Проект Приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора" (подготовлен Минздравом России 29.05.2015) (принят)

Проект Приказа Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора"
(подготовлен Минздравом России 29.05.2015 г.)

Досье на проект

В соответствии со статьями 64-66 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2010, N 16, ст. 1815; N 31, ст. 4161; N 42, ст. 5293; N 49, ст. 6409; 2011, N 50, ст. 7351; 2012, N 26, ст. 3446; N 53, ст. 7587; 2013, N 27, ст. 3477; N 48, ст. 6165; 2014, N 11, ст. 1098; N 43, ст. 5797, N 52, ст. 7540, 2010, N10 ст. 1404), приказываю:

1.Утвердить прилагаемый Порядок осуществления фармаконадзора согласно приложению;

2. Настоящий приказ вступает в силу 01 июля 2015 года;

3. Контроль за исполнением настоящего приказа оставляю за собой.

Врио руководителя

М.А. Мурашко

УТВЕРЖДЕН
приказом Федеральной службы
по надзору в сфере здравоохранения
от ____________ N _____________

ПОРЯДОК ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ФАРМАКОНАДЗОРА

1. Настоящий Порядок устанавливает требования к осуществлению фармаконадзора.

2. Фармаконадзор - вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов, направленного на выявление, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов.

3. Фармаконадзор осуществляется Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения (далее - Росздравнадзор) и ее территориальными органами путем анализа предоставляемой субъектами обращения лекарств информации о побочных действиях лекарственных средств, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных реакциях, непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об индивидуальной непереносимости, отсутствии эффективности лекарственных препаратов, а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека при применении лекарственных препаратов, выявленных на всех этапах обращения лекарственных препаратов в Российской Федерации и других государствах с целью выявления возможных негативных последствий применения лекарственных препаратов, индивидуальной непереносимости, предупреждение медицинских работников, пациентов и их защиты от применения таких лекарственных препаратов.

4. Фармаконадзор осуществляется с соблюдением законодательства Российской Федерации в области защиты персональных данных.

5. Должностными лицами, уполномоченными осуществлять фармаконадзор, являются:

1) руководитель (заместители руководителя) Росздравнадзора, руководители (заместители руководителя) территориальных органов;

2) руководители структурных подразделений Росздравнадзора и его территориальных органов, их заместители, должностными регламентами которых предусмотрены полномочия по осуществлению фармаконадзора;

3) иные государственные гражданские служащие Росздравнадзора и его территориальных органов, должностными регламентами которых предусмотрены полномочия по осуществлению фармаконадзора.

5. В целях осуществления фармаконадзора Росздравнадзором (территориальными органами) организуются необходимые исследования, испытания, экспертизы, анализы и оценки, а также научные исследования.

6. Фармаконадзор осуществляется Росздравнадзором на основании:

1) сообщений субъектов обращения лекарственных средств (далее - сообщений):

- о побочных действиях;

- о нежелательных реакциях;

- о серьезных нежелательных реакциях;

- о непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов;

- об индивидуальной непереносимости;

- об отсутствии эффективности лекарственных препаратов;

- об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека при применении лекарственных препаратов, выявленных на всех этапах обращения лекарственных препаратов в Российской Федерации и других государствах.

2) периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов (далее - ПОБЛП), направляемых в Росздравнадзор держателями или владельцами регистрационных удостоверений лекарственных препаратов или уполномоченными ими иными юридическими лицами (далее - держателями регистрационных удостоверений);

3) отчетов по безопасности разрабатываемых лекарственных препаратов (далее - ОБРЛП), направляемых в Росздравнадзор юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований в Российской Федерации, либо уполномоченными ими другими юридическими лицами (далее - юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований);

4) информации, полученной в ходе осуществлении государственного контроля (надзора) в сфере обращения лекарственных средств.

7. В целях экспертизы сведений, перечисленных в подпунктах 1-4 пункта 6 настоящего Порядка, Росздравнадзор привлекает в качестве экспертной организации Федеральное государственное бюджетное учреждение "Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения" Росздравнадзора (ФГБУ "ИМЦЭУАОСМП" Росздравнадзора) (далее - экспертная организация).

8. Экспертиза сведений, указанных в подпунктах 1-4 пункта 6 настоящего Порядка, основывается на принципах законности, соблюдения прав и свобод человека и гражданина, прав юридического лица, независимости эксперта, объективности, всесторонности и полноты исследований, проводимых с использованием современных достижений науки и техники, ответственности экспертной организации по проведению экспертизы лекарственных препаратов и экспертов за проведение и качество экспертизы.

9. Держатели регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, осуществляют прием, учет, обработку, анализ и хранение поступающих в их адрес от субъектов обращения лекарственных средств и органов государственной власти сообщений о побочных действиях, нежелательных реакциях, серьезных нежелательных и непредвиденных нежелательных реакциях при применении лекарственных препаратов, об особенностях их взаимодействия с другими лекарственными препаратами, индивидуальной непереносимости (далее - нежелательных реакций), а также об иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью, либо влияющих на изменение отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов (далее - угрозах жизни и здоровью человека) в порядке, устанавливаемом Министерством здравоохранения Российской Федерации.

10. Сообщения субъектов обращения лекарственных средств, за исключением юридических лиц, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, направляются в Росздравнадзор по форме, приведенной в приложении N 1 к настоящему Порядку.

11. Сообщения юридических лиц, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, направляются в Росздравнадзор по форме, приведенной в приложении N 2 к настоящему Порядку.

12. В случае, если содержание сведений, указанных в пунктах подпункте 1 пунктах 6 настоящего Порядка, не соответствует содержанию полей форм, приведенным в приложениях N1 и N 2 к настоящему Порядку, допускается их представление в Росздравнадзор в произвольной форме.

13. Сообщения направляются в Росздравнадзор по почте, факсу, электронной почте, а также через Автоматизированную информационную систему Росздравнадзора (далее-АИС Росздравнадзора).

14. За несообщение, сокрытие, неполное или несвоевременное представление информации, подлежащей представлению в соответствии с пунктами 15, 18, 21, 24, 25, 29 и 32 настоящего Порядка, держатели регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, либо уполномоченные ими другие юридические лица, руководители и ответственные должностные лица медицинских организаций по фармаконадзору, а также иные должностные лица, которым соответствующая информация стала известна по роду их профессиональной деятельности, несут ответственность в соответствии с законодательством Российской Федерации.

15. Держатели регистрационных удостоверений лекарственных препаратов в срок не более 15 календарных дней сообщают в Росздравнадзор о следующих нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека, выявленных при применении лекарственных препаратов, держателями регистрационных удостоверений которых они являются:

1) серьезных нежелательных реакциях, выявленных на территории Российской Федерации;

2) нежелательных реакциях, являющихся одновременно серьезными и непредвиденными, выявленных на территории иных стран, где данный лекарственный препарат разрешен к обращению;

3) случаях передачи инфекционных заболеваний через лекарственный препарат;

4) случаях злоупотребления препаратом, случаях умышленной передозировки лекарственного препарата или случаях использования лекарственного препарата в целях умышленного причинения вреда жизни и здоровью человека;

5) случаях угроз жизни и здоровью человека, выявленных при применении лекарственного препарата вне показаний инструкции по медицинскому применению;

6) случаях угроз жизни и здоровью человека, возникших вследствие неточностей инструкции по медицинскому применению;

7) случаях отсутствия терапевтической эффективности лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях, представляющих непосредственную угрозу жизни и здоровью человека, вакцин для профилактики инфекционных заболеваний, а также лекарственных препаратов для сохранения, предотвращения или прерывания беременности, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и/или спецификой его заболевания;

8) случаях превышения частоты нежелательных реакций по сравнению с частотой, указанной в инструкции по медицинскому применению, выявленных на территории Российской Федерации;

9) внесении изменений в инструкцию по медицинскому применению или иную регистрационную документацию, изменении порядка отпуска из аптечных учреждений, приостановлении применения, отмены государственной регистрации или иных ограничений обращения лекарственного препарата на территории иностранных государств в связи с выявлением нежелательных реакций, угроз жизни и здоровью человека на всех этапах обращения лекарственного препарата.

16. Срок для сообщения о нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека, указанных в подпунктах 1-7 пункта 15 настоящего Порядка, исчисляется с даты, когда держателю регистрационного удостоверения стали известны следующие сведения:

1) информация, позволяющая идентифицировать юридическое или физическое лицо, выявившее нежелательную реакцию или угрозу жизни и здоровью человека;

2) информация, позволяющая идентифицировать физическое лицо, у которого наблюдалась нежелательная реакция или угроза жизни и здоровью человека;

3) информация, позволяющая идентифицировать лекарственный препарат;

4) информация, позволяющая идентифицировать симптомы нежелательной реакции.

17. Срок для сообщения об угрозах жизни и здоровью человека, указанный в подпунктах 8-9 пункта 15 настоящего Порядка, исчисляется с даты, когда держателю регистрационного удостоверения лекарственного препарата стало известно о соответствующих фактах и обстоятельствах.

18. Держатели регистрационных удостоверений лекарственных препаратов представляют в Росздравнадзор ПОБЛП по форме, приведенной в приложении N 3 настоящего Порядка.

19. Сроки и периодичность представления ПОБЛП утверждаются Росздравнадзором.

20. Для лекарственных препаратов, сроки и периодичность представления ПОБЛП на которые не утверждены Росздравнадзором, периодичность и сроки представления ПОБЛП отсчитываются от даты первой государственной регистрации лекарственного препарата в мире и составляют:

1) каждые 6 месяцев от даты первой государственной регистрации в мире на протяжении первых 2 лет;

2) ежегодно на протяжении последующих 2 лет;

3) далее - каждые 3 года.

21. ПОБЛП представляются в Росздравнадзор в срок, не превышающий 90 календарных дней от даты окончания сбора держателем регистрационного удостоверения сведений о нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека для данного лекарственного препарата.

22. При выявлении сведений, не содержащихся в инструкции по медицинскому применению, а также сведений, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата Росздравнадзор вправе запросить у держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата внеочередной ПОБЛП.

23. Внеочередной ПОБЛП представляется в Росздравнадзор в срок, не превышающий 30 календарных дней от даты окончания сбора держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата сведений о нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека для данного периодического отчета.

24. Исследователи, участвующие в клинических исследованиях, разрешенных к проведению на территории Российской Федерации, направляют информацию о нежелательных явлениях и угрозах жизни и здоровью, выявленных в ходе клинических исследований, разрешенных к проведению в Российской Федерации, в локальные этические комитеты и юридическим лицам, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, в порядке, устанавливаемом Министерством здравоохранения Российской Федерации и протоколом клинического исследования.

25. Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, в срок не более 7 календарных дней сообщают в Росздравнадзор о серьезных нежелательных реакциях с летальным исходом на лекарственные препараты, изучаемые в клиническом исследовании, разрешения на проведение которых в Российской Федерации выдано на имя соответствующего юридического лица, либо выявленных в других клинических исследованиях лекарственных препаратов с тем же действующим веществом, разработчиком которых является данное юридическое лицо, на территории иностранных государств.

26. Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, в срок не более 15 календарных дней сообщают в Росздравнадзор о следующих нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека, возникших при применении лекарственных препаратов, изучаемых в клинических исследованиях, разрешенных к проведению в Российской Федерации, либо выявленных в ходе других проводящихся на территории иностранных государств клинических исследованиях лекарственных препаратов с тем же действующим веществом, разработчиком которых являются данные юридические лица:

1) серьезных нежелательных реакциях, являющихся непредвиденными, за исключением указанных в пункте 16 настоящего Порядка;

2) отсутствие заявленной терапевтической эффективности;

3) превышение частоты нежелательных реакций на исследуемый по сравнению с частотой, указанной в документации исследования;

4) случаи угрозы жизни и здоровью человека, выявленные в ходе проведения доклинических исследований лекарственного препарата.

27. Сроки для сообщения о фактах и обстоятельств, указанных в пунктах 25, подпунктах 1 и 2 пункта 26 настоящего Порядка, исчисляются с даты, когда юридическим лицам, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, стали известны следующие сведения о нежелательной реакции или угрозе жизни и здоровью человека:

1) информация, позволяющая идентифицировать юридическое или физическое лицо, выявившее нежелательную реакцию или угрозу жизни и здоровью человека;

2) информация, позволяющая идентифицировать физическое лицо, у которого наблюдалась нежелательная реакция или угроза жизни и здоровью;

3) информация, позволяющая идентифицировать лекарственный препарат;

4) информация, позволяющая идентифицировать симптомы нежелательной реакции.

28. Срок для сообщения о фактах и обстоятельствах, указанных в подпунктах 3 и 4 пункта 26 настоящего Порядка, исчисляется с даты, когда юридическим лицам, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, стало известно о соответствующих фактах и обстоятельствах.

29. Для лекарственных препаратов, изучаемых в клинических исследованиях с двойным ослеплением, не требуется раскрытие рандомизационного кода данных исследователем при подаче им сообщения о нежелательных явлениях и угрозах жизни и здоровью человека.

Юридические лица, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, представляют сообщения о нежелательных явлениях и угрозах жизни и здоровью человека с раскрытием кода лечения по запросу Росздравнадзора.

Для лекарственных препаратов, изучаемых в ходе клинических исследований, в которых препарат сравнения не содержит действующего вещества, обладающего фармакологической, иммунологической или метаболической активностью (плацебо), нежелательные явления, наблюдавшиеся у участников клинического исследования, не подлежат сообщению, в порядке, указанном в пунктах 25 и 26 настоящего Порядка.

30. Организации, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, представляют в Росздравнадзор ОБРЛП по форме, приведенной в приложении N 4 настоящего Порядка.

31. ОБРЛП предоставляются в Росздравнадзор ежегодно в срок, отсчитываемые от даты начала первого клинического исследования лекарственного препарата в мире.

32. ОБРЛП представляются в Росздравнадзор в срок, не превышающий 60 календарных дней от даты окончания сбора держателем регистрационного удостоверения сведений о нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека для данного лекарственного препарата.

33. При выявлении сведений, не содержащихся в документации клинического исследования, а также сведений, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственного препарата в клиническом исследовании, Росздравнадзор вправе запросить у организации, на имя которой выдано разрешение на проведение клинического исследования, внеочередной ОБРЛП.

34. Внеочередной ОБРЛП представляется в Росздравнадзор в срок, не превышающий 30 календарных дней от даты окончания сбора организацией, на имя которой выданы разрешения на проведение клинических исследований, сведений о нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека для данного периодического отчета.

35. Порядок работы медицинских организаций по выявлению нежелательных реакций и угроз жизни и здоровью человека при применении лекарственных препаратов регламентируется внутренними приказами медицинских организаций.

36. Медицинские организации обязаны в срок не более 3 рабочих дней сообщать в Росздравнадзор о серьезных нежелательных реакциях с летальным исходом на лекарственные препараты, произошедшие в данной медицинской организации.

37. Медицинские организации в срок, не превышающий 15 календарных дней, сообщают в Росздравнадзор о следующих нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека, произошедших в данной медицинской организации:

1) серьёзных нежелательных реакциях на лекарственные препараты, за исключением серьезных нежелательных реакций, указанных в пункте 36 настоящего Порядка;

2) случаях передачи инфекционных заболеваний через лекарственные препараты;

3) случаях злоупотребления препаратами, случаях умышленной передозировки препаратами или использования лекарственных препаратов в целях умышленного причинения вреда жизни и/ или здоровью человека;

4) случаях угроз жизни и здоровью человека, выявленных при применении лекарственных препаратов вне показаний инструкций по медицинскому применению;

5) случаях угроз и здоровью человека, возникших вследствие неточностей в инструкции по медицинскому применению;

6) случаях отсутствия заявленной терапевтической эффективности лекарственных препаратов, применяемых при заболеваниях, представляющих угрозу для жизни человека, вакцин для профилактики инфекционных заболеваний, лекарственных препаратов сохранения, предотвращения или прерывания беременности, когда отсутствие клинического эффекта не вызвано индивидуальными особенностями пациента и (или) спецификой его заболевания.

38. Случаи индивидуальной непереносимости лекарственных средств, явившиеся основанием для выписки лекарственных препаратов по торговому наименованию в рамках программ льготного лекарственного обеспечения, подлежат направлению в Росздравнадзор врачебными комиссиями, в порядке, определенном приказом Минздрава России от 05 мая 2012 N 502н "Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации"*(1) в срок, не превышающий 5 рабочих дней с даты выписки соответствующего лекарственного препарата по торговому наименованию.

39. Срок, для сообщения о нежелательных реакциях и угрозах жизни и здоровью человека, указанных в подпунктах 1-6 пункта 37 настоящего Порядка, исчисляется с даты, когда ответственному должностному лицу медицинской организации по фармаконадзору стали известны следующие сведения о нежелательной реакции или угрозе жизни и здоровью человека:

1) информация, позволяющая идентифицировать юридическое или физическое лицо, выявившее нежелательную реакцию или угрозу жизни и здоровью человека;

2) информация, позволяющая идентифицировать физическое лицо, у которого наблюдалась нежелательная реакция;

3) информация, позволяющая идентифицировать лекарственный препарат;

4) информация, позволяющая идентифицировать симптомы нежелательной реакции.

40. Копии сообщений, направленных в Росздравнадзор, сохраняются в медицинской документации пациентов.

41. Сообщения, ПОБЛП, ОБРЛП поступающие в электронном виде в АИС Росздравнадзора, регистрируются автоматически.

42. Сообщения, ПОБЛП, ОБРЛП, поступающие в Росздравнадзор на бумажных носителях, регистрируются и вносятся в АИС Росздравнадзора в течение 10 рабочих дней с даты их поступления.

43. Сообщения, поступающие в АИС Росздравнадзора, рассматриваются экспертной организацией в течение 5 рабочих дней с даты поступления.

ПОБЛП и ОБРЛП рассматриваются экспертной организацией в течение 60 рабочих дней с даты их поступления в экспертную организацию.

44. Результаты рассмотрения сообщений направляются в Росздравнадзор экспертной организацией в составе еженедельных отчетов.

Результаты рассмотрения ПОБЛП и ОБРЛП направляются в Росздравнадзор в составе ежемесячных отчетов экспертной организации.

45. При выявленном экспертной организацией несоответствии структуры ПОБЛП и ОБРЛП формам, приведенным приложениях N 3 и N 4 к настоящему Порядку, Росздравнадзор с срок, не превышающий 10 рабочих дней с даты поступления данной информации, направляет держателю регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридическому лицу, на имя которого выдано разрешение о проведении клинического исследования, запрос о внесении изменений в ПОБЛП или ОБРЛП.

46. Держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования, в срок, не превышающий 30 рабочих дней с даты получения запроса Росздравнадзора, указанного в пункте 45 настоящего Порядка, направляет в Росздравнадзор ПОБЛП и ОРБЛП по формам, приведенным приложениях N 3 и N 4 к настоящему Порядку.

47. В случае не поступления в Росздравнадзор ПОБЛП или ОБРЛП, в течение 45 рабочих дней с даты направления держателю регистрационного удостоверения или юридическому лицу, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования лекарственного препарата, запроса Росздравнадзора, подготовленного в соответствии с пунктом 45 настоящего Порядка, Росздравнадзор информирует об этом Министерство здравоохранения Российской Федерации в порядке, устанавливаемом Министерством здравоохранения Российской Федерации.

48. При выявлении в ходе рассмотрения экспертной организацией рассмотрения сообщений, ПОБЛП, ОБРЛП сведений, не содержащихся в инструкции по медицинскому применению или документации клинического исследования, а также сведений, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препарата, экспертная организация направляет заключение об этом в Росздравнадзор в срок, не позднее 5 рабочих дней с даты выявления соответствующих сведений.

49. В течение 10 рабочих дней с даты поступления заключения экспертной организации Росздравнадзор уведомляет Минздрав России о выявлении новых данных по безопасности лекарственных препаратов, не содержащихся в инструкции по медицинскому применению или документации клинического исследования, а также сведений, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов, и направляет информацию о необходимости изменений в регистрационное досье лекарственного препарата, отмене государственной регистрации, проведении доклинических или клинических исследований лекарственного препарата, либо иных дополнительных исследований качества, эффективности и безопасности лекарственного препарата (далее - дополнительных исследований), а также о необходимости либо об отсутствии необходимости приостановления применения или обращения лекарственного препарата на период проведения доклинических или клинических исследований лекарственного препарата, либо иных дополнительных исследованиях качества, эффективности и безопасности лекарственного препарата (далее - дополнительных исследований), либо на период, необходимый для внесения изменений в регистрационную документацию лекарственного препарата.

50. В случае если, согласно заключению экспертной организации, причиной нежелательной реакции или угрозы жизни и здоровью человека могло являться нарушение субъектами обращения лекарственных средств законодательных требований к фармаконадзору, нарушение медицинскими организациями и индивидуальными предпринимателями, осуществляющими медицинскую деятельность порядков оказания медицинский помощи и стандартов медицинской помощи, либо нарушение правил надлежащей клинической практики Росздравнадзор принимает решение о проведении проверки соблюдения субъектами обращения лекарственных средств установленных Федеральным законом от 12.04.2010 Nс61 "Об обращении лекарственных средств" и принятыми в соответствии с ним иными нормативными правовыми актами Российской Федерации требований к клиническим исследованиям лекарственных препаратов, хранению, перевозке, ввозу в Российскую Федерацию, отпуску, реализации лекарственных средств, применению лекарственных препаратов и/или проверки соблюдения медицинскими организациями и индивидуальными предпринимателями, осуществляющими медицинскую деятельность порядков оказания медицинский помощи и стандартов медицинской помощи в порядке, установленном Федеральным законом от 26 декабря 2008 г. N 294-ФЗ "О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля"*(2).

51. В случае если, согласно заключению экспертной организации, причиной нежелательной реакции или угрозы жизни и здоровью человека могло являться несоответствие лекарственного препарата требованиям качества, Росздравнадзор принимает решение о проведении выборочного контроля качества соответствующего лекарственного препарата в порядке, установленном законодательством Российской Федерации.

52. В течение 3 рабочих дней с даты поступления заключения экспертной организации Росздравнадзор уведомляет держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридическое лицо, на имя которого выдано разрешения на проведение клинических исследований, о выявлении новых данных по безопасности лекарственных препаратов, не содержащихся в инструкции по медицинскому применению или документации клинического исследования, а также сведений, изменяющих отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов.

53. Держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования, в течение 10 рабочих дней с момента получения информации, указанной в пункте 48 настоящего Порядка, разрабатывает План управления рисками лекарственного препарата (далее - План управления рисками).

54. План управления рисками включает подробное описание мероприятий по фармаконадзору, направленных на выявление, оценку и предотвращение или минимизацию рисков, связанных с лекарственными препаратами, включая оценку эффективности данных мероприятий.

55. Росздравнадзор в срок, не превышающий 3 рабочих дней с даты поступления Плана управления рисками, направляет в экспертную организацию для подготовки заключения о достаточности предлагаемых мероприятий для предотвращения вреда жизни и здоровью граждан и медицинских работников при применении лекарственного препарата.

Заключение экспертной организации о достаточности предложенных Планом управления рисками мероприятий для предотвращения вреда жизни и здоровью граждан и медицинских работников при применении лекарственного препарата направляется в Росздравнадзор в течение 10 рабочих дней с даты поступления в экспертную организацию Плана управления рисками.

56. Росздравнадзором в течение 5 рабочих дней с даты получения заключения экспертной организации, указанного в пункте 55 настоящего Порядка, направляет держателю лекарственного препарата или юридическому лицу, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования, уведомление о согласовании Плана управления рисками, либо уведомление о необходимости внесения изменений в План управления рисками.

57. В случае получения уведомления о необходимости внесения изменений в План управления рисками держатель регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридическое лицо, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования, в срок, не превышающий 20 рабочих дней со дня получения данного уведомления, представляет в Росздравнадзор План управления рисками с учетом внесенных изменений.

58. В случае непринятия непредставления держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридическим лицом, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования в Росздравнадзор Плана управления рисками, и его невыполнение держателем регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридическим лицом, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования Плана управления рисками, Росздравнадзор уведомляет об этом Минздрав России в целях решения вопроса о приостановлении применения указанного лекарственного препарата.

59. При неисполнении или ненадлежащем исполнении держателями регистрационных удостоверений лекарственных препаратов, юридическими лицами, на имя которых выданы разрешения на проведение клинических исследований, или уполномоченными ими другими юридическими лицами обязанностей, установленных пунктами 15, 18, 23, 25, 26, 30 и 34 настоящего Порядка, Росздравнадзор направляет в Минздрав России рекомендацию о приостановлении применения такого лекарственного препарата.

60. Информация о решениях Минздрава России, принятых по результатам рассмотрения информации Росздравнадзора, указанной в пункте 48 настоящего Порядка, а также сведения о мероприятиях держателя регистрационного удостоверения лекарственного препарата или юридического лица, на имя которого выдано разрешение на проведение клинического исследования в Российской Федерации, проводимых в ходе реализации Планов управления рисками, публикуются на официальном сайте Росздравнадзора в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет".

Приложение N1
к Порядку осуществления
фармаконадзора, утвержденному приказом

Федеральной службы по надзору

в сфере здравоохранения от N

Сообщение о нежелательной реакции, индивидуальной непереносимости, а также иных фактах и обстоятельствах, представляющих угрозу жизни или здоровью человека при применении лекарственного препарата.

Приложение N2
к Порядку осуществления
фармаконадзора, утвержденному приказом

Федеральной службы по надзору

в сфере здравоохранения

от N

Сообщение о нежелательной реакции на лекарственный препарат, изучающийся в клинических исследованиях

Приложение N3
к Порядку осуществления фармаконадзора,
утвержденному приказом
Федеральной службы по надзору

в сфере здравоохранения

от N

Периодический отчет по безопасности лекарственного препарата (ПОБ)

- Титульный лист

- Оглавление

- Резюме

а) введение, указание номера отчета и отчетного периода;

б) наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтическая группа, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения;

в) оценка кумулятивного воздействия в ходе клинических исследований;

г) оценка длительности пострегистрационного применения и объемов применения препарата за данный период;

д) число стран, на территории которых разрешено применение лекарственного препарата;

е) обобщенная информация по оценке соотношения пользы и риска;

ж) принятые и предлагаемые действия, связанные с изменением профиля безопасности, включая существенные изменения в брошюру исследователя на этапе клинических исследований и в инструкцию по медицинскому применению, либо иные меры выявления или предотвращение рисков при применении лекарственного препарата;

з) заключение

1. Введение

а) международная дата регистрации, отчетный период и порядковый номер отчета;

б) наименование лекарственного препарата, фармакотерапевтическая группа, механизм действия, показания к применению, форма выпуска, доза, способ введения;

в) краткое описание категорий пациентов, которые получают лечение с назначением лекарственного препарата или были включены в клинические исследования;

г) краткая информация по данным об эффективности и безопасности лекарственного препарата, которая не была включена в подаваемый ПОБ (при наличии).

2. Регистрационный статус в мире

Краткая информация о датах и статусе регистрации лекарственного препарата в иностранных государствах, включающая даты первых регистраций, информацию о государственных регистрациях, действующих на дату завершения отчетного периода ПОБ, сведения об одобренных показания к применению, зарегистрированных формах выпуска и дозировках.

3. Меры, принятые за отчетный период, в связи с выявлением новых данных по безопасности

3.1. Информация о мерах, принятых держателем регистрационного удостоверения, органами государственной власти в сфере здравоохранения (в том числе иностранных государств), спонсором клинического исследования, этическими комитетами, иными субъектами обращения лекарственных средств в ходе проведения клинических исследований, медицинского применения, которые:

а) оказали существенное влияние на соотношение пользы и риска зарегистрированного лекарственного препарата; и/или

б) оказали влияние на проведение конкретного клинического исследования или в целом на программу клинической разработки лекарственного препарата.

3.1. Информация о мерах, принятых в отношении исследуемого лекарственного препарата, включая (при наличии):

а) отказ в выдаче разрешения на проведение клинического исследования/испытания по аспектам безопасности или этическим основаниям;

б) частичная или полная приостановка клинического исследования ранее планируемого срока по вследствие выявления данных по безопасности или недостаточной терапевтической эффективности;

в) отзыв исследуемого лекарственного препарата или препарата сравнения;

г) отказ в государственной регистрации/внесении изменений в регистрационную документацию по показанию, излучавшемуся в ходе клинического исследования, включая добровольный отзыв подачи заявления на регистрацию;

д) мероприятия по предотвращению причинения вреда жизни и здоровью граждан и медицинских работников при применении лекарственных препаратов, в том числе:

-внесение изменений в протокол клинического исследования, обусловленных данными по безопасности или эффективности исследуемого лекарственного препарата (включая, изменение режима дозирования, изменения критериев включения/исключения, введение дополнительных мер по контролю состояния участников исследования, ограничение продолжительности исследования);

- ограничения исследуемой популяции или показаний к применению:

-изменения информированного согласия, связанные с профилем безопасности лекарственного препарата;

- изменения состава исследуемого лекарственного препарата;

-дополнительное требование органов управления здравоохранением (в том числе иностранных государств) по особому порядку представления информации по безопасности исследуемого лекарственного препарата;

-внеочередное информирование исследователей или медицинских работников по вопросам безопасности исследуемого лекарственного препарат;

- планирование новых доклинических, клинических или иных исследований по изучению профиля безопасности исследуемого лекарственного препарата.

3.2. Меры, принятые в отношении зарегистрированного лекарственного препарата включают:

а) отказ в продлении срока действия регистрационного удостоверения (в том числе в иностранных государствах);

б) приостановление применения, обращения или отмена государственной регистрации (в том числе в иностранных государствах);

в) мероприятия по предотвращению причинения вреда жизни и здоровью граждан и медицинских работников при применении лекарственных препаратов, в том числе:

- ограничения обращения или применения лекарственного препарата;

- изменения инструкции по медицинскому применению, включая новых противопоказаний, а также ограничение применения лекарственного препарата у отдельных категорий пациентов;

- мероприятия по дополнительному информированию медицинских работников по вопросам безопасности лекарственного препарата;

- требование органов государственной власти в сфере здравоохранения (в том числе в иностранных государствах) о проведении пострегистрационного исследования лекарственного препарата.

4. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности лекарственного препарата

4.1. Информация обо всех существенных изменениях, внесенных в инструкцию по медицинскому применению либо в сводную характеристику по безопасности общего технического документа лекарственного препарата за отчетный период. В раздел включается информация об изменениях противопоказаний, особых указаниях, серьезных нежелательных реакциях, нежелательных реакциях, взаимодействиях лекарственного препарата с другими лекарственными препаратами; новые данные по безопасности, полученные в ходе продолжающихся и завершенных клинических исследований; новые данные по безопасности, полученные в ходе доклинических исследований. Информация по данным изменениям должна быть представлена в соответствующих разделах ПОБ.

К ПОБ прилагается копии изменений инструкции по медицинскому применению, связанных с безопасностью лекарственного препарата, утвержденных в отчетный период ПОБ, либо заявленных для внесения изменений в Министерство здравоохранения Российской Федерации.

5. Сведения о количестве пациентов, получавших лекарственный препарат за отчетный период

5.2. Общее количество пациентов, получавших лекарственный препарат в клинических исследованиях (предпочтительно в табличном формате), в том числе:

а) общее количество участников клинических исследований лекарственного препарата, включенных в продолжающиеся и завершенные клинические исследования и подвергшихся воздействию исследуемого лекарственного препарата, плацебо, или/и лекарственный препарат сравнении, содержащий активное вещество сравнения от международной даты одобрения разрабатываемого лекарственного препарата.

б) Распределение участников клинических исследований по возрасту, полу, расовой принадлежности;

в) Информацию о дозировках, путях введения лекарственного препарата, применявшихся в ходе клинических исследований;

г) Информация о клинических исследованиях с участием особых группах пациентов (включая, беременных женщин, пациентов с нарушениями функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы; пациенты с клинически значимым генетическим полиморфизмом),;

д) Информация о клинических исследованиях лекарственного препарата с участием здоровых добровольцев;

ж) Информация о серьезных нежлетаельных реакциях, выявленных в ходе клинических исследований;

5.3. Общее количество пациентов, получавших лекарственный препарат в пострегистрационном периоде.

5.3.1. Общая информация о количестве пациентов, получавших лекарственный препарат в пострегистрационном периоде (за исключением клинических исследований/испытаний) с распределением по полу, возрасту, показаниям, дозам, формам выпуска и регионам, где это применимо.

5.3.2. Данные о количестве пациентов особых групп, получавших лекарственный препарат, в том числе:

- пациентов детского возраста;

- пациентов пожилого возраста;

- женщин в период беременности и кормления;

- пациентов с нарушениями функции печени и/или почек;

- пациентов с иной важной сопутствующей патологией;

-пациентов, с более выраженной тяжестью заболевания по сравнению с изучавшийся в ходе клинических исследований;

-пациенты с генетическим полиморфизмом, влияющим на фармакокинетику/фармакодинамику лекарственного препарата;

- пациенты с расовыми или этническими характеристиками, влияющими на фармакокинетику/фармакодинамику .

5.3.3. Особенности применения лекарственного препарата

Информация о применении препарата вне показаний инструкции по медицинскому применении.

Обобщенные табличные данные о выявленных нежелательных реакциях

5.1. Обобщенная информация о количестве серьезных нежелательным реакциям, выявленным в ходе клинических исследований (по системам органов) для исследуемого препарата, препаратов сравнения, плацебо.

5.2. Обобщенная информация по нежелательным реакциям, выявленным в ходе пострегистрационного применения.

5.3. Информация о количестве и виде нежелательных реакциях за весь период с даты первой регистрации лекарственного препарата в мире, а также за отчетный период ПОБ (показатели приводятся раздельно, включается информация из наблюдательных исследований, а также из сообщений субъектов обращения лекарственных средств). Серьезные нежелательные реакции и реакции, не относящиеся к категории серьезных, приводятся в разных таблицах. Нежелательные реакции группируются по системам органов.

По особо важным аспектам профиля безопасности могут быть представлены отдельные таблицы нежелательных реакций с группированием данных по показаниям, способу введения и иным параметрам.

5. Резюме важных данных, полученных в ходе клинических исследований за отчетный период

В разделе приводится краткая информация о завершенных или продолжающихся в отчетном периоде клинических исследованиях эффективности и безопасности, включая значимую информацию о новых данных по эффективности и безопасности лекарственного препарата

5.4. Завершенные клинические исследования

5.5. Продолжающиеся клинические исследования

5.6. Длительный последующий мониторинг

В подразделе приводится информация о мониторинге участников ранее завершенных клинических исследований, если в ходе мониторинга получены новые данные по безопасности лекарственного препарата.

5.7. Данные полученные в ходе особых случаев применения лекарственного препарата

Приводятся клинические данные об эффективности и безопасности лекарственного препарат, полученные в ходе применения незарегистрированного лекарственного препарата, ввозившегося по жизненным показаниям (в предрегистрационный период), либо предоставлявшегося в программах ограниченного доступа, в том числе в иностранных государствах

5.8. Новые данные по безопасности фиксированных комбинаций

а) Новые данные по безопасности комбинированных лекарственных препаратов, содержащих активное вещество данного лекарственного препарат

б) В случае, если лекарственный препарат является комбинированным, данный раздел должен обобщать важную информацию по безопасности по каждому активных веществ.

6. Данные неинтервенционных исследований

Приводятся новые данные по безопасности, а также оценка влияния этих данных на соотношение пользы и риска лекарственного препарата, полученные входе неинтервенционных клинических исследований/испытаний (например, неинтервенционных исследований, эпидемиологических исследований, регистров, программ активного мониторинга), проводимых держателем регистрационного удостоверения в отчетный период.

К ПОБ может прилагаться перечень неинтервенционных исследований, приводящихся держателем регистрационного удостоверения, выполненных с целью оценки профиля безопасности, лекарственного препарата, либо с целью оценки эффективности мероприятий по предотвращению вреда жизни и здоровью при применении человека при применении лекарственного препарата.

К ПОБ могут прилагаться промежуточные отчеты или окночательные отчеты неинтервенционных исследований.

7. Данные других клинических исследований и из других источников

В разделе должна быть обобщена информация, имеющая отношение к оценке соотношения польза-риск лекарственного препарата и полученная по результатам иных клинических исследований, спонсором которых держатель регистрационного удостоверения не является, либо полученная из иных источников (включая, результаты мета-анализов рандомизированных клинических исследований, данные по безопасности партнеров по разработке лекарственного препарата и иные).

8. Данные доклинических исследований

Приводится обобщенная информация по значимым в отношении профиля безопасности данным, полученным в результате доклинических исследований in vivo и in vitro, выполняемых или завершенных в отчетный период.

9. Литература

Обобщение полученных новых и значимых данных по безопасности, которые были опубликованы в прошедшей рецензируемой научной литературе, либо были получены из неопубликованных монографий, которые имеют отношение к лекарственному препарату и стали доступны держателю регистрационного удостоверения в отчетный период.

10. Другие периодические отчеты (при наличии)

Ссылки на другие ПОБ и отчетную документацию клинических исследований, где может содержаться информация по безопасности лекарственного препарата (для комбинированных лекарственных препаратов, лекарственных препаратов, разрабатываемых несколькими юридическими лицами).

11. Недостаточная терапевтическая эффективность в контролируемых клинических исследованиях

Данные, полученные в ходе клинических исследований, которые могут свидетельствовать о недостаточной терапевтической эффективности, для лекарственных препаратов, используемых для лечения и профилактики жизнеугрожающих заболеваний. Также приводится информация об эпизодах терапевтической неэффективности иных лекарственных препаратов, в случае, если данные сведения влияют на соотношение пользы и риска лекарственных препаратов.

12. Важная информация, полученная после завершения подготовки ПОБ

В разделе обобщаются потенциально важные данные по безопасности и эффективности, которые были получены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки ПОБ, включая данные полученные из научных публикаций, доклинических и клинических исследований. Кроме того, в раздел включается информация о решениях органов государственной власти в сфере здравоохранения, принятых в связи с выявлением новых данных по безопасности лекарственного препарата.

13. Обзор сигналов: новые, рассматриваемые и завершенные

Раздел должен включать данные по рассматриваемым сигналам безопасности, а также сигналам, рассмотрение которых завершено. Информация представляется в табличной форме. Таблица прилагается к отчету в форме приложения.

14. Сигналы безопасности и оценка риска применения лекарственного препарата

14.9. Обобщающая информация по проблемам безопасности

Приводится информация о подтвержденных и изучаемых сигналах безопасности лекарственного препарата.

Информация по каждому сигналу безопасности приводится в отдельной таблице, содержащей следующие разделы:

- Краткое описание сигнала безопасности

- Дата, когда информация о сигнале безопасности стала известна держателю регистрационного удостоверения

- Статус сигнала (подтвержденный, изучаемый на дату завершения сбора данных для ПОБ)

- Источник сигнала

- Краткая характеристика сигнала безопасности

- Дальнейшие мероприятия по изучению сигнала

- Проводимые или планируемые мероприятия по предотвращению угроз жизни и здоровью человека

14.10. Оценка сигналов безопасности лекарственного препарата

Приводится обобщающая информация по результатам оценки сигналов безопасности, завершенной в отчетный период.

14.11. Оценка рисков и новой информации

Данный подраздел ПОБ должен содержать описание и оценку всех рисков применения ЛП, выявленных за отчетный период, а также оценку влияния новых данных на ранее выявленные риски.

14.12. Характеристика рисков

Приводится характеристика подтвержденных и потенциальных рисков на основании кумулятивных данных (в том числе не ограничиваемых отчетным периодом) и описывается важная отсутствующая информация.

В случае, когда это применимо, принимая во внимание источник данных, информация по рискам должна включать следующее:

а) частота;

б) число выявленных случаев (нумератор); точность оценки, принимая во внимание источник данных;

в) объем назначений (деноминатор), выраженное как число пациентов, пациенто-месяцев (-лет) и т.д.; точность оценки;

г) оценка относительного риска и точность оценки;

д) оценка абсолютного риска и точность оценки;

е) влияние на пациента (влияние на симптомы, качество жизни);

ж) влияние на общественное здоровье;

з) факторы риска (например, индивидуальные факторы риска (рассматривается возраст, беременность/лактация, нарушение функции печени/почек, значимая сопутствующая патология, степень тяжести заболеваний, генетический полиморфизм, расовая и/или этническая принадлежность), доза);

и) продолжительность лечения, период риска;

к) предотвратимость (оценивается предсказуемость, возможность мониторировать состояние по индикаторным симптомам или лабораторным параметрам);

л) обратимость;

м) потенциальный механизм;

н) уровень доказательности и неопределенности, включая анализ противоречащих фактов при их наличии.

14.13. Эффективность мер минимизации риска (если применимо)

Представляются результаты оценки эффективности мер минимизации риска. В обобщенном виде представляется соответствующая информация по эффективности и/или ограничениям конкретных мер минимизации риска по важным идентифицированным рискам, которая была получена за отчетный период. Результаты оценки за отчетный период представляются в приложении к отчету.

15. Оценка пользы

15.14. Важная базисная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике

В подразделе суммируется основная информация по эффективности лекарственного препарата в ходе клинических исследований и эффективность, продемонстрированная при применении в медицинской практике от начала отчетного периода. Данная информация должна иметь отношение к одобренным показаниям к применению.

Для лекарственных препаратов с несколькими показаниями, целевыми популяциями и/или способами введения польза должна быть охарактеризована в отдельности по каждому фактору.

Для лекарственных препаратов, у которых за отчетный период были выявлены существенные изменения профиля безопасности или эффективности, данный подраздел должен включать достаточную информацию по обоснованию обновленной характеристики пользы лекарственного препарата, отраженной в подразделе ПОБ 16.3 ("Характеристика пользыДанная информация должна содержать следующие разделы:

а) эпидемиология и происхождение заболевания;

б) характеристика пользы (например, диагностическое, профилактическое, симптоматическое, болезнь-модифицирующее);

в) важные конечные точки, подтверждающие пользу (например, влияние на смертность, симптоматику, исходы);

г) доказательства эффективности в клинических исследованиях и медицинской практике по сравнению с препаратом сравнения (например, сравнительные клинические исследования с активным контролем, мета-анализы, обсервационные исследования); и

д) тенденции и/или доказательства пользы по важным популяционным подгруппам (например, возрастным, половым, этническим, по степени тяжести заболевания, генетическому полиморфизму) в случае, если это имеет отношении к оценке соотношения польза-риск.

15.15. Новая выявленная информация по эффективности в ходе клинических испытаний и применения в медицинской практике

В случае, если в течение отчетного периода была получена новая информация по эффективности лекарственного препарата в клинических исследованиях и медицинской практике, эти данные должны быть представлены в данном разделе.

Особое внимание в подразделе уделяется вакцинам, антиинфекционным и иным препаратам, для которых изменения терапевтической среды могут повлиять на соотношение польза/риск с течением времени.

15.16. Характеристика пользы

В подразделе представляется объединенная информация по базисным и новым данным по терапевтической пользе, которые стали известны за отчетный период по одобренным показаниям.

В случае отсутствия новых данных по профилю пользы и отсутствия значительных изменений профиля безопасности, данный подраздел должен содержать ссылку на подраздел 16.1 ("Важная базисная эффективность в клинических исследованиях и информация по эффективности в медицинской практике").

16. Интегрированный анализ соотношения польза-риск по одобренным показаниям

В разделе держателем регистрационного удостоверения должна быть представлена обобщенная оценка пользы и риска лекарственного препарата с учетом информации, представленной выше.

16.17. Контекст соотношения польза-риск - медицинская потребность и важные альтернативы

В подразделе представляется краткое описание медицинской потребности в лекарственном препарате по одобренным показаниям и суммировано по альтернативам (медикаментозным, хирургическим или иным; включая отсутствие лечения).

16.18. Оценка процедуры анализа соотношения польза-риск

Соотношение польза-риск имеет различное значение в зависимости от показаний и целевых популяций. Следовательно, для лекарственных препаратов, зарегистрированных по нескольким показаниям, соотношение польза-риск должно быть оценено отдельно по каждому показанию. В случае наличия существенных различий соотношения польза-риск между подгруппами в рамках одного показания, оценка соотношения польза-риск должна быть представлена отдельно и для популяционных подгрупп, если это возможно.

а) Основные вопросы в отношении пользы и рисков:

- Ключевая информация, представленная в предшествующих разделах по пользе и риску, должна быть объединена с целью оценки их соотношения.

- Оценивается контекст применения лекарственного препарата: излечение, профилактика, диагностика; степень тяжести и серьезность заболевания; целевая популяция (относительно здоровые, хронические заболевания).

- В отношении пользы оценивается ее характер, клиническая значимость, продолжительность эффекта, обобщаемость, доказательство эффективности у пациентов, не отвечающих на альтернативное лечение, выраженность эффекта, индивидуальные элементы пользы.

- В отношении риска оценивается клиническая значимость (например, характер токсичности, серьезность, частота, предсказуемость, предотвратимость, обратимость, влияние на пациента), а также аспекты риска, связанные с применением не по одобренным показаниям, новым показаниям, неправильным применением.

- При формулировке оценки соотношения польза-риск рассматриваются слабые и сильные стороны, а также неопределенности доказательной базы с описанием их влияния на оценку. Приводится характеристика ограничений выполненной оценки.

б) Представляется описание и аргументации используемой методологии для оценки соотношения польза-риск:

- предположения, рассмотрение, соотнесения, которые подтверждают сделанный вывод по оценке соотношения польза-риск;

- комментарии в отношении возможности выражения пользы и риска в представленном виде и их сопоставления;

- если представлена количественная оценка соотношения, включается обобщенное описание методов оценки;

- экономическая оценка (например, стоимость-эффективность) не должна рассматриваться при оценке соотношения польза-риск.

17. Заключение и действия

Заключительный раздел ПОБ должен содержать заключение о влиянии всей новой информации, выявленной в отчетный период, на общую оценку соотношения польза-риск по каждому одобренному показанию, а также подгруппам пациентов, в случаях, когда это применимо.

Заключение должно включать предварительные предложения по оптимизации или дальнейшей оценки соотношения польза-риск с целью их последующего обсуждения с соответствующими регуляторными органами. Данные предложения могут включать меры минимизации риска.

Для лекарственных препаратов, имеющих план по фармаконадзору и минимизации риска соответствующие предложения должны быть включены в план по фармаконадзору и план минимизации риска.

18. Приложения к ПОБ

ПОБ должен включать следующие приложения:

18.19. Справочная информация

18.20. Кумулятивные обобщающие табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, выявленным в ходе клинических исследований/испытаний

18.21. Кумулятивные и интервальные обобщающие табличные данные по серьезным и несерьезным нежелательным реакциям по данным пострегистрационного применения

18.22. Табличные данные по сигналам

18.23. Оценка сигналов, если применимо

18.24. Перечень всех пострегистрационных исследований по безопасности

Приложение N 4
к Порядку осуществления
фармаконадзора, утвержденному приказом

Федеральной службы по надзору

в сфере здравоохранения

от N

Периодический отчет по безопасности разрабатываемого лекарственного препарата (РОБ)

1. Титульная страница

Титульная страница должна содержать порядковый номер РОБ, название исследуемого препарата, отчетный период, дату составления отчета, названия и адреса спонсора, заявление о конфиденциальности информации, содержащейся в РОБ и предостережение, что РОБ может содержать данные с раскрытыми кодами рандомизации.

2. Краткое изложение РОБ

В раздел должна быть включена краткая информация по наиболее важным данным, включенным в отчет: номер отчета и отчетный период, краткая характеристика исследуемого препарата (механизм действия, фармакотерапевтический класс, показания к применению, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы); оценка количества субъектов исследования, подвергшихся воздействию исследуемого лекарственного препарата; регистрационный статус с указанием количества стран, если он зарегистрирован; краткое изложение обобщенной оценки профиля безопасности; краткое изложение важных рисков; меры, принятые в связи с данными по безопасности, включая существенные изменения в брошюре исследователя; заключение/выводы.

3. Оглавление

4. Введение

В раздел должна быть включена следующая информация: международная дата одобрения разработки лекарственного препарата (МДОРЛП); отчетный период и порядковый номер РОБ; характеристика исследуемого препарата (механизм действия, фармакотерапевтический класс, способ введения, режим дозирования, лекарственные формы); краткое описание показаний к применению и исследуемых популяций; краткое описание характера и временной направленности клинических исследований, включенных в отчет; краткое описание и пояснения в отношении какой-либо информации, которая не была включена в отчет.

5. Регистрационный статус в мире

6. Меры, принятые за отчетный период, в связи с данными по безопасности

Раздел должен включать описание мер, принятых за отчетный период спонсором, уполномоченными органами в целях безопасности, которые оказали влияние на проведение определенного клинического исследования или на программу клинической разработки в целом. В разделе должны быть указаны основания для принятия мер, а также возможные изменения по ранее принятым мерам. В случае наличия государственной регистрации, также включаются меры в отношении зарегистрированного лекарственного препарата.

7. Изменения, внесенные в справочную информацию по безопасности исследуемого препарата

Раздел должен включать перечень изменений, которые были внесены за отчетный период в брошюру исследователя или иную справочную информацию по безопасности в связи с новыми аспектами профиля безопасности исследуемого препарата. Подробная информация по данным изменениям должна быть представлена в соответствующих разделах РОБ.

8. Перечень продолжающихся и завершенных в отчетном периоде клинических исследований

В разделе представляется краткая информация по продолжающимся и завершенным в отчетном периоде клиническим исследованиям с представлением в приложении к отчету детальной информации по исследованиям в табличной форме по следующим разделам:

а) идентификационный номер и фаза исследования;

б) статус выполнения;

в) государства, в которых расположен как минимум один исследовательский центр;

г) краткое название исследования; дизайн исследования;

д) дозы и режим дозирования исследуемого препарата и препарата(-ов) сравнения;

е) характеристика исследуемой популяции;

ж) дата начала клинического исследования;

з) планируемый объем включения;

и) оценка кумулятивного числа субъектов исследования, получивших лечение в каждой лечебной группе.

9. Оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата

Данные должны быть представлены в табличной форме; в случае наличия существенных различий между клиническими исследованиями в отношении исследуемой дозы, способа введения, исследуемой популяции, данные в таблице должны быть соответствующим образом описаны, либо представлены в виде отдельных таблиц; если сводные таблицы серьезных нежелательных явлений представлены отдельно по каждому исследуемому показанию, данные по оценке воздействия (кумулятивном воздействии) должны быть также сгруппированы по исследуемым показаниям.

9.1. Обобщенная оценка количества субъектов, подвергшихся воздействию исследуемого препарата в ходе выполнения программы клинической разработки

В табличной форме должна быть представлена следующая информация:

а) общее число субъектов в продолжающихся и в завершенных клинических исследованиях;

б) количество субъектов клинических исследований, получивших исследуемый препарат, плацебо и/или препараты сравнения, начиная с МДОРЛП (в случае слепых продолжающихся исследований число субъектов оценивается исходя из используемого метода рандомизации);

в) кумулятивное количество субъектов клинических исследований, подвергшихся воздействию исследуемого препарата по возрастным группам, полу, расовой принадлежности;

г) демографические характеристики по отдельным исследованиям особой важности.

В подразделе приводится указание и обоснование использованных методов оценки обобщенного воздействия, а также ограничения данных методов.

9.2. Оценка воздействия при пострегистрационном применении лекарственного препарата

В случае, если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны, спонсором должны быть включены в отчет данные по оценке кумулятивного воздействия на пациентов по результатам пострегистрационного применения, основанные на данных последнего ПОБ.

10. Данные в виде структурированных списков и обобщенных таблиц

В виде структурированных списков должна быть представлена информация о серьезных нежелательных реакциях, зарегистрированных спонсором за отчетный период, и обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным явлениям, которые были зарегистрированы спонсором с МДОРЛП.

10.1. Справочная информация

Должна быть указана версия использованного для кодирования терминологического словаря и название документа с номером его версии, который использовался в качестве справочной информации по безопасности для определения предвиденности при составлении табличных данных.

10.2. Структурированный список серьезных нежелательных реакций за отчетный период

Должно быть приведено краткое описание принципа включения серьезных нежелательных реакций в список, сами списки серьезных нежелательных реакций, зарегистрированных при проведении клинических исследований за отчетный период, приводятся в приложении к РОБ. Структурированные списки должны представлять информацию по всем серьезным нежелательным реакциям из клинических исследований спонсора в отчетный период. Данные в списках должны быть сгруппированы первично по клиническим исследованиям и затем по органо-функциональным классам.

Информация по серьезным нежелательным реакциям в структурированных списках должна включать следующие данные:

а) идентификационный номер клинического исследования;

б) идентификационный номер субъекта исследования;

в) идентификационный номера сообщения о серьезной нежелательной реакции по базе данных спонсора;

г) страна выявления серьезной нежелательной реакции;

д) возраст и пол субъекта исследования;

е) указание группы лечения или указание, что данные ослепленные, если не выполнялось раскрытие рандомизационного кода;

ж) доза и длительность назначения исследуемого препарата (в случае, если необходимо, также лекарственная форма и способ введения);

з) дата начала и/или время от начала приема до развития серьезной нежелательной реакции;

и) даты начала и окончания назначения исследуемого препарата и/или оценка продолжительности лечения;

к) название (описание) серьезной нежелательной реакции (при использовании MedDRA следует указывать предпочтительный термин);

л) исход нежелательной реакции;

м) комментарии;

10.3. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях

Должна быть сделана отсылка к приложению с обобщенными (кумулятивными) табличными данными по выявленным серьезным нежелательным явлениям, полученными спонсором клинических исследований за период от МДОРЛП до даты окончания сбора данных текущего РОБ. В случае отсутствия какой-либо части данных дается объяснение причины. Обобщенные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях приводятся в приложении и формируются с разделением по органо-функциональным классам, по исследуемым препаратам, а также по препаратам сравнения. Если это представляется целесообразным, данные могут быть сгруппированы по отдельным протоколам исследований, показаниям, способам введения или иным категориям.

11. Важные данные, полученные в ходе клинических исследований за отчетный период

11.1. Завершенные клинические исследования

В кратком обобщенном виде приводится информация по новым клинически важным данным, полученным по результатам завершившихся за отчетный период клинических исследований.

11.2. Продолжающиеся клинические исследования

В кратком обобщенном виде приводится информация по клинически важным данным, выявленным в ходе проведения еще не завершившихся клинических исследований

11.3. Длительное последующее наблюдение

В случаях, когда это применимо, в раздел должна быть включена информация о результатах длительного последующего наблюдения за субъектами клинического исследования после завершения участия в клиническом исследовании.

11.4. Иное терапевтическое применение исследуемого препарата

Должны быть приведены клинически важные данные по безопасности, которые были получены при проведении специальных протоколов исследований, в ходе которых выполняется организованный сбор и представление информации о нежелательных реакциях.

11.5. Новые данные по безопасности комбинированной терапии

Если исследуемый препарат разрабатывается также как компонент фиксированной комбинации или многокомпонентных режимов терапии, в данном подразделе РОБ по отдельному компоненту приводятся данные по важной информации по безопасности, полученной при оценке назначения исследуемого препарата в составе комбинации лекарственных препаратов. Если РОБ составляется для комбинированной терапии или фиксированной комбинации, в этот подраздел следует включать информацию по безопасности, полученную из исследований отдельных компонентов.

12. Данные по безопасности, полученные в ходе неинтервенционных исследований

В данном разделе приводится обобщающая информация по безопасности, полученная за отчетный период в результате проведения неинтервенционных исследований (например, наблюдательных исследований, эпидемиологических исследований, регистров и программ активного мониторинга).

13. Данные по безопасности, полученные в ходе других клинических исследований

В данный раздел должна быть включена обобщающая информация по безопасности, полученная спонсором за отчетный период в результате проведения иных исследований (в т.ч. анализа сводных данных или мета-анализа).

14. Данные по безопасности, полученные в ходе пострегистрационного применения

Если исследуемый препарат зарегистрирован на территории какой-либо страны, в разделе представляется краткая обобщенная информация по основным данным по безопасности, которые были получены в ходе пострегистрационного применения и стали доступны в отчетном периоде. Особое внимание следует уделить тем данным, которые явились основанием для внесения изменений в инструкцию по медицинскому применению, брошюру исследователя, информированное согласие или план управления рисками. Данные по безопасности в разделе должны включать результаты применения как в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, так и применения по незарегистрированным показаниям, результаты ошибок назначения, случаи передозировки, развития зависимости, применения у особых групп пациентов.

15. Данные доклинических исследований

Должны быть представлены обобщенные данные по наиболее важным сведениям по безопасности, полученным за отчетный период по результатам проведенных или продолжающихся доклинических исследований in vivo и in vitro.

16. Литературные данные

Должны быть представлены новые и важные данные по безопасности, имеющие отношение к исследуемому препарату, которые опубликованы в научной литературе, включены в неопубликованные монографии, были представлены на научных конференциях, либо опубликованы в виде абстрактов и стали доступны в отчетный период.

17. Другие РОБ

Если готовится несколько РОБ для одного исследуемого препарата, то в данном разделе приводится в обобщенном виде важная информация по безопасности из других РОБ.

18. Данные по недостаточной терапевтической эффективности

В данном разделе суммируются данные, которые свидетельствуют о недостаточной эффективности исследуемого препарата, либо его меньшей эффективности по сравнению с используемой для лечения серьезных и жизнеугрожающих заболеваний терапией и могут отражать повышенный риск для субъектов исследования.

19. Иные данные по безопасности, выявленные в ходе клинических исследований

Приводится дополнительная информация по безопасности

19.1. Обобщенные табличные данные по серьезным нежелательным реакциям

В подразделе приводится информация по всем серьезным нежелательным реакциям путем указания общего количества серьезных нежелательных реакций по

а) органо-функциональному классу,

б) терминологическим наименованиям нежелательных реакций,

с) группе лечения, если это применимо.

Следует выделить непредвиденные нежелательные реакции.

19.2. Список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода

Должна быть приведена информация по субъектам клинических исследований, которые умерли в ходе проведения клинических исследований, которая должна включать следующие данные:

а) идентификационный номер случая летального исхода,

б) назначенное лечение (может сохраняться ослепление),

в) причина смерти по каждому субъекту исследования.

19.3. Список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода

Должна быть приведена информация по субъектам исследований, которые были исключены из исследований в связи с развитием нежелательных явлений в течение отчетного периода, вне зависимости от установления взаимосвязи с назначением исследуемого препарата.

19.4. Существенные поправки в протоколы клинических исследований фазы I

Должны быть описаны существенные изменения в протоколах клинических исследований фазы I, сделанные на протяжении отчетного периода, если они ранее не представлялись как поправки к протоколу.

19.5. Существенные изменения процесса производства

Приводится краткое описание существенных изменений процесса производства или микробиологических изменений, если таковые имелись, произошедших за отчетный период, с отражением оценки их потенциального влияния на аспекты профиля безопасности.

19.6. Описание общего исследовательского плана на предстоящий год

Приводится краткое описание исследовательского плана, заменяющего план исследования за предшествующий год

20. Данные, полученные после даты окончания сбора данных РОБ

Раздел должен включать обобщенную информацию по потенциально важным данным по безопасности, которые были выявлены после даты окончания сбора данных, но в период подготовки данного РОБ.

21. Обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата

В разделе должна быть приведена обобщенная оценка профиля безопасности исследуемого препарата с объединенным анализом всех имеющих отношение новых клинических, доклинических, эпидемиологических данных, полученных на протяжении отчетного периода, с сопоставлением с прежними сведениями по профилю безопасности исследуемого препарата. Для зарегистрированных лекарственных препаратов оценка включает клинически значимые данные пострегистрационного мониторинга.

21.1. Оценка рисков

При оценке риска особое внимание должно быть уделено интерпретации данных по новым идентифицированным проблемам по безопасности или значимой новой информации по безопасности. Должна быть представлена оценка следующих аспектов профиля безопасности:

а) новые выявленные аспекты профиля безопасности

- детальное описание нежелательных явлений или реакций;

- изменения лабораторных параметров, связанные с применением исследуемого препарата;

- факторы риска;

- взаимосвязь с дозами и продолжительностью лечения;

- обратимость осложнений;

- факторы, которые могут быть полезны для прогнозирования или предотвращения нежелательных реакций.

б) значимые изменения в характеристике ранее зарегистрированных нежелательных реакций;

в) симптомы, жалобы, лабораторные изменения, характерные для новых или ранее идентифицированных клинически значимых видов токсичности (гепатотоксичность, кардиотоксичность, миелотоксичность, нефротоксичность, легочная токсичность, нейротоксичность, иммуногенность и реакции гиперчувствительности);

г) летальные исходы нежелательных явлений;

д) остановка клинического исследования по причине развития нежелательных явлений, включая изменения лабораторных параметров или результатов обследований;

е) взаимодействия с лекарственными препаратами и иные взаимодействия;

ж) важные данные по безопасности, полученные в доклинических исследованиях;

з) аспекты производственного процесса, которые могут оказать влияние на профиль безопасности;

и) недостаточная терапевтическая эффективность, если она представляет дополнительный риск для субъектов клинического исследования;

к) наличие дополнительного риска для особых групп пациентов;

л) воздействие в период беременности и лактации и его исходы;

м) аспекты безопасности при длительном применении;

н) данные по клинически значимым ошибкам применения лекарственного препарата;

о) данные по отсутствию приверженности пациентов лечению;

п) случаи передозировки и ее коррекции;

р) случаи неправильного употребления и злоупотребления;

с) аспекты безопасности, связанные с процедурами, предусмотренными протоколом клинического исследования, либо с проведением или дизайном клинического исследования;

т) потенциальный риск значимых новых данных по безопасности, выявленных для другого соединения аналогичного класса.

21.2. Оценка соотношения польза-риск

должно быть представлено краткое заключение по оценке соотношения совокупного риска, установленного по результатам анализа обобщенных данных по безопасности, и ожидаемой эффективности/пользы. Следует сделать указание, насколько изменилась оценка соотношения польза-риск исследуемого препарата по сравнению с предшествующим отчетом по безопасности.

22. Обобщенная информация о важных рисках

В разделе должна быть представлена краткая обобщенная информация о важных рисках в форме перечня важных идентифицированных и потенциальных рисков. Каждый из рисков должен подвергаться ежегодной переоценке с анализом всех имеющихся на текущий момент объединенных данных и знаний.

Риски, которые были полностью описаны или отвергнуты, должны оставаться в обзоре в виде краткого описания.

23. Заключение

Заключение должно содержать краткое описание всех изменений в имеющихся знаниях по эффективности и безопасности исследуемого препарата, которые произошли за отчетный период и повлияли на оценку, сделанную в предшествующем отчете по безопасности. Заключение должно включать указание действий, которые были предприняты или планируются с целью надлежащего отражения выявленных новых аспектов профиля безопасности в программе клинической разработки исследуемого препарата.

24. Приложения к отчету

РОБ должен содержать следующие приложения:

- Брошюра исследователя;

- Кумулятивная таблица существенных запросов со стороны уполномоченного органа;

- Статус выполнения продолжающихся и завершенных клинических исследований;

- Кумулятивные таблицы по демографическим данным;

- Структурированные списки по серьезным нежелательным реакциям, выявленным за отчетный период;

- Кумулятивные табличные данные о выявленных серьезных нежелательных явлениях;

- Научные абстракты (если применимо).

Дополнительно могут быть представлены следующие приложения:

- Кумулятивные табличные данные по всем серьезным нежелательным реакциям;

- Список субъектов клинических исследований, которые умерли в течение отчетного периода;

- Список субъектов клинических исследований, которые были исключены из клинических исследований в течение отчетного периода;

- Существенные изменения протоколов клинических исследований I фазы;

- Существенные изменения процесса производства;

- Описание общего плана исследований на предстоящий год, если применимо.

-

Приложение N 5
к Порядку осуществления
фармаконадзора, утвержденному приказом

Федеральной службы по надзору

в сфере здравоохранения

от N

План управления рисками

Титульный лист

Оглавление

1. Обзорная информация по лекарственному препарату

Данная часть должна представлять административную информацию о ПУР, а также обзорную информацию по лекарственному препарату, на которое составляется ПУР.

Раздел должен включать:

1.1. Информация об активном веществе:

а) активное(ые) вещество(а);

б) фармакотерапевтическая(ие) группа(ы) (код АТХ/АТС); в) название держателя регистрационного удостоверения;

г) дата и страна первой регистрации в мире (если применимо); д) дата и страна, в которой было начато медицинское применение (если

применимо); е) количество лекарственных препаратов, которые включены в ПУР.

1.2. Административная информация о ПУР:

а) дата окончания сбора данных в рамках текущего ПУР; б) дата представления и номер версии;

в) перечень всех частей и модулей ПУР с представлением информации о дате и версии ПУР, в рамках которого в последний раз (обновлялась и) представлялась часть/модуль.

1.3. Информация для каждого лекарственного препарата, включенного в ПУР:

а) торговое(ые) наименование(ия) (включая зарегистрированные в других странах) ;

б) краткое описание лекарственного препарата, включающее:

- химический класс;

- краткое описание механизма действия;

- важная информация о его составе (например, происхождение активного вещества биологических лекарственных препаратов, соответствующих адьювантов для вакцин);

в) показания:

- одобренные (если применимо);

- предлагаемые (если применимо);

г) режим дозирования:

- одобренный (если применимо);

- предлагаемый (если применимо); д) лекарственные формы и дозировка:

- одобренная (если применимо);

- предлагаемая (если применимо);

е) общемировой регуляторный статус с разбивкой по странам (дата регистрации/отказа, дата размещения на рынке, текущий статус регистрации, пояснительные комментарии).

2. Спецификация по безопасности

2.1. Эпидемиология показаний по целевой популяции

Описание должно включать в себя оценку уровня заболеваемости, распространенности, смертности, распространенных в целевой популяции сопутствующих заболеваний и должно быть представлено со стратификацией по возрасту, полу и расовому и/или этническому происхождению. Различия в эпидемиологии в разных регионах также должны подвергаться оценке и описанию. Также должна быть представлена информация о важных сопутствующих заболеваниях целевой популяции и возможном влиянии лекарственного препарата на сопутствующую патологию. Включается информация о предполагаемом назначении лекарственного препарата, например, предназначено ли оно для профилактики заболеваний, для предотвращения некоторых серьезных исходов в связи с определенными заболеваниями или для торможения прогрессирования хронического заболевания. Должен также быть представлен краткий обзор места лекарственного препарата в терапевтическом арсенале лекарственных препаратов.

2.2. Доклиническая часть

Данный модуль представляет собой резюме важных данных, полученных в результате доклинических исследований безопасности, включая:

а) исследование токсичности;

б) данные по общим фармакологическим свойствам;

в) данные по реакциям взаимодействия лекарственного препарата;

г) иные данные по токсичности.

Кроме того, должны быть описаны аспекты качества, в случае если они могут значимо отразиться на профиле безопасности лекарственного препарата.

Если лекарственный препарат предназначен для применения женщинами детородного возраста, в документе должны быть упомянуты данные о репродуктивной токсичности и влиянии на развитие плода, а также о последствиях использования лекарственного препарата у данной группы пациентов.

Остальные особые группы населения необходимо рассматривать в зависимости от утвержденных показаний и целевой популяции, а также от необходимости наличия конкретных доклинических данных.

2.3. Воздействие лекарственного препарата в ходе клинических исследований

В разделе должны быть представлены данные о пациентах, которые были включены в клинические исследования (на каких группах пациентов изучалось лекарственный препарат). Данные должны быть представлены в формате, удобном для анализа, например в форме таблиц/графиков. Объем исследуемой популяции должен быть подробно описан с указанием данных о количестве пациентов и временного промежутка, в течение которого пациенты подвергались воздействию лекарственного препарата. Данные по популяциям, включенным в клинические исследования, также должны быть стратифицированы в зависимости от типа исследования. Стратификация популяционных подгрупп в случаях, включает в себя:

а) возраст и пол;

б) показания;

в) дозировка;

г) расовое происхождение.

Должна быть представлена информация (при наличии) об изучении воздействия на отдельные популяционные группы. Также должна быть указана степень тяжести нарушения функции почек, печени или сердечно-сосудистой системы, а также и генетического полиморфизма.

Если ПУР представляется вместе с заявлением на внесение нового показания, отдельно в начале раздела, а также в сводных таблицах, должны быть представлены данные по новой лекарственной форме или способу введения, данные клинических испытаний, специфичные для данного показания.

2.4. Популяции, не изученные в ходе клинических исследований

В данном разделе представляется информация о том, какие подгруппы пациентов целевых популяций не были изучены или были изучены лишь в ограниченной степени в пределах групп пациентов, включенных в клинические исследования.

Выводы о возможности прогнозирования безопасности для целевых популяций должны основываться на точной и подробной оценке ограничений имеющихся данных клинических исследований либо их отсутствии для каких-либо подгрупп.

Также должна излагаться информация об ограничениях клинической базы данных в отношении выявления нежелательных реакций по причине:

а) количества включенных в исследования пациентов;

б) кумулятивного воздействия;

в) длительности применения.

Если отсутствующая информация может представлять серьезный риск для целевых популяций, это должно быть включено в п. 2.8.

Рассматриваемые особо группы пациентов должны включать:

а) Педиатрическую популяцию от рождения и до 18 лет с учетом различных возрастных категорий.

б) Пожилых пациентов, старше 65 лет. Необходимо проводить оценку влияния сопутствующей патологии или нарушения функций органов. Следует оценить необходимость проведения лабораторного скрининга в плановом порядке при назначении лекарственного препарата пациентам в данной подгруппе пациентов.

в) Беременных или кормящих женщин.

г) Пациентов с нарушениями функции печени.

д) Пациентов с нарушениями функции почек.

е) Пациентов с прочими значимыми сопутствующими заболеваниями.

ж) Пациентов, степень тяжести заболевания которых отличается от изученной в ходе клинических испытаний.

з) Подгрупп пациентов, являющихся носителями известного и релевантного генетического полиморфизма. Должна быть рассмотрена степень фармакогенетического влияния, применение у пациентов с неизвестными или различными генотипами, последствия использования генетических биомаркеров в целевой группе пациентов.

и) Пациенты различного расового и/или этнического происхождения.

2.5. Пострегистрационный опыт применения

В данном разделе должна быть представлена информация о количестве пациентов, которым на пострегистрационном этапе применения назначался лекарственный препарат; особенностях применения в пострегистрационной медицинской практике, включая применение у особых групп пациентов, указанных в п. 2.4., о количестве пациентов, включенных в наблюдательные исследования, в ходе которых были собраны данные о безопасности и приняты регуляторные меры для приведения информации о безопасности лекарственных препаратов в соответствие с имеющимися данными.

2.5.1. Регуляторные действия и действия держателя регистрационного удостоверения, связанные с безопасностью лекарственного препарата

Указываются все регуляторные действия на любом рынке (в том числе, предпринятые по инициативе держателя регистрационного удостоверения), предпринятые в связи с выявленными проблемами по безопасности лекарственного препарата. Этот перечень должен содержать перечисление и описание предпринятых регуляторных действий с указанием страны и даты.

2.5.2. Результаты пострегистрационного применения, полученные не в ходе клинических исследований

Представляются совокупные данные по количеству пациентов, подвергшихся воздействию на пострегистрационном этапе. Необходимо сделать количественную и дифференцированную оценку воздействия с использованием обоснованной методики расчета исходя из особенностей применения и целевых популяций.

Для лекарственных препаратов, применяемых по различным показаниям, в разных режимах дозирования, с различными путями введения расчет воздействия должен быть сделан отдельно по каждому из критериев стратификации.

2.5.3. Результаты пострегистрационного опыта применения у групп пациентов, не изученных в ходе клинических исследований

Если пострегистрационное применение лекарственного препарата было зафиксировано у особых групп пациентов, указанных в п. 2.4., должна быть представлена оценка числа пациентов, подвергшихся воздействию, и метод расчета вне зависимости от того, использовался ли лекарственный препарат по утвержденным показаниям или вне утвержденных показаний к применению.

Также должна быть представлена информация о возможном изменении профиля эффективности и профиля безопасности лекарственного препарата в отношении этих особых групп пациентов по сравнению с остальной частью целевой популяции.

2.5.4. Утвержденные показания к применению и фактическое применение

В данном разделе должны быть приведены конкретные данные о том, каким образом фактическое применение в медицинской практике отличалось от прогнозируемого применения, и от одобренных показаний и противопоказаний к применению (использование вне утвержденных показаний к применению).

Применение не в соответствии с утвержденными показаниями включает, помимо прочего, неодобренное применение у педиатрических пациентов различных возрастных категорий, а также применение по не утвержденным в инструкции по медицинскому применению показаниям в случаях, если это применение происходит не в рамках клинического исследования/испытания.

2.5.5. Применение в ходе эпидемиологических исследований

Должен быть приведен перечень эпидемиологических исследований, которые включают сбор и оценку данных по безопасности. Если исследование было опубликовано, то должна присутствовать ссылка на публикацию.

2.6. Дополнительные требования к спецификации по безопасности

2.6.1. Потенциальный риск передозировки

Данный раздел содержит информацию о лекарственных препаратах с узким терапевтическим интервалом или лекарственные препараты, которые могут вызвать обширные дозозависимые токсические реакции и/или в отношении которых существует высокий риск преднамеренной передозировки у целевой популяции.

2.6.2. Потенциальный риск передачи инфекционных агентов

Владелец регистрационного удостоверения должен сделать оценку потенциального риска передачи инфекционных агентов. Это может быть связано с характером производственного процесса или используемыми материалами. Что касается вакцин, то необходимо рассмотреть любой потенциальный риск передачи живого вируса.

2.6.3. Потенциальный риск злоупотребления и использования в незаконных целях

Должна быть приведена оценка потенциального риска злоупотребления и использования в незаконных целях. При необходимости в плане управления рисками необходимо рассмотреть меры по ограничению подобных действий.

2.6.4. Потенциальный риск возникновения ошибок при применении (назначении) лекарственных препаратов

Должна быть оценена возможность возникновения ошибок при применении (назначении) лекарственных препаратов. Должны учитываться: наименование, характеристики формы выпуска, инструкции по медицинскому применению и маркировка.

В случае наличия форм с различной дозировкой лекарственного препарата оценивается достаточность визуальной (или физической) дифференциации между лекарственными препаратами с различными дозировками и между лекарственными препаратами, как правило назначаемыми или принимаемыми одновременно. В случае, если на рынке имеются другие лекарственные препараты с тем же действующим веществом, для которых не была подтверждена биоэквивалентность, должны быть предложены меры предупреждения медицинских ошибок и минимизации риска.

Ошибки при приеме лекарственного препарата, выявленные в ходе разработки продукта, включая клинические исследования, должны быть проанализированы, а также должна быть представлена информация о самих ошибках, их потенциальных причинах и способах их устранения.

В случае, если в ходе пострегистрационного периода были выявлены нежелательные реакции, явившиеся результатом медицинских ошибок, данная тема должна быть проанализирована и предложены пути минимизации ошибок.

Если лекарственный препарат должен применяться вместе с медицинским устройством (встроенным или нет), необходимо рассмотреть все факторы опасности, которые могут представлять риск для пациента (неисправности медицинского устройства).

2.6.5. Особые аспекты применения в педиатрии

В данном подразделе рассматриваются аспекты использования лекарственных препаратов в педиатрии, не указанные в п. 2.4.

а) Проблемы, выявленные в плане педиатрических исследований

В подразделе указываются любые рекомендации по длительному последующему мониторингу безопасности и эффективности при применении у пациентов педиатрической популяции. В случае, если данный аспект более не является предметом опасений по безопасности, должно быть дано соответствующее объяснение и обоснование.

б) Потенциал для педиатрического использования вне утвержденных показаний к применению

Следует оценить риск применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению у педиатрической популяции либо какой-либо ее части, в случае если нозология, являющаяся одобренным показанием применения лекарственного препарата, также встречается и в педиатрической популяции, но применение у последней не является одобренным. Все возможные фактические направления применения лекарственного препарата следует отразить в п. 2.5.2. и п. 2.5.3.

2.6.6. Прогнозируемое пострегистрационное использование

Держатель регистрационного удостоверения должен представить подробную информацию о прогнозируемом направлении применения, предполагаемом применении пациентами лекарственного препарата с течением времени, положении лекарственного препарата в терапевтическом арсенале.

Необходимо привести оценку потенциала для применения лекарственного препарата вне утвержденных показаний к применению.

2.7. Идентифицированные и потенциальные риски

Приводится информация о важных идентифицированных и потенциальных рисках, связанных с использованием лекарственного препарата, включая информацию о выявленных и потенциальных нежелательных реакциях, выявленном и потенциальном взаимодействии с другими лекарственными препаратами, продуктами питания и другими веществами, а также о фармакологических классовых эффектах.

2.7.1. Новые идентифицированные риски

Должны быть перечислены и подробно оценены проблемы безопасности, выявленные со времени последнего представления ПУР.

Должен быть указан причинный фактор проблемы безопасности; информация о том, является ли данный аспект риска важным идентифицированным или важным потенциальным риском; приводится обоснование по возможным необходимым мерам минимизации рисков или новым специальным исследованиям/испытаниям по данному аспекту риска.

2.7.2. Подробная информация о важных идентифицированных и важных потенциальных рисках

Представляется информация о любом риске, который должен/может быть включен в противопоказания или предупреждения и меры предосторожности инструкции по медицинскому применению, а также информация о взаимодействиях лекарственных препаратов, которые могут иметь клиническое значение и фармакологические классовые эффекты.

Данные о рисках должны включать в себя следующее:

а) частота;

б) воздействие на здоровье населения;

в) воздействие на отдельного пациента;

г) факторы риска;

д) предотвратимость;

е) возможный механизм развития;

ж) источник данных и уровень доказательности.

2.7.3. Идентифицированные и потенциальные взаимодействия, включающие взаимодействия с другими лекарственными препаратами и продуктами питания

Идентифицированные и потенциальные фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия должны быть рассмотрены в отношении как схем лечения по одобренным показаниям к применению, так и в отношении наиболее часто используемых в целевой популяции лекарственных препаратов.

Взаимодействия, являющиеся клинически важными, необходимо включить в п. 2.7.2.

2.7.4. Фармакологические классовые эффекты

Должны быть приведена характеристика и оценка рисков, свойственных для фармакологического класса.

2.8. Обобщенная информация по проблемам по безопасности

Приводится обобщенная информация по определяемым проблемам безопасности:

а) важный идентифицированный риск;

б) важный потенциальный риск;

в) важная отсутствующая информация.

3. План по фармаконадзору

Должно быть приведено описание того, каким образом держатель регистрационного удостоверения планирует далее выявлять и/или характеризовать риски, указанные в требованиях безопасности. Должны быть указаны, планируемые держателем регистрационного удостоверения меры по фармаконадзору, в отношении каждой проблемы безопасности.

Данное описание должно предусматривать следующие цели:

а) выявление новых проблем безопасности;

б) дальнейшую характеристику известных проблем по безопасности, включая определение факторов риска;

в) исследование действительного наличия потенциальных проблем по безопасности;

г) определение методов получения важной отсутствующей информации.

3.1. Рутинные мероприятия по фармаконадзору

Рутинные мероприятия по фармаконадзору представляют собой комплекс мероприятий, регулярно проводимых держателем регистрационного удостоверения с целью обеспечения выполнения требований законодательства Российской федерации в области фармаконадзора.

3.2. Дополнительные мероприятия по фармаконадзору

Держатель регистрационного удостоверения должен включить сюда все исследования, направленные на изучение проблем безопасности, а также исследования, которые могут предоставить полезную информацию о безопасности лекарственного препарата. Сюда включаются пострегистрационные исследования безопасности, исследования в области фармакоэпидемиологии, фармакокинетические исследования, клинические исследования или дополнительные доклинические исследования.

Протоколы исследований, а также резюме отчетов по результатам исследований в рамках плана по фармаконадзору должны быть представлены в приложениях к ПУР.

3.3. Планы действий по дополнительным требованиями по фармаконадзору в отношении проблем по безопасности

План действий в отношении каждой проблемы по безопасности должен быть представлен в соответствии со следующей структурой:

а) проблема по безопасности;

б) цель предлагаемого действия;

в) предлагаемое действие;

г) основные этапы оценки и отчетности.

3.4. Сводная таблица по дополнительным мероприятиям по фармаконадзору

В данном разделе должна быть представлена сводная таблица всех дополнительных мероприятий по фармаконадзору, включая планируемые даты этапов их выполнения.

4. План пострегистрационных исследований эффективности

Требования к пострегистрационным исследованиям по безопасности относятся исключительно к одобренным показаниям, но не к исследованиям, занимающимся изучением дополнительных, не одобренных показаний.

4.1. Представление данных об эффективности

Приводится краткая оценка необходимости проведения дальнейших пострегистрационных исследований эффективности по следующим аспектам:

а) применимость данных об эффективности для всех пациентов в целевой популяции;

б) факторы, которые могут повлиять на эффективность лекарственного препарата в повседневной медицинской практике;

в) вариабельность терапевтического эффекта в субпопуляциях.

Проекты протоколов для планируемых клинических исследований включаются в Приложение 7.

5. Меры минимизации рисков

План минимизации рисков должен включать подробную информацию о мероприятиях по минимизации рисков, которые будут предприняты с целью уменьшения рисков, связанных с каждой из установленных проблем по безопасности.

5.1. Рутинные меры минимизация рисков

Рутинные меры минимизации рисков включают в себя мероприятия, которые проводятся в отношении каждого лекарственного препарата. Рутинные меры распространяются на:

- инструкцию по медицинскому применению;

- маркировку;

- листок-вкладыш/информацию для пациента;

- размер упаковки;

- регуляторный статус лекарственного препарата.

5.2. Дополнительные мероприятия по минимизации рисков

Дополнительные мероприятия по минимизации рисков должны быть предусмотрены, когда рутинные мероприятия являются недостаточными для обеспечения безопасного и эффективного использования лекарственного препарата.

5.3. Формат плана минимизации рисков

В данном разделе должна быть рассмотрена каждая проблема по безопасности, определенная в спецификации по безопасности, в соответствии со следующими аспектами:

а) описание проблемы по безопасности;

б) цель предложенного действия;

в) рутинные меры минимизации рисков;

г) дополнительные мероприятия по минимизации рисков (если необходимо), задачи по каждому дополнительному мероприятию и обоснование необходимости;

д) способ оценки эффективности мероприятий по минимизации рисков с точки зрения достижения поставленных целей;

е) цель минимизации рисков, т.е. каковы критерии оценки успешности принятых мер;

ж) основные этапы оценки и отчетности.

5.4. Обновления плана минимизации рисков

Должна быть приведена оценка выполняемых рутинных и/или дополнительных мероприятий по минимизации рисков. В рамках данной критической оценки держателем регистрационного удостоверения должны быть оценены факторы, способствующие достижению поставленных целей по минимизации риска, либо приводящие к низкому уровню эффективности проводимых мероприятий.

5.5. Оценка эффективности мероприятий по минимизации рисков

Должна быть приведена критическая оценка действий, направленных на предотвращение развития нежелательных реакций, снижение частоты развития или степени тяжести нежелательных реакций, а также минимизацию неблагоприятных последствий воздействия на пациента при развитии нежелательной реакции на лекарственный препарат. В случае выявления неэффективности конкретной стратегии по минимизации рисков, необходимо разработать и внедрить альтернативные мероприятия.

6. Резюме плана минимизации рисков

Данный раздел должен содержать обобщенную информацию, основанную на п.п. 2.1.; 2.8.; 4.; 5.:

а) обзор эпидемиологии заболеваний;

б) обобщенные данные по оценке эффективности;

в) обобщенная информация по проблемам по безопасности;

г) таблицы:

- обобщенная информация по мероприятиям по минимизации рисков в отношении каждой из проблем по безопасности;

- план пострегистрационного развития (в отношении безопасности и эффективности), включающий детальное описание и объяснение по всем мероприятиям, являющимся условиями получения регистрационного удостоверения.

7. Приложения

План управления рисками должен содержать следующие приложения

Приложение 1:	Текущая версия (или предлагаемая, если лекарственный препарат не зарегистрирован) инструкции по медицинскому применению и листка-вкладыша
Приложение 2:	Краткий обзор выполняемых и завершенных программ клинических исследований
Приложение 3:	Краткий обзор выполняемых и завершенных программ фармакоэпидемиологических исследований
Приложение 4:	Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по п. 3.
Приложение 5:	Специальные формы последующего наблюдения за нежелательными реакциями
Приложение 6:	Протоколы предлагаемых и проводимых исследований по п. 4.
Приложение 7:	Новые доступные отчеты об исследованиях
Приложение 8:	Подробная информация о предложенных дополнительных мероприятиях по минимизации рисков (если применимо)
Приложение 9:	Другие вспомогательные данные (включая ссылочный материал)

-------------------------------------------

*(1) Приказ Минздрава России от 05 мая 2012 N 502н "Об утверждении порядка создания и деятельности врачебной комиссии медицинской организации" (Зарегистрирован Минюстом России 9 июня 2012 г. N 24516, Российская Газета от 22 июня 2012 г). 

*(2) Федеральный закон от 26 декабря 2008 г. N 294-ФЗ "О защите прав юридических лиц и индивидуальных предпринимателей при осуществлении государственного контроля (надзора) и муниципального контроля" (Собрание законодательства Российской Федерации, 2008, N 52, ст. 6249; 2009, N 18, ст. 2140; N 29, ст. 3601; N 48, ст. 5711; N 52, ст. 6441; 2010, N 17, ст. 1988; N 18, ст. 2142; N 31, ст. 4160, ст. 4193, ст. 4196, N 32, ст. 4298; 2011, N 1, ст. 20; N 17, ст. 2310; N 23, ст. 3263; N 27, ст. 3880; N 30, ст. 4590; N 48, ст. 6728; 2012, N 19, ст. 2281; N 26, ст. 3446; N 31, ст. 4320, ст. 4322)

См. Сводный отчет, загруженный при публикации проекта