Атазанавир-ТЛ (Атазанавир)

Торговое название: Атазанавир-ТЛ

Международное название: Атазанавир& (Atazanavir)

Фармакологическая группа: противовирусное ВИЧ средство

Фармакологическая группа по АТХ: J05AE08. Атазанавир

Описание:

Порошок от почти белого до светло-желтого цвета.

Фармакодинамика:

Противовирусное средство, азапептидный ингибитор протеазы ВИЧ-1. Селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение др. клеток.

Фармакокинетика:

TCmax после многократного приема препапата в дозе 400 мг 1 раз в день одновременно с приемом легкой пищей - 2.7 ч. Css - 4-8 дней. Абсорбция препарата снижается при увеличении значений pH желудочного сока. Прием с пищей улучшает биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность препарата. Связь с белками (в основном с альфа1-кислым гликопротеином и альбумином) - 86%, не зависит от концентрации препарата. Проникает в СМЖ и семенную жидкость.

Метаболизируется изоферментом CYP3A4 до окисленных метаболитов. Метаболиты выводятся кишечником, как в виде глюкуронидов, так и в несвязанном виде. Незначительная часть препарата метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза. Метаболиты противовирусной активностью не обладают.

После разового приема внутрь дозы 400 мг в день меченого препарата вместе с легкой пищей в кале и моче определялось 79% и 13% от общей радиоактивности соответственно. Доля неизмененного препарата в кале и моче - 20% и 7% соответственно. T1/2 - около 7 ч.

При одновременном приеме 100 мг ритонавира и 300 мг атазанавира Cmax последнего составляет 4466 мг/мл, TCmax - 2.5 ч, Cmin - 654 мг/мл, AUC - нгхч/мл. Одновременный прием с нежирной пищей повышает AUC атазанавира на 33% и Cmax на 40%, одновременный прием с жирной пищей существенно не влияет на данные показатели.

У лиц, находящихся на гемодиализе, значения фармакокинетических параметров снижаются на 30-50% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек.

У пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью концентрация атазанавира в крови повышается.

Показания к применению:

ВИЧ-инфекция, вызванная ВИЧ-1 (в составе комбинированной терапии).

Противопоказания:

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность, сопутствующая терапия индукторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного, астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), индинавиром, симвастатином, ловастатином, пероральными контрацептивами, одновременный прием комбинации атазанавир/ритонавир/тенофовир с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов, период лактации, возраст до 18 лет.

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для ЛФ, содержащих лактозу), фенилкетонурия (для ЛФ, содержащих аспартам).

С осторожностью:

У пациентов с гемофилией типа А и В на фоне лечения ингибиторами протеазы описаны кровотечения, в т.ч. спонтанные кожные кровоизлияния и гемартрозы. Некоторым из этих пациентов требовалось введение фактора свертывания крови VIII. Более чем у 50% пациентов лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено после перерыва. Причинная связь с терапией ингибиторами протеазы не установлена. Пациенты с гемофилией должны быть предупреждены о возможности таких осложнений.

Во время лечения возможно возникновение желтухи (через несколько дней или месяцев терапии), которая в большинстве случаев не приводила к отмене препарата (отмена лечения потребовалась в менее 1% случаев).

В редких случаях атазанавир может вызывать развитие остеонекроза или нефролитиаза.

Режим дозирования:

Внутрь, во время еды. Взрослым - 400 мг 1 раз в день в или 300 мг в комбинации с ритонавиром (100 мг 1 раз).

При одновременном применении атазанавира (или комбинации атазанавира/ритонавира) с диданозином последний принимают через 2 ч после приема атазанавира (или комбинации атазанавира/ритонавира).

При печеночной недостаточности средней степени тяжести дозу следует снизить до 300 мг 1 раз в день.

При почечной недостаточности и пожилым пациентам коррекция дозы не требуется.

Побочные действия:

Частота: очень часто - более 1/10, часто - более 1/100 и менее 1/10, нечасто - более 1/1000 и менее 1/100, редко - более 1/10000 и менее 1/1000, очень редко - менее 1/10000.

Со стороны ССС: нечасто - повышение АД; редко - отеки, сердцебиение.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; нечасто - периферическая нейропатия, обморок, амнезия, головокружение, дисгевзия, депрессия, дезориентация, тревога, нарушение сна (в т.ч. сонливость, бессонница), изменение характера сновидений.

Со стороны органов чувств: часто - желтушность склер.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе, диспепсия, желтуха; нечасто - панкреатит, гепатит, гастрит, вздутие живота, афтозный стоматит, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта; редко - гепатоспленомегалия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - артралгия, мышечная атрофия, миалгия; редко - миопатия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - нефролитиаз, гематурия, поллакиурия, протеинурия; редко - боли в области почек.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - алопеция, зуд, крапивница; редко - вазодилатация, везикулезно-буллезная сыпь, экзема.

Со стороны обмена веществ: нечасто - увеличение или снижение массы тела, анорексия, повышенный аппетит.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - гинекомастия.

Со стороны лабораторных показателей: гипербилирубинемия (повышение непрямого билирубина), повышение активности амилазы, липазы, КФК, АЛТ, АСТ, нейтропения.

Прочие: часто - липодистрофия, общая слабость; нечасто - боль в груди, усталость, лихорадка, недомогание, аллергические реакции; редко - гипергликемия, сахарный диабет или его декомпенсация (вплоть до диабетического кетоацидоза).

Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных кровоизлияний и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы.

Постмаркетинговый опыт: частота неизвестна - тахикардия типа "пируэт", удлинение интервала Q-Tc, сахарный диабет, гипергликемия, нарушение функции желчного пузыря, в т.ч. холелитиаз, холецистит, холестаз.

Передозировка:

Потенциальные симптомы: желтуха (вследствие повышения концентрации непрямого билирубина) и нарушение сердечного ритма (удлинение интервала P-R).

Лечение: удаление не всосавшегося в кровь препарата (промывание желудка, индукция рвоты, прием активированного угля), наблюдение за общим состоянием пациента, симптоматическая терапия; специфического антидота нет. Поскольку атазанавир интенсивно метаболизируется в печени и связывается с белками, диализ неэффективен.

Взаимодействие:

Одновременное назначение с ЛС, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4 (в т.ч. БМКК, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, иммунодепрессанты, ингибиторы ФДЭ5) может привести к увеличению в плазме концентрации последних и, следовательно, к повышению или пролонгации их терапевтических и побочных эффектов.

Применение атазанавира в комбинации с ритонавиром и флутиказона пропионатом или др. ГКС, метаболизирующимися CYP3A4, концентрация последних возрастает (ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4).

Индукторы изофермент CYP3A4 (в т.ч. рифампицин) снижают концентрацию атазанавира в плазме, ингибиторы изофермента CYP3A4 - повышают. Не рекомендуется принимать атазанавир одновременно с индуцикторами изофермента CYP3A4 (в т.ч. препаратами зверобоя продырявленного), субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном - астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, хинидином, бепридилом, алкалоидами спорыньи, особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (в т.ч. диданозин, тенофовир, эфавиренз) снижают действие атазанавира. Поскольку содержащиеся в диданозине антациды снижают кислотность желудочного сока, принимать его следует через 2 ч после приема атазанавира (эффективность диданозина при этом не меняется).

Исследование совместного приема с невирапином не проводилось. Предполагают, что невирапин, как индуктор изофермента CYP3A4, способен снижать действие атазанавира. Из-за отсутствия данных совместное применение этих ЛС не рекомендуется.

Индинавир способен вызывать гипербилирубинемию (за счет непрямого билирубина) путем ингибирования уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (УДФ-глюкуронозилтрансферазу), поэтому одновременное применение с ингибиторами ВИЧ протеазы не рекомендуется.

Снижает эффект саквинавира (рекомендации по дозированию данной комбинации отсутствуют).

Ритонавир усиливает эффект атазанавира (повышает его концентрацию).

Одновременное применение комбинации атазанавира и ритонавира с др. ингибиторами протеазы не рекомендуется.

Антациды снижают кислотность желудочного содержимого и всасываемость атазанавира (препарат следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема антацидов).

Повышает концентрацию амиодарона, лидокаина системного действия, хинидина (прием ЛС в таких сочетаниях требует повышенной осторожности; рекомендуется контролировать терапевтическую концентрацию этих ЛС).

Хинидин противопоказан при совместном применении комбинации атазанавира с ритонавиром.

Атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу и может влиять на метаболизм иринотекана, повышая его токсичность.

Не рекомендуется одновременное применение с симвастатином и ловастатином.

Усиливает действие дилтиазема и его метаболита - дезацетилдилтиазема (рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ).

Бепридил может усиливать развитие тяжелых и/или угрожающих жизни реакций (противопоказан при применении атазанавира в комбинации с ритонавиром).

При одновременном применении с др. БМКК (в т.ч. фелодипином, нифедипином, никардипином и верапамилом) показана коррекция дозы последних и контроль ЭКГ.

Усиливает эффект ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (в т.ч. аторвастатина, церивастатина), повышает риск миопатии, включая рабдомиолиз (необходимо соблюдать повышенную осторожность).

Блокаторы H2-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы снижают концентрацию атазанавира в крови, что может привести к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентости (не следует принимать эти препараты одновременно, чтобы избежать нежелательного взаимодействия; рекомендуется прием атазанавира на ночь перед сном). Одновременный прием комбинации атазанавир/ритонавир/тенофовир с блокаторами H2-гистаминовых рецепторов не рекомендуется.

Повышает эффект иммунодепрессантов (в т.ч. циклоспорина, такролимуса, сиролимуса), рекомендуется контролировать их концентрации.

Повышает концентрацию макролидных антибиотиков (в т.ч. кларитромицина), что может вызывать удлинение интервала Q-T (доза антибиотика должна быть снижена на 50%).

Повышает концентрацию пероральных контрацептивов (в т.ч. этинилэстрадиола, норэтистерона); их одновременный прием не рекомендуется. При увеличении концентрации норэтистеона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом (рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива; целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции).

Повышает эффект рифабутина (дозу последнего следует снизить до 75% - 150 мг через день или 3 раза в неделю).

Рифампицин снижает активность большинства ингибиторов протеазы примерно на 90% (одновременное применение не рекомендуется).

Повышает эффект ингибиторов ФДЭ5 (в т.ч. силденафила, тадалафила, варденафила) и риск возникновения их побочных эффектов.

Кетоконазол и итраконазол незначительно повышают концентрацию атазанавира, но при его сочетании с ритонавиром следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение с варфарином может вызывать существенное и/или угрожающее жизни кровотечение, из-за усиления активности последнего (рекомендуется контролировать коагулограмму).

Особые указания:

Пациентов необходимо предупредить о том, что антиретровирусная терапия не предотвращает риск передачи ВИЧ через кровь или во время половых контактов, в связи с чем, следует соблюдать меры предосторожности.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии могут возникнуть признаки воспалительной реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которые наблюдаются в течение первых несколько недель или месяцев после начала терапии (в т.ч. цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci).

У пациентов, получавших препарат, отмечались случаи обратимого увеличения непрямого (свободного) билирубина, связанные с ингибированием УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Данные о безопасности применения для пациентов, имеющих постоянную гипербилирубинемию более чем в 5 раз по сравнению с нормой, отсутствуют. Длительное снижение дозы препарата не рекомендуется, поскольку эффективность сниженных доз не установлена.

В течение первых 3 нед может возникнуть макулопапулезная сыпь от легкой до средней степени, которая затем исчезает в течение последующих 2 нед при продолжении терапии. При развитии сыпи тяжелой степени лечение должно быть прекращено.

В состав препарата входит аспартам (в качестве подсластителя), являющийся источником фенилалина и поэтому не должен применяться у пациентов с фенилкетонурией.

При необходимости приема ГКС рекомендуется прием препаратов, не являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (беклометазон).

Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения препарата у беременных не проведены, поэтому принимать во время беременности следует только в том случае, если польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

У пациентов с вирусным гепатитом В или С, а также при исходном повышении активности лпеченочных

Срок годности:

Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, вирусный гепатит В и С, хронический активный гепатит, синдром врожденного удлинения интервала P-R, синдром врожденного удлинения Q-T интервала, гемофилия А или В, дислипидемия, гипергликемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, сахарный диабет, беременность.

Описание подключено по МНН

Дата актуализации инструкции 27.10.2015

Производитель: Технология лекарств ООО, Россия

Владелец регистрационного удостоверения: Технология лекарств ООО, Россия

Формы выпуска: капсулы 300 мг, банки

Принадлежит к ЖНВЛП

Условия отпуска: по рецепту

Данные гос. регистрации: ЛП-004872 от 30.05.2018

Состояние регистрационного удостоверения: окончание срока действия 30.05.2023