- сопутствующие серьезные неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши.

С осторожностью:

Тромбоцитопения (менее 100000/мкл). печеночная недостаточность, острые инфекционные заболевания (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ишемической болезни сердца, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

Режим дозирования:

Во избежание тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию глюкокортикостероидами, блокаторов H1- и H2-гистаминовых рецепторов, например:

- 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм

- 20 мг дексаметазона внутривенно примерно за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм. 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм.

Пациентам с солидными опухолями повторные курсы лечения препаратом Паклитаксел-Келун-Казфарм назначаются только после достижения содержания нейтрофилов 1500/мкл (1000/мкл у пациентов с саркомой Калоши, обусловленной СПИДом), а содержание тромбоцитов -- 100 000/мкл. Для пациентов, у которых развилась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 500/мкл в течение более чем одной недели) или с тяжелой перифирической нейропатией при последующих курсах лечения препаратом Паклитаксел-Келун-Казфарм следует снизить дозу на 20% (на 25% у пациентов с саркомой Калоши, обусловленной СПИДом). Нейротоксичность и нейтропения являются дозозависимыми.

Рак яичников

--Терапия первой линии

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии с последующим введением препарата платины

Или

- 1 раз в 3 недели: 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии с последующим введением препарата платины.

--Терапия второй линии (монотерапия)

- 1 раз в 3 недели: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии.

Рак молочной железы

--Адъювантная терапия проводится после стандартного комбинированного лечения. Препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм вводится в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

--Терапия первой линии

-монотерапия: 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели;

-комбинированная терапия:

С трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба -175мг/м2 препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. каждые 3 недели, при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба.

С доксорубицином (50 мг/м2): через 24 ч после введения доксорубицина - 220 мг/м2 в виде препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

--Терапия второй линии

- 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легких

--Комбинированная терапия:

- 175 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии. затем - препарат платины, каждые 3 недели

или

- 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии. затем - препарат платины, каждые 3 недели. Монотерапия

- 175 мг/м2 - 225 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Саркома Капоши, обусловленная СПИДом

--Терапия второй линии

- 135 мг/м2 в виде 3-х часовой внутривенной инфузии каждые 3 недели или 100 мг/м2 внутривенно капельно в течение 3-х часов каждые 2 недели (45-50 мг/м- в неделю). В зависимости от уровня иммуносупрессии у пациентов с далеко зашедшей формой СПИДа, рекомендуются следующие меры:

- снижение пероральной дозы дексаметазона (в составе премедикации) до 10 мг;

- применение препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм только при содержании нейтрофилов не менее 1000 клеток/мкл крови, тромбоцитов - 75 000/мкл;

- при тяжелой нейтропении (менее 500 клеток/мкл крови в течение недели и более) при тяжелой периферической нейропатии - уменьшение дозы препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм на 25% при последующих курсах терапии;

- при необходимости - назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Применение при нарушении функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV) рекомендуется коррекция дозы препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм. Необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов.

Таблица 1: Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушениями функции печени

Степень печеночной недостаточности
Активность печеночных трансаминаз	Концентрация билирубина в сыворотке крови, мкмоль/л	Доза* препарата Паклитаксел-Келун-Каз- фарм, мг/м2
24-часовая инфузия
<2 х ВГН и	=/<26	135
2-<10 x ВГН и	=/<26	100
<10 х ВГН и	28-129	50
>/=10 х ВГН или	>129	не рекомендуется
3-часовая инфузия
<10 х ВГН и	=/<22 х ВГН	175
<10 х ВГН и	22-35 х ВГН	135
<10 х ВГН и	35-86 х ВГН	90
>/=10 х ВГН или	>86 х ВГН	не рекомендуется

* Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; корректировка дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

ВГН - верхняя граница нормы

Методы применения и принцип действия:

Правила приготовления раствора для инфузий:

При приготовлении, хранении, введении препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм следует пользоваться оборудованием, которое не содержит поливинилхлорида (ПФХ): например, из стекла, полипропилена или полиолефина.

Раствор препарата готовят разведением концентрата до конечной концентрации паклитаксела от 0.3 до 1,2 мг/мл. В качестве разбавляющего раствора могут быть использованы: 0,9% раствор натрия хлорида. 5% раствор декстрозы, 5% раствор декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида. 5% раствор декстрозы в растворе Рингера.

Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При введении препарата следует использовать систему с мембранным фильтром (размер пор - не более 0,22 мк).

Растворы, полученные разведением препарата 5% раствором декстрозы стабильны в течение 7 дней, растворы, полученные разведением 0.9% раствором натрия хлорида стабильны в течение 14 дней при хранении при температуре от 5 до 25град.С.

Приготовлением растворов должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий.

Препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, не вдыхать. При попадании на слизистые тщательно промыть водой, при попадании на кожу промыть водой с мылом. После вдыхания препарата возможно появление диспноэ, болей в груди и тошноты.

Побочные действия:

Побочные эффекты, как правило, не отличаются по частоте и тяжести при лечении рака яичников, рака молочной железы, немелкоклеточного рака легкого или саркомы Капоши. Однако, у пациентов с саркомой Капоши. обусловленной СПИДом, чаще, чем обычно, отмечаются и тяжелее протекают инфекции (в том числе, оппортунистические), угнетение кроветворения, фибрильная нейтропения.

Частота развития побочных реакция приведена в соответствии со следующей шкалой: очень часто (больше или равно1/10). часто (больше или равно1/100, <1/10), нечасто (больше или равно1/1000, <1/100), редко (больше или равно 1/10000, < 1/1000). очень редко (< 1/10000), неизвестна частота (не может быть оценена при помощи доступных данных).

ПРИМЕЧАНИЕ: звездочкой отмечены постмаркетинговые данные о побочных эффектах.

Побочные эффекты при монотерапии

- Со стороны органов кроветворения:

Очень часто: миелосупрессия, нейтропения. анемия, лейкопения, лихорадка, кровотечения.

Редко*: фебрильная нейтропения.

Очень редко*: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром

- Со стороны иммунной системы:

Очень часто: незначительные реакции повышенной чувствительности, в основном проявляющиеся в виде гиперемии ("приливов" крови) и кожной сыпи.

Нечасто: выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие лечения (например, снижение артериального давления (АД), ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, генерализованная крапивница, отек, боли в спине, озноб).

Редко*: анафилактические реакции (в том числе, с летальным исходом).

Очень редко*: анафилактический шок.

- Со стороны нервной системы:

Очень часто: нейротоксичность (главным образом, периферическая нейропатия).

Редко*: двигательная нейропатия (приводящая к незначительной слабости конечностей).

Очень редко*: спутанность сознания, вегетативная нейропатия, проявляющаяся паралитической непроходимостью кишечника и ортостатической гипотензией, эпилептические припадки типа grand mal, судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

- Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто: изменения на ЭКГ, снижение артериального давления (АД).

Часто: брадикардия.

Нечасто: повышение артериального давления (АД), тромбоз, тромбофлебит, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда.

Очень редко*: фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия, шок.

- Со стороны дыхательной системы:

Редко*: одышка, плевральный выпот, дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония, фиброз легких, эмболия легочной артерии.

Очень редко*: кашель.

- Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, мукозит.

Редко*: кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит.

Очень редко*: тромбоз брыжеечной артерии, псевдомембранный колит, эзофагит, запор, асцит, анорексия.

- Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Очень редко*: гепатонекроз (с летальным исходом), печеночная энцефалопатия (с летальным исходом).

- Со стороны органа зрения:

Очень редко*: обратимые поражения зрительного нерва и/или нарушение зрения (мерцательная скотома или глазная мигрень), фотопсия, деструкция стекловидного тела глаза.

Частота неизвестна*: макулярный отек.

- Со стороны органа слуха:

Очень редко*: потеря слуха, шум в ушах, вертиго (вестибулярное головокружение), ототоксичность.

- Со стороны кожи, подкожной клетчатки и кожных придатков:

Очень часто: алопеция.

Часто: временные незначительные изменения кожи и ногтей.

Редко*: зуд, сыпь, эритема, флебит, воспаление подкожной жировой клетчатки, эксфолиация кожи, некроз и фиброз кожи, поражения кожи, напоминающие последствия лучевой терапии.

Очень редко*: синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз. многоформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Частота неизвестна: склеродермия, кожная красная волчанка*.

- Со стороны костно-мышечной системы:

Очень часто: артралгия, миалгия.

Частота неизвестна*: системная красная волчанка.

- Местные реакции:

Часто: локальный отек, боль, эритема, идурация.

- Со стороны лабораторных показателей:

Часто: повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы.

Нечасто: повышение концентрации билирубина.

Редко*: повышение концентрации сывороточного креатинина.

- Прочие:

Очень часто: присоединение вторичных инфекций.

Нечасто: септический шок.

Редко*: пневмония, сепсис, астения, общее недомогание, повышение температуры тела, обезвоживание, периферические отеки.

Частота неизвестна*: синдром лизиса опухоли.

Побочные эффекты при комбинированной терапии.

- Препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм + цисплатин при терапии 1-ой линии рака яичников.

Частота и степень тяжести нейротоксичности. артралгии/миалгии и гиперчувствительности выше по сравнению с терапией циклофосфамидом и цисплатином. Напротив, проявления миелосупрессии отмечаются реже и выражены слабее, чем при применении циклофосфамида и цисплатина.

Проявления тяжелой нейротоксичности при применении в комбинации с цисплатином в дозе 75 мг/м отмечаются реже при использовании паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в виде 24-х часовой инфузии, чем при его введении в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии.

- Препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм + трастузумад при терапии рака молочной железы

При применении препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм в комбинации с трастузумабом в 1 -й линии терапии метастатического рака молочной железы нижеперечисленные побочные эффекты отмечались чаще, чем при монотерапии препаратом Паклитаксел-Келун-Казфарм: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, повышение артериального давления (АД), носовое кровотечение, акне, герпетические высыпания, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте введения.

При применении паклитаксела в комбинации с трастузумабом во 2-й линии терапии (после препаратов антрациклинового ряда) приводило к повышению частоты и тяжести нарушений сердечной деятельности (в редких случаях со смертельным исходом) по сравнению с монотерапией паклитакселом. В большинстве случаев побочные эффекты были обратимы после назначения соответствующего лечения.

- Препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм + доксорубицин при терапии рака молочной железы

Отмечались случаи застойной сердечной недостаточности у пациентов, ранее не получавших химиотерапию. У пациентов, получавших курсы химиотерапии ранее, особенно с применением антрациклинов. часто отмечались нарушение сердечной деятельности, уменьшение фракции выброса левого желудочка и желудочковая недостаточность. В редких случаях отмечался инфаркт миокарда.

- Паклитаксел-Келун-Казфарм с лучевой терапией

У пациентов, которым одновременно назначали паклитаксел и лучевую терапию, отмечались случаи лучевого пневмонита.

Передозировка:

Симптомы: аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: симптоматическое. Антидот к паклитакселу не известен.

Взаимодействие:

Цисплатин:

При введении паклитаксела после цисплатина миелосупрессия выражена сильнее, а клиренс паклитаксела снижается на 20%. чем при введении цисплатина после препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм.

Доксорубицин:

При применении препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм в комбинации с доксорубицином может повышаться содержание доксорубициа и его активного метаболита доксорубицинола в сыворотке крови. Такие побочные эффекты, как нейтропения и стоматит, выражены сильнее при применении паклитаксела перед введением доксорубицина, а также при проведении более длительной инфузии, чем рекомендовано.

Субстраты, индукторы и ингибиторы изоферментов CYP2C8 и CYP3A4:

Паклитаксел метаболизируется при участии изоферментов CYP2C8 и CYP3A4, поэтому следует соблюдать осторожность при использовании препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм на фоне лечения субстратами (например, мидазолам, буспирон, фелодипин, ловастатин, элетриптан, силденафил, симвастатин, триазолам, репаглинид и розиглитазон), индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, эфавиренз, невирапин) или ингибиторами (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, кетоконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир) данных изоферментов.

Особые указания:

Применение паклитаксела должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм следует применять в виде разбавленного раствора. Перед введением препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм больным должна проводиться премедикация глюкокортикостероидами. блокаторами H1- и Н2- гистаминовых рецепторов. Если паклитаксел используется в комбинации с цисплатином. сначала следует вводит паклитаксел. а затем цисплатин.

- Анафилаксия и серьезные реакции гиперчувствительности.

Менее, чем у 1% пациентов, несмотря на проведенную премедикацию. при применении паклитаксела отмечались серьезные реакции гиперчувствительности. Частота и тяжесть таких реакций не зависела от дозы и схемы введения препарата. При развитии тяжелых реакций наиболее часто наблюдались удушье, приливы, боль в груди, тахикардия, а также абдоминальные боли, боли в конечностях, повышенное потоотделение, повышение артериального давления. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности введение препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм следует немедленно прекратить и при необходимости назначить симптоматическое лечение. В подобных случаях нельзя назначать повторные курсы лечения препаратом.

- Реакции в месте введения.

При внутривенном назначении возможно развитие локального отека, боли, эритемы и уплотнения. Иногда воспаление подкожной клетчатки. Описывались случаи шелушения кожи. Может иметь место депигментация кожных покровов. Такие реакции чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-часовой. В некоторых случаях начало таких реакций наблюдалось как во время инфузии. так и через 7-10 дней после нее. Кожные реакции в местах предыдущих экстравазаций. развивающиеся после введения паклитаксела в других местах, описывались редко. Специфического лечения экстравазаций не существует.

- Миелосупрессия.

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) зависит от дозы и схемы применения препарата и является основной токсической реакцией, ограничивающей дозу препарата. Так. например, при введении цисплатина в дозе 75 мг/м2 и паклитаксела в дозе 175 мг/м2 в виде 3-х часовой инфузии тяжелая нейротоксичность отмечается чаще, чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии. т.е. длительность инффузии имеет большее влияние на риск развития миелосупрессии. чем доза. У пациентов с предшествующей рентгенотерапией в анамнезе нейтропения развивалась реже и в более легкой степени, и не усугублялась по мере накопления в организме. У Пациентов с раком яичников риск возникновения почечной недостаточности выше при применении комбинации паклитаксел + цисплатин по сравнению с монотерапией цисплатином. Случаи развития инфекций наблюдались очень часто, иногда со смертельным исходом, включая сепсис, пневмонию и пневмонит. Инфекции мочевыводящих путей отмечались как наиболее частые осложненные инфекции. У пациентов с иммуносупрессией (пациенты с ВИЧ-инфекцией и пациенты с саркомой Калоши, обусловленной СПИДом) была отмечена, по меньшей мере, одна оппортунистическая инфекция.

Применение поддерживающей терапии, включая гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, рекомендовано для пациентов, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения. Снижение числа тромбоцитов ниже 100000/мкл отмечалось, по меньшей мере, раз за время терапии паклитакселом. иногда содержание тромбоцитов было ниже 50000/мкл. Отмечены также случаи кровотечений, большинство из которых были локальными, и частота их возникновения не связывалась с дозой паклитаксела и схемой введения. При применении препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм необходимо регулярно контролировать картину крови. Пациенты не должны получать Паклитаксел, пока не будет восстановлен уровень нейтрофилов не менее 1500/мкл (1500/мкл для пациентов с саркомой Калоши, обусловленной СПИДом) и тромбоцитов менее 100 000/мкл (75 000/мкл для пациентов с саркомой Капоши, обусловленной СПИДом).

При развитии тяжелой нейтропении (менее 500/мкл) или тяжелой периферической нейропатии в ходе лечения паклитакселом, при последующих курсах лечения дозу препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм следует снизить на 20% (у пациентов с саркомой Капоши. обусловленной СПИДом, - на 25%).

- Влияние на сердечно-сосудистую систему

Снижение, повышение артериального давления (АД) и брадикардия могут наблюдаться во время введения Паклитаксела; обычно они проходят бессимптомно и не требуют какого-либо лечения. Снижение артериального давления (АД) и брадикардия наблюдались обычно в течение первых 3-х часов инфузии. Также отмечались нарушения ЭКГ в виде нарушений реполяризации таких как синусовая тахикардия, синусовая брадикардия и ранняя экстрасистола. В тяжелых случаях лечение препаратом Паклитаксел-Келун-Казфарм следует приостановить или прекратить. Рекомендуется частый контроль показателей жизненно важных функций, особенно, во время первого часа инфузии Паклитаксела. Если препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм используется в комбинации с трастузумабом или доксорубицином для лечения метастатического рака молочной железы, рекомендует контроль сердечной функции.

Случаи тяжелых нарушений сердечной проводимости были отмечены при лечении препаратом Паклитаксел-Келун-Казфарм. При обнаружении симптомов нарушения сердечной проводимости пациентам следует назначать соответствующую терапию наряду с постоянным ЭКГ-мониторингом сердечно-сосудистой системы.

- Влияние на нервную систему

Частота и тяжесть нарушений со стороны нервной системы в основном были дозозависимыми. При лечении паклитакселом часто отмечается периферическая невропатия, обычно умеренно выраженная. Частота развития периферической невропатии увеличивалась по мере накопления препарата в организме. Случаи парестезии часто наблюдались в виде гиперестезии. При тяжелой невропатии при последующих курсах лечения дозу препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм следует снизить на 20 % (у пациентов с саркомой Капоши. обусловленной СПИДом, - на 25 %). Периферическая невропатия может быть причиной прекращения терапии препаратом Паклитаксел-Келун-Казфарм. Симптомы невропатии уменьшались или полностью исчезали в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом. Развитие невропатии не является противопоказанием для назначения препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм. Редко отмечались случаи нарушения вызванного потенциала зрительного нерва у пациентов со стойким повреждением зрительного нерва.

Следует принять во внимание возможное воздействие этанола, который содержится в препарате Паклитаксел-Келун-Казфарм.

- Влияние на желудочно-кишечный тракт

Легкие и средней тяжести случаи тошноты/рвоты, диареи, мукозита очень часто отмечались у всех пациентов. Случаи развития мукозита зависели от схемы введения препарата и чаще наблюдались при 24-часовой инфузии, чем при 3-х часовой.

Редкие случаи нейтропенического энтероколита (тифлита) несмотря на совместное назначение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора наблюдались у пациентов, применяющих препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм в виде монотерапии и в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами.

- Печеночная недостаточность

Пациенты с печеночной недостаточностью могут иметь повышенный риск развития токсичности, в частности, миелосупрессии 3-4 степени. Следует установить тщательный контроль за состоянием пациента и. при необходимости, рассмотреть вопрос о корректировке доз препарата.

Лучевой пневмонит зарегистрирован при сопутствующей лучевой терапии. Пациентам во время лечения препаратом Паклитаксел-Келун-Казфарм и. по крайней мере, в течение 3-х месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм у детей не установлена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами Препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм содержит этанол, поэтому в период лечения следует воздерживаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами.

Проводимая пациенту премедикация перед введением препарата Паклитаксел-Келун-Казфарм может также оказать негативное воздействие на способность к концентрации внимания.

Препарат Паклитаксел-Келун-Казфарм является цитотоксическим веществом. При работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать попадания препарата на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Срок годности:

2 года.

Условия хранения:

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 град.С.

Дата актуализации инструкции 19.07.2017

Инструкция утверждена 13.06.2017

Производитель: Kelun-Kazpharm (Келун-Казфарм) ТОО, Казахстан

Владелец регистрационного удостоверения: Kelun-Kazpharm (Келун-Казфарм) ТОО, Казахстан

Формы выпуска: концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 мг/16.7 мл, флаконы

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

По решению врачебных комиссий

Данные гос. регистрации: ЛП-004341 от 13.06.2017

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 13.06.2022

Номер фармстатьи: ЛП 004341-130617