Ксоспата (Гилтеритиниб)

Торговое название: Ксоспата (Ksospata)

Международное название: Гилтеритиниб (Gilteritinib)

Состав:

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: 44,2 мг гилтеритиниба фумарата (соответствует 40,0 мг гилтеритиниба);

Вспомогательные вещества: маннитол, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-целлюлоза низкозамещенная, магния стеарат.

Оболочка таблетки: Опадрай 03F42203 (гипромеллоза 2910, 6 мПас, тальк, макрогол 8000, титана диоксид, оксид железа желтый (Е172)).

Описание:

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета, с фаской с двух сторон, с гравировкой логотипа компании и "235" на одной стороне.

Фармакологическая группа: противоопухолевое средство - протеинкиназы ингибитор

Код АТХ: L01EX13. Гилтеритиниб

Фармакодинамика:

Механизм действия

Гилтеритиниб представляет собой низкомолекулярный ингибитор FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) и тирозинкиназы AXL. Гилтеритиниб продемонстрировал способность ингибировать передачу сигнала от рецептора FLT3 и пролиферацию в бластных клетках, экспрессирующих этот рецептор на своей поверхности, включая FLT3-ITD, FLT3-D835Y и FLT3-ITD-D835Y. Кроме того, он индуцирует апоптоз лейкемических клеток, экспрессирующих FLT3-ITD.

Фармакодинамика

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), получающих гилтеритиниб в дозе 120 мг, существенное (>90%) ингибирование фосфорилирования FLT3 происходило быстро (в течение 24 часов после приема первой дозы) и имело устойчивый характер, о чем свидетельствовали результаты тестирования ингибирующей активности плазмы (PIA) ex vivo.

- Удлинение интервала QT

Зависящее от концентрации удлинение интервала QTcF (AQTcF) по сравнению с исходным уровнем наблюдалось в интервалах доз гилтеритиниба от 20 до 450 мг. При использовании суточной дозы 120 мг и достижении средней равновесной концентрации Сmax (282,0 нг/мл) прогнозируемое среднее изменение длительности QTcF по сравнению с исходным уровнем составило 4,96 мсек при верхнем пороговом значении 1-стороннего 95% ДИ 6,20 мсек. Из 317 пациентов, которые в клинических исследованиях получали гилтеритиниб в дозе 120 мг и у которых проводилось сравнение длительности интервала QTc с исходным уровнем, у 4 пациентов (<1,3%) продолжительность интервала QTcF составила >500 мс.

Кроме того, независимо от дозы, у 2,3% пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ, получавших препарат, максимальная длительность интервала QTcF составляла >500 мс.

Фармакокинетика:

У пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ гилтеритиниб, используемый в дозах от 20 мг до 450 мг в сутки, обладает линейной и пропорциональной дозе фармакокинетикой.

Всасывание

После приема внутрь максимальные концентрации гилтеритиниба в плазме крови отмечались при медиане tmax примерно через 4-6 часов у здоровых добровольцев и пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования гилтеритиниб подвергается абсорбции первого порядка с расчетной скоростью абсорбции (kа) 0,43 ч(-1) через 0,34 часа. После приема 120 мг гилтеритиниба 1 раз в сутки медиана равновесной максимальной концентрации (Сmax) составляет 282,0 нг/мл (CV% = 50,8), а площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени на протяжении 24-часового интервала между введениями (AUC0-24) составляет 6180 нг x ч/мл (CV% = 46,4). Равновесная концентрация в плазме достигается к 15-му дню ежедневного применения препарата, с примерно 10-кратной кумуляцией.

- Влияние приема пищи

При сравнении с приемом натощак однократный прием 40 мг гилтеритиниба одновременно С ЖИрНОИ ПИЩеЙ ПРИВОДИТ К СНИЖеНИЮ Cmax и AUC гилтеритиниба приблизительно на 26% и менее чем на 10% соответственно (данные от здоровых взрослых добровольцев). При приеме с жирной пищей медиана времени достижения максимальной концентрации (tmax) увеличивалась на 2 часа. Гилтеритиниб можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение

Популяционное исследование показало, что центральный и периферический объемы распределения составили 1092 ли 1100 л соответственно. Полученные данные указывают на то, что гилтеритиниб распределяется преимущественно вне плазмы, что может указывать на экстенсивное распределение в тканях. В опытах in vivo связывание гилтеритиниба с белками плазмы составило около 90%, препарат преимущественно связывается с альбумином.

Метаболизм

По данным исследований in vitro гилтеритиниб метаболизируется преимущественно под воздействием фермента CYP3A4. Основными метаболитами препарата у человека являются Ml7 (образуется путем N-деалкилирования и окисления), М16 и М10 (оба образуются путем N-деалкилирования), они же определяются у животных. Ни один из этих трех метаболитов не превышал 10% от общей экспозиции исходного вещества.

Фармакологическая активность метаболитов в отношении рецепторов FLT3 и AXL неизвестна.

- Лекарственное взаимодействие с участием транспортеров

Исследования in vitro продемонстрировали, что гилтеритиниб является субстратом P-gp и BCRP. Препарат потенциально может ингибировать BCRP, P-gp и ОСТ1 в клинически значимых концентрациях (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Выведение

После однократного введения [14С]-гилтеритиниба основная часть введенной дозы гилтеритиниба выводится через желудочно-кишечный тракт, в фекалиях обнаруживается 64,5% от общей дозы препарата. Небольшая часть препарата выводится через почки, препарат обнаруживается в моче как в неизменном виде, так и в форме метаболитов, через почки выводится 16,4% общей дозы. Снижение концентрации гилтеритиниба в плазме происходит биэкспоненциально, оцененный в популяционных моделях средний период полувыведения составляет 113 часов. Рассчитанный с помощью популяционной фармакокинетической модели кажущийся клиренс (CL/F) составляет 14,85 л/ч.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (20-90 лет), расовая принадлежность (европеоидная, негроидная, монголоидная и др. расы), печеночная недостаточность легкой степени (уровень общего билирубина <верхней границы нормы (ВГН) и уровень аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или уровень общего билирубина 1-1,5 х ВГН при любом уровне ACT), пол, масса тела (36-157 кг) и площадь поверхности тела (1,29-2,96 м2) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику гилтеритиниба.

- Пациенты с нарушением функции печени

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику гилтеритиниба изучалось в исследованиях с участием пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести. Результаты указывают на то, что экспозиция несвязанного гилтеритиниба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени. Применение гилтеритиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

Влияние печеночной недостаточности легкой степени на экспозицию гилтеритиниба изучалось также с помощью популяционной фармакокинетической модели, полученные результаты свидетельствовали о небольшом различии между расчетной равновесной экспозицией гилтеритиниба у типичного пациента с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с легким нарушением и нормальной функцией печени. Эти данные позволяют предположить, что у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы гилтеритиниба не требуется. Применение гилтеритиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

- Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку данные доклинических и клинических исследований показали, что через почки выводится очень небольшая часть препарата, клиническая оценка влияния функции почек на экспозицию гилтеритиниба не проводилась. Несмотря на то что уровень креатинина в сыворотке крови (маркер функции почек) был включен в модель популяционной фармакокинетики как статистически значимая ковариата, его влияние на экспозицию гилтеритиниба не считалось клинически значимым (менее чем 2-кратное изменение показателя). Таким образом, считается, что нарушение функции почек не будет оказывать значимого влияния на экспозицию гилтеритиниба и при нарушении функции почек коррекция дозы гилтеритиниба не требуется.

Показания к применению:

Гилтеритиниб показан в виде монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) с мутациями FLT3.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным веществам, входящим в состав препарата.

Детский возраст до 18 лет, так как эффективность и безопасность применения не установлены.

С осторожностью:

* пациентам, у которых развивается синдром дифференцировки, назначают прием кортикостероидов и мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. Если серьезные признаки и/или симптомы сохраняются более 48 часов, рекомендуется прекратить прием препарата до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится (см. раздел "Особые указания");

* пациенты с длительной реполяризацией желудочков сердца (интервал QT) -пациентам с QTcF> 500 мсек рекомендуется прекращение приема или снижение дозы (см. раздел "Способ применения и дозы");

* совместное применение гилтеритиниба с мощными ингибиторами CYP3A и/или Р-гликопротеинами, а также с препаратами, влияющими на таргетный рецептор 5НТгв или неспецифический сигма-рецептор (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами");

* тяжелая печеночная недостаточность (см. разделы "Фармакологические свойства" и "Способ применения и дозы").

Применение при беременности и в период грудного вскармливания:

- Беременность

Гилтеритиниб может оказывать вредное воздействие на плод при введении его беременным женщинам. Нет или имеется ограниченное число данных об использовании гилтеритиниба у беременных женщин. Репродуктивные исследования на крысах показали, что гилтеритиниб вызывал подавление роста плода, гибель эмбриона и плода и тератогенность. Ксоспата не рекомендуется во время беременности и женщинам детородного возраста, не использующим эффективные методы контрацепции.

- Период грудного вскармливания

Информация относительно наличия гилтеритиниба в молоке человека, влияния на грудного ребенка или продукцию молока отсутствует. В исследованиях на животных показано, что гилтеритиниб и/или его метаболиты попадали в ткани новорожденных крыс через молоко. Кормление грудью следует прекратить во время лечения гилтеритинибом, а также на протяжении минимум 2 месяцев после получения последней дозы препарата.

Женщины с детородным потенциалом/контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам, способным к деторождению, за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата рекомендуется пройти тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции (характеризующиеся частотой неудачи менее 1%) во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Неизвестно, снижает ли гилтеритиниб эффективность гормональных контрацептивов, поэтому женщинам, использующим этот метод контрацепции, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы препарата Ксоспата (см. раздел "Особые указания").

- Фертильность

Нет данных о влиянии гилтеритиниба на фертильность человека.

Способ применения и дозы:

Лечение препаратом Ксоспата должно проводиться врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии. Перед приемом гилтеритиниба у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ необходимо получить подтверждение наличия мутации FMS-подобной тирозинкиназы 3 (FLT3) (внутренней тандемной дупликации [ВТД] или тирозинкиназного домена [ТКД]) с помощью валидированного теста.

Способ применения

Для приема внутрь.

Таблетки следует принимать один раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки нельзя ломать или измельчать. Препарат Ксоспата следует принимать приблизительно в одно и тоже время суток. Если доза гилтеритиниба пропущена или не принята в обычное время, следует принять препарат как можно раньше в этот же день, а на следующий день вернуться к обычному графику приема. Если после приема препарата развивается рвота, не следует принимать дополнительную дозу, а на следующий день нужно вернуться к обычной схеме лечения.

Дозы

Рекомендованная начальная доза гилтеритиниба составляет 120 мг (три таблетки по 40 мг) один раз в сутки. Лечение препаратом Ксоспата следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Ответ на лечение может иметь отсроченный характер; в этой связи следует учесть, что при использовании препарата в назначенной дозе до получения клинического ответа может пройти до 6 месяцев.

При отсутствии ответа на лечение через 4 недели терапии доза может быть увеличена до 200 мг (пять таблеток по 40 мг) один раз в сутки.

У пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, лечение гилтеритинибом может быть возобновлено.

Биохимические параметры крови, включая уровень креатинфосфокиназы, необходимо оценивать перед началом лечения, на 15-й день цикла 1, а затем ежемесячно в течение всего периода лечения.

Электрокардиографическое (ЭКГ) исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих двух последовательных циклов терапии. Пациентам с продолжительностью QTcF >500 мсек требуется отмена терапии и/или снижение дозы препарата.

- Коррекция дозы

Таблица 1. Рекомендации по коррекции дозы препарата Ксоспата у пациентов с рецидивирующим и рефрактерным ОМЛ

Критерий	Доза препарата Ксоспата
Синдром дифференцировки	*При подозрении на синдром дифференцировки назначают кортикостероиды и начинают мониторинг гемодинамики (см. раздел "Особые указания"). * При сохранении выраженных жалоб и/или симптомов более 48 часов после начала применения кортикостероидов прием гилтеритиниба прерывают. * После уменьшения жалоб и симптомов до степени 2(а) и ниже прием гилтеритиниба возобновляют в прежней дозе.
Синдром задней обратимой энцефалопатии	* Гилтеритиниб отменяют.
Интервал QTcF >500 мс	* Прием гилтеритиниба прерывают. * При возвращении продолжительности интервала QTcF в пределы 30 мс от исходного значения или =/< 480 мс прием гилтеритиниба возобновляют в сниженной дозе (80 мг или 120 мг(b)).
Удлинение интервала QTcF более чем на 30 мс на ЭКГ, записанной на 8-й день цикла 1	* Записывают контрольную ЭКГ на 9-й день. * При подтверждении удлинения следует рассмотреть снижение дозы до 80 мг.
Панкреатит	* Прием гилтеритиниба прерывают до разрешения панкреатита. * Лечение гилтеритинибом возобновляют в сниженной дозе (80 мг или 120 мг(b)).
Другие токсические эффекты степени 3(a) или выше, расцененные как связанные с лечением	* Прием гилтеритиниба прерывают до разрешения токсического эффекта или его уменьшения до степени 1(a). * Лечение возобновляют в сниженной дозе (80 мг или 120 мг(b)).
Планируемая ТГСК	* Лечение гилтеритинибом прерывают за одну неделю до начала режима подготовки к ТГСК. * Лечение можно возобновить через 30 дней после ТГСК при условии успешного приживления трансплантата, отсутствия у пациента острой реакции "трансплантат против хозяина" степени >/=2 и достижения комплексной ПР (ПРкомпл).(с)

а). Степень 1 - легкая, степень 2 - умеренная, степень 3 - тяжелая, степень 4 - угрожающая жизни.

b). Суточную дозу можно снизить с 120 мг до 80 мг или с 200 мг до 120 мг.

c). Комплексную полную ремиссию (ПРкомпл) определяли как совокупность всех вариантов полной ремиссии (ПР), ПР определяли как абсолютное число нейтрофилов >/=1,0 х 10(9)/л, тромбоцитов >/=100 х 10(9)/л, нормальную дифференциацию костного мозга с <5 % бластов, отсутствие зависимости от переливания эритроцитарной массы, тромбоцитарной массы и отсутствие признаков внекостномозгового лейкоза, ПРтр [достигнута ПР, за исключением неполного восстановления числа тромбоцитов (<100 х 10(9)/л)] и ПРн (достигнуты все критерии ПР, за исключением неполного гематологического восстановления с остаточной нейтропенией <1 х 10(9)/л и полным восстановлением числа тромбоцитов или без него).

- Пожилые пациенты

Коррекция дозы у пациентов в возрасте >/=65 лет не требуется.

- Пациенты детского возраста

Данные, подтверждающие безопасность и эффективность применения гилтеритиниба детей, отсутствуют. В этой связи применять гилтеритиниб для лечения детей противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

- Пациенты с нарушением функции почек

Пациенты с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести в коррекции дозы не нуждаются.

- Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не требуется. Применение гилтеритиниба у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью) не изучалось.

Побочные действия:

Оценка безопасности проводилась на основании данных 319 пациентов (включая 246 участников исследования ADMIRAL) с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ, получивших по меньшей мере одну дозу (120 мг) гилтеритиниба в сутки. На момент окончательного анализа медиана продолжительности лечения гилтеритинибом составила 111 дней (интервал от 4 до 1320 дней).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (>/=10%) были повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) (82.1%), аспартатаминотрансферазы (ACT) (80,6%), щелочной фосфатазы (68,7%), креатинфосфокиназы (53,9%), диарея (35,1%), общая слабость (30,4%), тошнота (29,8%), запор (28,2%), кашель (28,2%), периферические отеки (24,1%), одышка (24,1%), головокружение (20,4%), артериальная гипотензия (17,2%), боль в конечностях (14,7%), астения (13,8%), артралгия (12,5%) и миалгия (12,5%).

Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (>/=2%) были острое поражение почек (6,6%), диарея (4,7%), повышение активности АЛТ (4,1%), одышка (3,4%), повышение активности ACT (3,1%), артериальная гипотензия (2,8%). Другие серьезные нежелательные реакции, включая синдром дифференцировки (2,2%), удлинение интервала QT на ЭКГ (0,9 %) и синдром задней обратимой энцефалопатии (0,6%).

Нежелательные реакции, наблюдаемые в клинических исследованиях, представлены ниже по категориям частоты возникновения.

Частота нежелательных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (>/=1/10); часто (>/=1/100, <1/10); нечасто (>/=1/1000, <1/100); редко (>/=1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 2. Нежелательные реакции

Нежелательная реакция	Все степени %	Степень тяжести >/=3%	Категория частоты
Нарушения со стороны иммунной системы
Анафилактическая реакция	1,3	1,3	часто
Нарушения со стороны нервной системы
Головокружение	20,4	0.3	очень часто
Синдром задней обратимой энцефалопатии	0,6	0,6	нечасто
Нарушения со стороны сердца
Удлинение интервала QT на ЭКГ	8,8	2,5	часто
Перикардиальный выпот	4,1	0,9	часто
Перикардит	1,6	0	часто
Сердечная недостаточность	1,3	1,3	часто
Нарушения со стороны сосудов
Гипотензия	17,2	7,2	очень часто
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Кашель	28,2	0,3	очень часто
Одышка	24.1	4,4	очень часто
Дифференцировочный синдром	3,4	2,2	часто
Желудочно-кишечные нарушения
Диарея	35,1	4,1	очень часто
Тошнота	29,8	1,9	очень часто
Запор	28,2	0,6	очень часто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение активности аланинаминотрансферазы*	82,1	12,9	очень часто
Повышение активности аспартатаминотрансферазы*	80,6	10,3	очень часто
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани
Повышение активности креатинфосфокиназы в крови*	53,9	6,3	очень часто
Повышение активности щелочной фосфатазы в крови*	68,7	1,6	очень часто
Боли в конечностях	14,7	0.6	очень часто
Артралгия	12,5	1,3	очень часто
Миалгия	12,5	0,3	очень часто
Костно-мышечная боль	4,1	0,3	часто
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей
Острое поражение почек	6,6	2,2	часто
Общие нарушения и реакции в месте введения
Повышенная утомляемость	30,4	3,1	очень часто
Периферический отек	24,1	0,3	очень часто
Астения	13,8	2,5	очень часто
Недомогание	4,4	0	часто

* Оценка частоты основывается на показателях центральной лаборатории.

Описание отдельных нежелательных реакций

- Синдром дифференцировки

У 11 (3%) из 319 пациентов, получавших препарат Ксоспата в клинических исследованиях, возникал синдром дифференцировки. Данный синдром связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой миелоидных клеток и в отсутствие лечения может угрожать жизни или приводить к смерти. Симптомы и клинические проявления синдрома дифференцировки у пациентов, получавших Ксоспата, включали лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях отмечали сопутствующий острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Сроки развития синдрома дифференцировки после начала применения препарата Ксоспата составляли от 1 до 82 дней, при этом он мог сопровождаться или не сопровождаться лейкоцитозом. 9 (82%) из 11 пациентов, у которых возник синдром дифференцировки, восстановились после лечения или прекращения приема препарата Ксоспата. Рекомендации при подозрении на синдром дифференцировки приведены в разделах "Способ применения и дозы" и "Особые указания".

- Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES)

У 0,6% из 319 пациентов, получавших препарат Ксоспата в клинических исследованиях, возник синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES). PRES - это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией или без нее. Симптомы разрешались после прекращения лечения (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Особые указания".)

- Удлинение интервала ОТ

У 4 (1%) из 317 пациентов, получавших гилтеритиниб в дозе 120 мг, у которых зарегистрировали интервал QTc после исходного уровня в клинических исследованиях, значение QTcF составило >500 мс. Кроме того, в совокупности групп всех доз у 12 пациентов (2,3%) с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ максимальная продолжительность интервала QTcF после исходного уровня составила >500 мс (см. разделы "Фармакологические свойства", "Способ применения и дозы" и "Особые указания").

Передозировка:

Специфический антидот не известен. В случае передозировки препарата необходимо прекратить лечение гилтеритинибом и начать проведение общих мероприятий поддерживающей терапии, учитывая, что продолжительность периода полувыведения составляет 113 часов.

Взаимодействие:

Гилтеритиниб метаболизируется преимущественно изоферментами CYP3A, которые могут индуцироваться или ингибироваться различными сопутствующими лекарственными препаратами.

Влияние других лекарственных препаратов на гилтеритиниб

- Индукторы CYP3A/P-gp

Одновременного применения гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными индукторами CYP3A/P-gp (например, рифампин, фенитоин, зверобой продырявленный), следует избегать, поскольку это может привести к снижению концентрации гилтеритиниба в плазме крови. У здоровых лиц одновременное применение рифампицина (600 мг), мощного индуктора CYP3A/P-gp, до равновесного состояния с однократной дозой гилтеритиниба 20 мг снижало среднее значение Сmax гилтеритиниба на 27% и среднее значение AUCinf на 70%, соответственно, по сравнению с пациентами, получавшими лишь однократную дозу гилтеритиниба (см. раздел "Особые указания ").

- Ингибиторы CYP3A и/или P-gp

При одновременном применении гилтеритиниба с лекарственными препаратами, являющимися мощными ингибиторами CYP3A и/или P-gp (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол, кларитромицин, эритромицин, каптоприл, карведилол, ритонавир,азитромицин) следует соблюдать осторожность, поскольку это может привести к повышению концентрации гилтеритиниба в плазме.

Однократное применение гилтеритиниба в дозе 10 мг вместе с итраконазолом (200 мг один раз в сутки в течение 28 дней), мощным ингибитором CYP3A, P-gp и BCRP, у здоровых участников приводило к увеличению средней Сmax примерно на 20% и увеличению средней AUCinf в 2,2 раза по сравнению с участниками, получавшими только однократную дозу гилтеритиниба. Экспозиция гилтеритиниба повышалась примерно в 1,5 раза у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ при одновременном применении с мощным ингибитором CYP3A, P-gp и/или BCRP (см. раздел "Особые указания").

Влияние препарата Ксоспата на другие лекарственные препараты

- Гилтеритиниб как ингибитор или индуктор

Гилтеритиниб не является ингибитором или индуктором CYP3A4 или ингибитором МАТЕ1 in vivo. Фармакокинетика мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A4) существенно не изменялась (СMAX и AUC повышались примерно на 10%) при применении гилтеритиниба один раз в сутки (300 мг) в течение 15 дней у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3. Кроме того, фармакокинетика цефалексина (чувствительного субстрата МАТЕ 1) существенно не изменилась (СМАХ и AUC снижались менее чем на 10%) после применения гилтеритиниба один раз в сутки (200 мг) в течение 15 дней у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ОМЛ с мутацией FLT3.

Гилтеритиниб является ингибитором P-gp, белка, устойчивого к раку молочной железы (BCRP) и ОСТ1 in vitro. Поскольку гилтеритиниб может ингибировать транспортеры в терапевтической дозе, рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении гилтеритиниба с субстратами P-gp (например, дигоксином, дабигатраном этексилатом), BCRP (например, митоксантроном, розувастатином) и ОСТ1 (например, метформином).

- 5НТ2В рецептор или сигма неспецифический-рецептор

По данным исследований in vitro, гилтеритиниб может приводить к снижению эффективности лекарственных препаратов, направленных на рецептор 5HT2B или сигма неспецифический-рецептор (например, эсциталопрам, флуоксетин, сертралин). Следует избегать одновременного применения этих препаратов с гилтеритинибом, кроме случаев, когда это было признано необходимым для лечения пациента.

Особые указания:

Синдром дифференцировки связан с быстрой пролиферацией и дифференцировкой клеток миелоидного ряда и при отсутствии лечения может угрожать жизни или приводить к летальному исходу. У пациентов, получающих гилтеритиниб, симптомы и клинические характеристики синдрома дифференцировки включают лихорадку, одышку, плевральный выпот, перикардиальный выпот, отек легких, артериальную гипотензию, быстрое увеличение массы тела, периферические отеки, сыпь и нарушение функции почек. В некоторых случаях одновременно имеет место острый фебрильный нейтрофильный дерматоз. Развитие синдрома дифференцировки наблюдалось в период с 1 по 82 день после начала лечения гилтеритинибом и происходило на фоне лейкоцитоза или без него.

При подозрении на синдром дифференцировки следует назначать системные кортикостероиды и начать мониторинг гемодинамики до облегчения симптомов. При разрешении симптомов дозу кортикостероидов следует постепенно снижать. Симптомы синдрома дифференцировки могут рецидивировать в случае преждевременной отмены кортикостероидов. Если тяжелые признаки и/или симптомы сохраняются свыше 48 часов после начала применения кортикостероидов, следует прервать лечение гилтеритинибом до тех пор, пока выраженность симптомов и признаков не уменьшится (см. раздел "Способ применения и дозы").

Синдром задней обратимой энцефалопатии

Имеются сообщения о развитии у пациентов синдрома задней обратимой энцефалопатии (PRES) с симптомами судорог и изменения психического состояния. PRES - это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может проявляться быстро прогрессирующими симптомами, включающими судорожные приступы, головную боль, спутанность сознания, зрительные и неврологические нарушения с сопутствующей артериальной гипертензией и изменением психического состояния. Симптомы разрешались после отмены гилтеритиниба. Диагноз PRES требует подтверждения при помощи визуализирующего исследования головного мозга, предпочтительно - магнитно-резонансной томографии (МРТ). У пациентов с PRES гилтеритиниб необходимо отменить.

Удлинение интервала QT

Применение гилтеритиниба ассоциировалось с увеличением длительности реполяризации желудочков сердца (интервала QT) (см. разделы "Побочное действие" и "Фармакологические свойства"). Удлинение интервала QT может наблюдаться в первые три месяца лечения гилтеритинибом. Следовательно, электрокардиографическое (ЭКГ) исследование необходимо проводить перед началом лечения гилтеритинибом, на 8-й и 15-й дни цикла 1 и перед началом следующих трех последовательных циклов терапии. При удлинении QTcF >500 мсек пациентам требуется отмена терапии и/или снижение дозы гилтеритиниба (см. раздел "Способ применения и дозы"). У пациентов со значимым кардиологическим анамнезом следует соблюдать осторожность.

Гипокалиемия или гипомагниемия могут повышать риск удлинения интервала QT. Перед началом и во время лечения гилтеритинибом следует проводить коррекцию гипокалиемии или гипомагниемии.

Панкреатит

Имеются сообщения о развитии панкреатита, однако связь с применением гилтеритиниба не подтверждена. Необходима оценка и мониторинг состояния пациентов с признаками и симптомами, указывающими на панкреатит. Терапию препаратом Ксоспата следует прервать и возобновить в сниженной дозе после разрешения симптомов пакреатита (см. раздел "Способ применения и дозы").

Взаимодействия

Сопутствующее применение индукторов CYP3A/P-gp может привести к снижению экспозиции гилтеритиниба и, следовательно, ослаблению его эффекта. По этой причине следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с сильными индукторами CYP3A4/P-gp (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении гилтеритиниба с сильными ингибиторами CYP3A, P-gp и/или белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например, вориконазол, итраконазол, позаконазол и кларитромицин), поскольку они могут повышать экспозицию гилтеритиниба. Следует рассмотреть альтернативные лекарственные препараты, которые не обладают сильной ингибирующей активностью к CYP3A, P-gp и/или BCRP. В случае отсутствия альтернативной терапии пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет проявления токсического действия во время приема гилтеритиниба (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Гилтеритиниб может ослаблять эффекты лекарственных средств, действующих на рецепторы 5НТ2в или неспецифические сигма-рецепторы. По указанной причине следует избегать одновременного применения гилтеритиниба с этими препаратами, если только они не считаются крайне необходимыми для лечения пациента (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Эмбриофетальная токсичность и контрацепция

Следует проинформировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам, способным к деторождению, за семь дней до начала лечения препаратом Ксоспата рекомендуется пройти тест на беременность, а также использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его окончания. Женщинам, использующим гормональные контрацептивы, необходимо дополнительно применять барьерный метод. Мужчинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепцию во время лечения и не менее 4 месяцев после приема последней дозы препарата Ксоспата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами:

Гилтеритиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортом и другими механизмами. Сообщалось о случаях головокружения у пациентов, получавших гилтеритиниб, что необходимо учитывать при принятии решения о возможности управлять транспортными средствами и механизмами.

Срок годности:

4 года.

Не применять по истечении срока годности.

Условия хранения:

Хранить при температуре не выше 30 град.С. Хранить в недоступном для детей месте.

Инструкция утверждена 28.10.2021

Актуализирована на дату 30.11.2021

Данные гос. регистрации: ЛП-007562 от 28.10.2021

Состояние регистрационного удостоверения: действующее

Владелец регистрационного удостоверения: Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды

Лекарственные формы: таблетки, покрытые пленочной оболочкой 40 мг

Формы выпуска:

21 шт. - блистеры (4 шт.) - пачки картонные (84 шт.)

Срок годности: 4 года

Условия хранения: При температуре не выше 30 град.

Стадии производства:

Выпускающий контроль качества: Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды

Производитель (готовой ЛФ): Астеллас Фарма Тех Ко. Лтд., Япония

Упаковщик/фасовщик (в первичную упаковку): Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды

Упаковщик/фасовщик (вторичная/третичная упаковка): Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды

Номер НД: ЛП-007562-281021

Условия отпуска: по рецепту