Доработанный текст проекта Приказа Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении правил надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами" (подготовлен Минздравом России 30.10.2016) (принят)

Доработанный текст проекта Приказа Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении правил надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами"
(подготовлен Минздравом России 30.10.2016)

Досье на проект

Правила надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами

Сведения

1. Данные правила не идентичны Правилам надлежавшей тканевой практики (GTP) США.

2. Данные правила не идентичны Руководству для промышленности Доклиническое изучение исследуемых клеточных и генотерапевтических продуктов (США)

3. Данные правила включают в себя Правила надлежащей производственной практики биомедицинских клеточных продуктов и Правила проведения доклинических исследований биомедицинских клеточных

I Общие положения

Настоящие Правила надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами разработаны в соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 23.06.2016 N180-ФЗ "О биомедицинских клеточных продуктах", с учетом положений "Руководства для промышленности. Доклиническое изучение исследуемых клеточных и генотерапевтических продуктов" (Guidance for Industry. Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. November 2013) и применяемых в Российской Федерации руководств по проведению доклинических исследований лекарственных средств.

Ранее Правила надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами в России не применялись.

1. Настоящие Правила устанавливают общие требования к проведению доклинических исследований, производству и контролю качества биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) для медицинского применения.

2. Правила распространяются на все виды производимых БМКП и устанавливают общие требования к организации их доклинических исследований, производства и контроля качества.

3. Правила не распространяются на доклинические исследования разработку, производство и контроль качества лекарственных средств и медицинских изделий, используемых при производстве БМКП до включения их в состав БМКП, на заготовку и переработку крови, а также ее компонентов, в соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 20 июля 2012 г. N125-ФЗ "О донорстве крови и ее компонентов"; заготовку пуповинной/плацентарной крови и стволовых клеток пуповинной/плацентарной крови в научно-исследовательских целях, в соответствии с Приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 25 июля 2003 г. N325 "О развитии клеточных технологий в Российской Федерации"; на заготовку органов и (или) тканей, с целью использования для трансплантации в соответствии с Федеральным законом "О трансплантации органов и (или) тканей человека" от 22.12.1992 N 4180-1; при использовании половых клеток человека в целях применения вспомогательных репродуктивных технологий, а также на отношения, возникающие при обращении клеток и тканей человека в научных и образовательных целях и не предназначенных для введения в организм человека.

4. Настоящие Правила детально не описывают вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве и контроле качества, на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности, санитарно-гигиенической безопасности и иной безопасности при производстве БМКП, а также не затрагивают вопросы охраны окружающей среды и гуманного обращения с животными. Принятие необходимых мер в указанных случаях является непосредственной обязанностью производителя в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации.

5. Клеточная линия, входящая в состав БМКП, в зависимости от конечной цели и организации производства, может рассматриваться как исходный материал, как промежуточный продукт производства БМКП или как готовый БМКП, предназначенный для производства других БМКП. Соответственно, к клеточной линии могут быть применимы разделы Правил надлежащей производственной практики биомедицинских клеточных продуктов относящиеся к исходным материалам, промежуточным продуктам производства БМКП или готовому БМКП. Место клеточной линии в производстве БМПК должно быть четко отражено в документах предприятия производителя.

II Термины и определения:

Для целей настоящих Правил помимо определений Федерального закона О биомедицинских клеточных продуктах от 23.06.2016 N 180-ФЗ используются следующие основные понятия:

1) архив - специализированное хранилище, используемое для сохранения, защиты, контроля, поддержания подлинности и целостности информации, а также гарантирующее доступ к данной информации в течение всего срока ее хранения;

2) архивирование информации - безопасное хранение информации в целостном и неизменном виде для дальнейшей отсылки к его содержанию или сохранения всей истории данной информации;

3) аттестация оборудования - определение нормированных точностных характеристик испытательного оборудования, их соответствия требованиям нормативных документов и установление пригодности этого оборудования к эксплуатации;

4) аудит - независимая, обязательная и периодическая проверка уполномоченным квалифицированным персоналом;

5) аутсорсинг - виды работ, переданные на выполнение другой (сторонней) организации;

6) биобанк - структура, выполняющая подготовку к хранению и хранение донорского биологического материала, исходных и вспомогательных материалов, содержащих живые клетки, клеточных линий, промежуточных продуктов производства БМКП, нерасфасованного БМКП временно не участвующих в производстве готового БМКП в условиях обеспечивающих сохранность биологических свойств и предотвращение контаминации.

7) БМКП содержащий генетические модификации (генетически модифицированный БМКП) - БМКП, чье фармакологическое действие прямо или косвенно обусловлено экспрессией экзогенно введенной рекомбинантной ДНК или интеграцией экзогенно введенного генетического материала в геном клетки, или удалением части генов из генома;

8) брекетинг-модель испытания стабильности - планирование исследования с целью получения результатов только по двум контрольным точкам - минимальному и максимальному сроку хранения;

9) валидация - документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что методика, процесс, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости;

10) валидация очистки - документально оформленное доказательство того, что утвержденная процедура очистки приведет к удалению всех следов предыдущего продукта, произведенного на оборудовании;

11) валидация процесса - документально оформленное доказательство того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров, работает эффективным и воспроизводимым образом для получения БМКП, соответствующего предварительно определенным спецификациям и характеристикам по качеству;

12) верификация - подтверждение качества и (или) состояния контроля объекта, вида деятельности, процесса, продукта или системы;

13) внутренняя документация - все внутренние утвержденные документы организации относящиеся к системе качества производства БМКП;

14) внутрипроцессный контроль - наличие в технологическом процессе отдельных специальных этапов (операций), реализующих функцию контроля, а также внутренний контроль результатов выполнения данных контрольных этапов (операций);

15) вторичная упаковка - транспортная упаковка серии или части серии готового БМКП;

16) вспомогательные материалы - материалы (в том числе лекарственные средства и медицинские изделия) содействующие процессу производства БМКП и (или) используемые для придания БМКП необходимых физико-химических свойств, кроме исходных и упаковочных материалов.

17) входной контроль - контроль и оценка качества поступающих материалов для производства БМКП и контроля качества на производстве БМКП;

18) гомологичный БМКП - БМКП животного происхождения, сходный с БМКП, предназначенным для использования у человека по фенотипу клеточной линии, составу, фармакологическим и токсикологическим свойствам, процессу производства и предназначенный для доклинических исследований в случаях, когда использование БМКП, предназначенного для применения у человека, невозможно или не целесообразно;

19) дендритно-клеточная вакцина - БМКП содержащей клеточную линию состоящую из культивированных дендритных клеток, которые могут включать в себя экзогенно введенные антигены;

20) дефект качества - каждое отдельное несоответствие свойств/характеристик параметров объекта, вида деятельности, продукта или системы установленным требованиям;

21) досье на серию БМКП - комплект документов, содержащих все первичные данные по производству, упаковке и контролю качества, сертификаты испытаний, документацию по сертификации и о выпуске серии, а также записи о распределении произведенной серии БМКП;

22) заказ на производство - задание на производство серии(ий) БМКП;

23) записи/протоколы - документы, фиксирующие выполнение различных действий для доказательства их соответствия установленным требованиям;

24) импортер исследуемого БМКП - лицо, имеющее право на импорт исследуемого БМКП, оформленное в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации;

25) исследуемый БМКП (в клинических исследованиях) - БМКП или плацебо, исследуемые или используемые в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования; к исследуемым БМКП относятся также уже зарегистрированные БМКП, если способ их применения или производства отличается от зарегистрированного, а также в случае их использования по еще не одобренным показаниям или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированном БМКП;

26) исходные данные - оригиналы записей и документации, включая данные, напрямую введенные в компьютер через интерфейс прибора, а также полученные без обработки с приборов, или их заверенные копии, которые являются результатами оригинальных наблюдений, действий и процедур;

27) исходные материалы производства БМКП - донорские биологические и другие материалы (реактивы, лекарственные средства, медицинские изделия и т.д.) из которых производится БМКП (кроме упаковочных материалов) и которые входят в исходном или обработанном виде в продукты производства БМКП;

28) калибровка - совокупность операций, выполняемых с целью определения и подтверждения действительных значений метрологических характеристик, с помощью средств сравнения и/или стандартных образцов, и пригодности измерительного оборудования для повседневной работы;

29) онкогенность БМКП - свойство БМКП вызывать онкогенную трансформацию клеток при применении (при этом опухоль развивается и состоит из клеток реципиента);

30) карантин - статус донорского биологического материала, исходного сырья и материалов, а также промежуточных продуктов производства и готового БМКП в процессе ожидания решения об их пригодности или непригодности для предполагаемого использования

31) качество - степень, с которой диапазон свойств/характеристик/параметров объекта, вида деятельности, продукта или системы соответствует установленным требованиям;

32) квалификация - действия, удостоверяющие и подтверждающие документально тот факт, что помещение, оборудование или инженерная система сконструированы должным образом, правильно функционируют и приводят к ожидаемым результатам; термин "валидация" является более широким и иногда включает в себя термин "квалификация";

33) квалификация проекта (DQ) - документально оформленная проверка того, что предлагаемый проект мощностей, систем и оборудования является подходящим для предназначенной цели использования;

34) квалификация монтажа (IQ) - документально оформленная проверка того, что мощности, системы и оборудование (смонтированные или модифицированные) соответствуют утвержденному проекту и рекомендациям производителя;

35) квалификация функционирования (OQ) - документально оформленная проверка того, что мощности, системы и оборудование (смонтированные или модифицированные) функционируют соответствующим образом в пределах предполагаемых рабочих диапазонов;

36) квалификация эксплуатации (PQ) - документально оформленная проверка того, что мощности, системы и оборудование (подключенные друг к другу) могут работать эффективным и воспроизводимым образом на основании утвержденного технологического метода и спецификации продукта;

37) кинетические исследования - доклинические исследования по изучению миграции введенного БМКП или его части, продолжительности существования БМКП в организме и обоснованию пути введения;

38) класс чистоты воздуха - уровень чистоты по взвешенным в воздухе частицам и КОЕ, применимый к чистому помещению или чистой зоне, который определяет максимально допустимые концентрации (частиц/м3) для заданных диапазонов размеров частиц и пределы микробиологической контаминации воздуха (КОЕ/м3);

39) компьютеризированная система - процесс или операция, объединенная в одно целое с компьютерной системой, включающей ввод данных, их электронную обработку и выдачу информации, используемой для документального оформления и (или) для автоматического управления;

40) контаминация - загрязнение донорских биологических, исходных, вспомогательных, и упаковочных материалов или продуктов производства БМКП;

41) контаминант - любой загрязняющий агент, не входящий в состав БМКП или не добавляемый намеренно в материалы и продукты производства и который может поставить под угрозу безопасность и/или пригодность БМКП;

42) контролируемые изменения - обоснованное, надлежащим образом документированное и устойчивое изменение, которое оказывает непосредственное влияние на качество;

43) контролируемые объекты функции, виды деятельности, процессы, условия/среда - функции, виды деятельности, процессы, условия/среда, регулируемые требованиями внутренней документации;

44) контроль качества - оценка соответствия биологического материала, исходного сырья и материалов, используемых в производстве БМКП, клеточных линий, промежуточных продуктов производства, готового БМКП, требованиям спецификаций, инструкций и других документов; контроль качества включает в себя визуальный контроль, контроль документации, отбор контрольных проб, проведение контрольных испытаний, проверки на соответствие требованиям спецификаций, а также процедуры организации, документирования и выдачи разрешения на использование;

45) корректирующие и предупреждающие действия - меры, принятые для устранения причин(ы) и/или последствий возникновения/выявления несоответствия или отклонения, последствий незапланированного изменения, возврата продукции, претензий по качеству продукта/ исследования или другой нежелательной ситуации, для того, чтобы предотвратить их повторение в дальнейшем;

46) критерии приемлемости - условия нужные для принятия решения о соответствие/несоответствии результатов тестирования установленным требованиям;

47) критичные параметры процесса (CPP) - технологические параметры, вариабельность (изменчивость) которых оказывает влияние на критические показатели качества (CQA) и которые, следовательно, должны подвергаться мониторингу или контролю для гарантии того, что процесс приводит к производству БМКП необходимого качества;

48) критичные показатели качества (CQA) - физические, химические, биологические, микробиологические свойства или характеристики, которые должны находиться в пределах утвержденного диапазона для гарантии необходимого качества БМКП;

49) ;критичные процессы и методы - процессы и методы, изменение или отклонение от установленных требований/условий которых, может привести к созданию рисковой ситуации для качества

50) материалы - общее понятие, обозначающее исходные, вспомогательные материалы и упаковочные материалы (включая материалы для маркировки);

51) материальный баланс - соотношение между количеством продукции или материалов, которое теоретически может использоваться в производстве и получаться в результате производства, и количеством продукции или материалов, фактически использованным в производстве и фактически полученным в результате производства, с учетом допустимых отклонений

52) наихудший случай - условие или набор условий, которые охватывают верхние и нижние установленные пределы, представляющие наибольшую вероятность несоответствия БМКП или сбоя процесса при сравнении с идеальными условиями; такие условия необязательно ведут к несоответствию продукта или сбою процесса;

53) нефасованный продукт производства БМКП - продукт технологического процесса, прошедший все его стадии, за исключением фасовки и упаковки;

54) отгрузка - операции по отгрузке и по транспортировке заказанных серий БМКП или частей серий;

55) отзыв из обращения - любые меры, направленные на возврат (изъятие) выпущенной серии готового БМКП несоответствующего качества;

56) отклонения - любые невыполнения, уклонения, отступления или неконтролируемые изменения соответствующих установленных требований;

57) открытые технологические процессы - технологически процессы, осуществляемые не в изолированной рабочей зоне;

58) оценка рисков - процесс установления возможных негативных/нежелательных воздействий на качество БМПК, которая базируется на научных знаниях о БМПК, технологии его производства и опыте производства

59) оценка соответствия - оформление заключения о соответствии установленным требованиям;

60) первичная упаковка - упаковка, предназначенная для фасовки серии готового БМКП и находящаяся в прямом контакте с ним, защищающая БМКП от внешних негативных воздействий, предохраняющая от механических повреждений и микробного загрязнения;

61) перекрестная контаминация - загрязнение материалов или продуктов производства другим материалами или продуктами производства;

62) перенос технологии производства - практическое применение технологии производства и методов контроля качества продукта одной производственной площадки (в том числе лабораторного производства) на другой производственной площадке;

63) побочные продукты производства БМКП - дополнительные продукты, образующиеся при производстве БМКП и не являющиеся целью данного производства;

64) поверка - совокупность операций, выполняемых с целью определения и подтверждения соответствия измерительного оборудования установленным техническим требованиям;

65) подходящая модель - экспериментальная модель заболевания, патологического или физиологического состояния, способная продемонстрировать сходный с ожидаемым у человека биологический ответ на введение БМКП и используемая в доклинических исследованиях;

66) претензии по качеству - документально оформленное обращение к предприятию-производителю БМКП о выявленном дефекте качества продукта;

67) программа доклинических исследований - последовательность доклинических исследований БМКП с обоснованием необходимости каждого исследования;

68) продукт сравнения - исследуемый БМКП или зарегистрированный БМКП (для активного контроля) либо плацебо, используемые для сравнения при проведении клинических исследований;

69) продукты производства БМКП - промежуточные и нефасованный продукты производства БМКП, готовый БМКП;

70) промежуточный продукт производства БМКП - продукт производства, который должен пройти последующие стадии технологической обработки прежде, чем он станет нефасованным продуктом производства БМКП;

71) прослеживаемость - возможность проследить историю или местонахождение БМКП, исходных материалов, документов и иных объектов

72) рандомизационный код - список, позволяющий установить, какое лечение с учетом рандомизации получает каждый пациент;

73) рандомизация - процесс распределения пациентов по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность;

74) ротация дезинфицирующих средств - периодическая смена используемых дезинфицирующих средств для предотвращения выработки резистентности к конкретному средству у микроорганизмов;

75) серия БМКП - определенное количество БМКП, которое произведено из определенных донорских и исходных материалов в едином цикле производства;

76) серия готового БМКП - серия БМКП в окончательной упаковке, готовая к выпуску;

77) сертификация серии готового БМКП - документальное и подписанное подтверждение того, что технологический процесс или контрольные испытания выполнены в соответствии с требованиями настоящих Правил и требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП, утвержденное уполномоченным лицом, отвечающим за оценку соответствия серии готового БМКП до ее выпуска;

78) система качества - совокупность организационной структуры, видов деятельности, процессов, методик и ресурсов, необходимых для управления качеством;

79) "слепой" метод ("маскировка") - метод, при применении которого одна или более сторон, участвующих в клиническом исследовании, не информированы о проводимом(ых) назначении (назначениях);

80) соглашение о взаимном признании - соглашение о взаимном признании инспекций/аудитов со страной, в которой производятся (из которой поставляются) ввозимые БМКП или в которую производятся (в которую поставляются) вывозимые БМКП;

81) спонсор - юридическое лицо, осуществляющее организацию проведения клинического исследования БМКП, обладающее правами на результаты доклинических исследований БМКП, клинических исследований биомедицинского клеточного продукта и (или) на технологию производства БМПК, или уполномоченное ею юридическое лицо, образовательная организация высшего образования, образовательная организация дополнительного профессионального образования, научная организация.;

82) технологическая линия - производственная линия, обеспечивающая изготовление определенного вида продукта;

83) технологический процесс - все операции, связанные с производством БМКП, начинающиеся с приемки материалов, продолжающиеся обработкой и упаковкой и завершающиеся получением серии готового БМКП;

84) тренд-анализ - анализ основной тенденции изменения ряда данных во времени;

85) туморогенность БМКП - способность БМКП развивать любые опухоли и предопухолевые процессы происходящие из клеточной линии БМКП;

86) упаковка БМКП - все операции, включая фасовку и маркировку, которые необходимо пройти нефасованному продукту производства БМКП, для получения готового БМКП;

87) упаковочные материалы производства БМКП - любой материал, используемый при упаковке БМКП, кроме любой транспортной тары для хранения, транспортировки или отгрузки;

88) фармакологические исследования БМКП - доклинические исследования проводимые с целью демонстрации пригодности БМКП и его механизма действия к использованию у человека для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента.

89) фасовка - разделение нефасованного продукта на определенные заранее установленные порции (дозы);

90) функциональный тест - совокупность операций, выполняемых с целью определения и подтверждения действительных значений метрологических характеристик, с помощью средств сравнения и/или стандартных образцов, и пригодности оборудования для повседневной работы;

91) цикл производства БМКП - календарный период времени с момента запуска донорских и исходных материалов в производство до момента выхода готового БМКП, его контроля и сдачи на хранение;

92) чистые помещения/рабочие зоны - помещения или рабочие зоны, построенные и эксплуатируемые таким образом, что в них сведены к минимуму проникновение, образование и накопление контаминантов в виде частиц и микроорганизмов;

93) экспериментальная модель - модель патологического процесса и (или) состояния человека в организме животных, либо вне живого организма используемая при доклиническом исследовании биомедицинского клеточного продукта.

ЧАСТЬ I ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

ГЛАВА 1 Организация и управление системы качества производства БМКП

1.1 Общие положения

1. Предприятие-производитель БМКП должно производить БМПК таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и/или протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с качеством, безопасностью, и эффективностью БМКП. Ответственность за выполнение этих требований несет руководство предприятия-производителя БМКП, а их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия на всех его уровнях, поставщиков донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, организаций-дистрибьютеров БМКП.

2. Для достижения этой цели должна быть создана всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества производства БМКП, включающая выполнение требований настоящих Правил и управление рисками для качества. Эта система должна быть оформлена документально, а ее эффективность контролироваться. Все элементы системы качества следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами. За функционирование системы качества несут ответственность руководство и уполномоченное(ые) лицо(а) предприятия-производителя БМКП.

3. Настоящие Правила должны применяться ко всем стадиям жизненного цикла БМКП: производству БМКП для клинических исследований, переносе технологии производства БМКП, промышленном производстве БМКП до его завершения - закладки на хранение.

1.2 Система качества производства БМКП

4. Система качества производства БМКП должна базироваться на следующих ниже положениях:

производимый БМКП имеет требуемое качество для его предполагаемого использования;

а) качество каждой производимой серии готового БМКП поддерживается и контролируется достаточным образом на всех этапах/операциях технологического процесса;

б) критичные, с точки зрения качества готового БМКП, объекты, функции, виды деятельности, процессы и условия/среда находятся под контролем с периодическим подтверждением их контролируемого состояния;

в) все функции, виды деятельности и процессы в ходе производства и контроля качества БМКП осуществляются в контролируемых условиях/среде;

г) производство БМКП подвергается периодической оценке его эффективности в объеме всех произведенных за установленный период времени серий БМКП;

д) все контролируемые объекты функции, виды деятельности, процессы, условия/среда производства и контроля качества БМКП, а также продукты производства БМКП могут подвергаться периодическим изменениям с целью непрерывного улучшения качества производства и готового БМКП.

5. Система качества производства БМКП, должна гарантировать что:

выпуск продукции достигается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества;

управление знаниями о БМКП и процессе его производства осуществляется на протяжении всех стадий его жизненного цикла;

БМКП разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящих Правил;

операции по производству и контролю качества БМКП точно определены и соответствуют требованиям настоящих Правил;

ответственность и обязанности руководителей предприятия-производителя БМКП и ее структурных подразделений, вовлеченных в формирование, обеспечение и контроль качества, четко определены;

приняты меры для производства/поставки/использования донорского биологического материала, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, соответствующих установленным требованиям;

приняты меры для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков (утвержденной цепи поставок);

внедрены процессы, обеспечивающие управление деятельностью, передаваемой на аутсорсинг;

контролируемое состояние критичных, с точки зрения качества готового БМКП, объектов, функций, видов деятельности, процессов и условий/сред поддерживается посредством разработки и использования эффективного мониторинга и способов контроля;

результаты мониторинга и контроля принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем;

проводится необходимый контроль промежуточной и нефасованной продукции, любой другой контроль в процессе производства БМКП и осуществляется валидация методов, используемых для данного контроля;

непрерывное улучшения качества производства и готового БМКП основывается на получаемых актуальных знаниях о технологическом процессе и продукции;

приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения, с учетом необходимости выполнить уведомление уполномоченных органов или согласовать изменения с ними, если это требуется;

проводится оценка любых проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве готовых БМКП;

во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов готовых БМКП и других проблем должен применяться соответствующий уровень анализа основных причин; он может быть определен с использованием принципов управления рисками для качества; в случаях, когда истинная(ные) основная(ные) причина(ы) несоответствия не может(могут) быть установлена(ы), следует идентифицировать наиболее вероятную причину; в случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это должно быть доказано с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы; по результатам расследования должны быть определены и предприняты соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Эффективность таких действий должна быть проверена и оценена.

готовые БМКП не будут сертифицированы и выпущены для их клинического применения до того, как уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями нормативных документов и любыми другими применимыми требованиями в отношении производства, контроля и выпуска БМКП;

предприняты достаточные меры, обеспечивающие, насколько это возможно, что качество БМКП поддерживается в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;

имеется процедура проведения внутренних аудитов качества, по которой регулярно оценивается соответствие требованиям настоящих Правил и установленных внутренних документов предприятия-производителя БМКП.

6. Система качества производства БМКП должна включать в себя следующие взаимосвязанные подсистемы:

обеспечения качества;

персонала;

помещений и оборудования;

документации;

материалов производства;

производства;

контроля качества;

аутсорсинга;

сертификации и выпуска;

претензий по качеству и отзывов из обращения.

7. При разработке системы качества или при изменении существующей системы необходимо учитывать объем и сложность производства всех видов производимых БМКП на предприятии. В функционирование системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками, с использованием подходящих инструментов. В то время как некоторые аспекты системы качества могут применяться к деятельности всего предприятия-производителя БМКП в целом, а другие - только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения системы качества обычно демонстрируется на уровне всей производственной площадки.

8. Руководство предприятия-производителя БМКП несет основную ответственность за наличие эффективной системы качества, за то, что имеются необходимые ресурсы и что обязанности, ответственность и полномочия определены, доведены до сведения и выполняются, реализуются во всех структурных подразделениях предприятия. В этом важна лидирующая роль руководства и его активное участие в системе качества. Это лидерство должно гарантировать поддержку системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях структурной организации предприятия.

9. Предприятие-производитель БМКП должно документально оформить систему качества в виде руководства по качеству и осуществлять периодическую оценку эффективности ее функционирования в установленном порядке. Для надлежащего и эффективного функционирования всех подсистем системы качества предприятие-производитель БМКП должно обеспечить наличие квалифицированного персонала, надлежащих помещений, оборудования и технических средств.

10. Должны проводиться периодические обзоры функционирования системы качества с вовлечением в этот процесс руководства, для того чтобы определить возможности для постоянного улучшения продукции, видов деятельности, процессов и самой системы в целом.

1.3 Управление рисками для качества

11. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества БМКП. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно.

12. Основными принципами управления рисками для качества являются:

оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении технологического процесса и в конечном счете связана с защитой пациента;

масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню риска.

1.4 Оценка эффективности производства БМКП

13. Оценка эффективности производства БМКП должна проводиться в виде обзоров качества продуктов производства, с целью подтверждения постоянства имеющегося технологического процесса, соответствия действующим спецификациям как на донорские биологические материалы, исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, так и на продукты производства БМКП, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и чтобы установить возможность усовершенствования продуктов и технологического процесса. Данные обзоры следует оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно. Периодичность проведения обзоров качества продуктов производства зависит от количества производимых серий БМКП, но с учетом того, что для выявления каких-либо статистически значимых тенденций (трендов) по готовому БМКП необходимы данные минимум шести серий БМКП.

14. Обзоры качества продуктов производства должны включать, как минимум, следующее:

обзор технологической и нормативной документации по данному виду БМКП;

обзор всех произведенных серий БМКП (включая одобренные и забракованные);

обзор донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, используемых при производстве, обращая особое внимание на те, что получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи(ей) доставки(ок) донорских материалов;

е) обзор результатов контроля в процессе производства и результатов контроля готового БМКП;

ж) обзор всех произведенных серий БМКП, которые не соответствовали установленным спецификациям, и основных результатов соответствующих расследований;

з) обзор всех существенных отклонений и несоответствий, и основных результатов соответствующих расследований;

и) обзор всех изменений, внесенных в технологический процесс или методики контроля;

й) обзор поданных, утвержденных и отклоненных изменений в регистрационное досье;

к) обзор результатов испытаний и мониторинга стабильности;

л) обзор всех связанных с качеством продукции претензий, возвратов и отзывов из обращения;

м) обзор достаточности проведенных корректирующих и предупреждающих действий, касающихся технологического процесса, технологического оборудования и систем;

н) обзор пострегистрационных обязательств или полученных рекомендаций в ходе оформления новых регистрационных удостоверений или изменений в регистрационном досье;

о) состояние квалификации соответствующего оборудования и систем, используемых/задействованных в производстве, контроле качества и хранении продукции;

п) обзор любых технических соглашений в области качества с аутсорсинговыми организациями, с целью подтверждения их соответствия требованиям настоящих Правил.

15. В обзоре качества продуктов производства должны быть сделаны заключения и выводы о состоянии контроля производства конкретного вида БМКП за отчетный период, принимая во внимание заключения и выводы предыдущего обзора качества по данному виду БМКП, с разработкой, при необходимости, корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения повторной валидации процессов в рамках системы качества.

16. Обзоры качества можно группировать по видам БМКП.

1.5 Оценка эффективности системы качества производства БМКП

17. Оценка эффективности системы качества производства БМКП должна проводиться в виде обзоров по системе качества. Данные обзоры оформляются документально и проводятся, как правило, ежегодно с учетом предыдущих обзоров.

18. Обзоры по системе качества должны включать, по крайней мере, следующее:

обзор всех зарегистрированных отклонений за отчетный период;

р) обзор всех несоответствий результатов контрольных испытаний установленным спецификациям за отчетный период;

с) обзор всех претензий по качеству и отзывов из обращения выпущенных серий БМКП за отчетный период;

т) обзор всех контролируемых изменений за отчетный период;

у) обзор всех корректирующих и предупреждающих мероприятий за отчетный период;

ф) обзор всех ошибок и исправлений данных за отчетный период;

х) обзор выпущенных внутренних документов за отчетный период;

ц) обзор всех оценок рисков для качества за отчетный период;

ч) обзор проведенного обучения персонала за отчетный период;

ш) обзор всех аудитов (внутренних и внешних) за отчетный период;

щ) обзор всех результатов по мониторингу окружающей среды за отчетный период;

ъ) обзор всех квалификационных и валидационных работ за отчетный период;

ы) обзор результатов мониторинга очистки за отчетный период;

ь) обзор результатов контроля входящих донорских материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов за отчетный период;

э) обзор результатов визуального контроля за отчетный период.

19. В обзоре по системе качества должны быть сделаны заключения и выводы о состоянии контроля и эффективности системы качества производства БМКП за отчетный период, принимая во внимание заключения и выводы предыдущего обзора по системе качества, с разработкой, при необходимости, корректирующих и предупреждающих мероприятий.

ГЛАВА 2 Система обеспечения качества

2.1 Основные положения

1. Система обеспечения качества представляет собой комплекс организационных мероприятий, направленных на создание необходимых условий для выпуска БМКП установленного качества. Основной целью системы обеспечения качества является - обеспечение требуемого уровня качества, его поддержание и повышение в течение всего цикла производства БМКП, т.е. управление качеством всего цикла производства БМКП.

2. Процесс обеспечения качества производства БМКП должен состоять из следующих основных этапов:

оценка уровня качества имеющихся на рынке аналогичных видов продуктов;

ю) долгосрочное прогнозирование качества производства;

я) планирование и проектирование уровня качества готового БМКП;

лавы 9 настоящих Правил.

19. Уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП, выпускающего серии готового БМКП, должно гарантировать, что финальная письменная оценка и утверждение отчета/протокола аудита третьей стороной была проведена согласно требованиям предприятия-производителя БМКП.

20. Уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП, выпускающего серии готового БМКП, должно быть осведомлено о результатах аудита с критическим влиянием на качество соответствующих серий БМКП до момента их сертификации.

21. Повторные аудиты должны проводиться в соответствии с принципами управления рисками по качеству.

10.4 Выпуск серии

22. Серии БМКП должны выпускаться в обращение только после их сертификации уполномоченным лицом, проведенной согласно представленным выше требованиям. До тех пор, пока серия не будет выпущена, она должна оставаться на производстве в статусе "Не выпущена".

23 На предприятии-производителе БМКП должны существовать соответствующие средства защиты, гарантирующие невозможность выпуска несертифицированных серий БМКП. Это могут быть как средства физической (например, посредством использования ограничение доступа, физического разделения и/или маркировки), так и средства электронной защиты (например, посредством использования компьютеризированной системы). Если несертифицированные серии БМКП перемещаются с одной авторизованной площадки на другую, должны существовать средства защиты, предотвращающие возможность преждевременного выпуска таких серий.

24. Выпуск серий БМКП осуществляется уполномоченным лицом по результатам их сертификации. Выпуск оформляется документально с присвоением статуса "Выпущена в обращение". Процедура выпуска серии готового БМКП и форма документа, в котором документируется выпуск серии, должны быть установлены. Если для документального оформления выпуска серии БМКП используют компьютеризированную систему, необходимо обратить особое внимание на выполнение требований, предусмотренных подразделом 4.2.3 главы 4 настоящих Правил.

15. Выпуск серии БМКП должен быть зарегистрирован уполномоченным лицом в реестре или аналогичном документе, представленном для таких целей. Записи должны демонстрировать, что каждая сертифицированная серия БМКП была выпущена и на нее выписан соответствующий документ о выпуске в обращение серии БМКП.

16. Записи о выпуске в обращение серии БМКП должны храниться в актуальном состоянии согласно выполняемым операциям и оставаться в распоряжении уполномоченных органов в течение 5 лет после выпуска серии готового БМКП.

25. После документального оформления выпуска серии БМКП уполномоченное лицо должно формально известить об этом производственную площадку. Способ и форма извещения о выпуске серии БМКП должна быть установлена.

ГЛАВА 11 Система претензий по качеству и отзывов из обращения

11.1 Общие требования

1. В целях защиты здоровья пациентов на предприятии-производителе БМКП, должна быть в наличии система и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий по качеству выпущенных серий БМКП, в том числе их потенциальных дефектов качества, и при необходимости по эффективному и оперативному отзыву из обращения выпущенных серий БМКП.

2. Принципы управления рисками для качества должны применяться при расследовании и оценке дефектов качества БМКП, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва выпущенных серий БМКП, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в главе 1 настоящих Правил.

3. Все заинтересованные компетентные органы должны быть своевременно проинформированы в случае подтвержденного дефекта БМКП (производственного дефекта, порчи продукции, выявления фальсификации, несоответствия регистрационному досье или спецификаций, или любых других серьезных проблем с качеством), который может привести к отзыву выпущенного БМКП.

4. В случае аутсорсинговой деятельности в техническом соглашении в области качества должны быть описаны роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения и/или предприятия-производителя БМКП, и любых других соответствующих третьих сторон, вовлеченных в производство и контроль БМКП, в отношении оценки, принятия решений и распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектными сериями БМКП. Руководство в отношении аутсорсинговой деятельности приведено в Главе 9 настоящих Правил. Такие соглашения также должны содержать контактные данные ответственных лиц каждой стороны для осуществления связи с целью управления дефектами качества БМКП и вопросами, связанными с отзывом выпущенных серий БМКП из обращения.

11.2 Персонал и организация

5. Ответственность за управление расследованием претензий и дефектов качества, и принятие решений в отношении мер, которые должны быть приняты для управления любым потенциальным риском(ами), который создают эти проблемы, включая отзыв, должно нести подразделение обеспечения качества. Уполномоченное лицо, которое участвовало в сертификации и выпуске соответствующей серии или серий БМКП, должно быть незамедлительно формально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву данной(ых) выпущенной(ых) серии(й) БМКП.

6. Необходимо иметь достаточное количество обученного персонала в подразделении обеспечения качества и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества выпущенных серий БМКП и для реализации любых действий по снижению риска. Необходимо иметь достаточное количество обученного персонала и ресурсов для управления взаимодействиями с уполномоченными органами.

7. Должно предусматриваться использование соответствующего квалифицированного персонала различных подразделений предприятия-производителя БМКП.

8. Организация процесса работы с претензиями и дефектами качества выпущенных серий БМКП не должна приводить к задержкам в расследовании претензий и дефектов качества и управления ими.

11.3 Процедуры обработки и расследования претензий по качеству (включая потенциальные дефекты качества)

9. Распределение ролей и обязанностей всех заинтересованных сторон в ходе работы с претензиями и дефектами качества выпущенных серий БМКП, должно быть установлено соответствующей процедурой.

10. Должны быть в наличии письменные процедуры, описывающие действия, которые необходимо принять при получении претензии по качеству выпущенных серий БМКП. Все претензии должны быть задокументированы и оценены, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему.

11. Особое внимание следует уделять установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества выпущенных серий БМКП к фальсификации.

12. Поскольку не все полученные претензии, могут представлять фактические дефекты качества выпущенных серий БМКП, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества, следует надлежащим образом задокументировать и довести до сведения соответствующего подразделения/группы или лица, ответственного за расследование и управление такими претензиями как подозреваемые нежелательные реакции или побочные действия применения данных серий БМКП.

13. Должны быть в наличии процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества выпущенных серий БМКП в целях поддержки расследования сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях или побочных действиях при применении данных серий БМКП.

14. Если инициируется расследование дефекта качества выпущенной серий БМКП, должны быть в наличии процедуры, предусматривающие, по крайней мере, следующее:

описание сообщенного дефекта качества;

определение значимости дефекта качества; в рамках этого следует предусматривать испытания архивных образцов (см. Приложение 3 к настоящим Правилам) и проверку всех записей/протоколов производства, упаковки, контроля и распределения серии БМКП, сертификатов анализа на все продукты производства БМКП, документацию о подтверждении соответствия, сертификации и выпуске данной серии БМКП;

необходимость запроса возврата образца и упаковки дефектной серии БМКП от заявителя и, если образец получен, необходимость выполнения соответствующей оценки;

оценку риска(ов), который представляет дефект качества выпущенной серий БМКП, в зависимости от серьезности и значимости дефекта;

процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые необходимо принять, например, таких как отзыв из обращения выпущенной серий БМКП или другие действия;

оценку влияния, которое может оказать любое действие по отзыву из обращения, а также необходимость уведомить соответствующие органы о таком влиянии;

внутренний и внешний обмен информацией, который должен осуществляться в отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП и его расследования;

идентификацию потенциальной первопричины (причин) дефекта качества выпущенной серий БМКП;

необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, касающихся проблемы, а также в оценке их результативности.

11.4 Расследование и принятие решений

15. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества выпущенной серий БМКП, должна быть зарегистрирована со всеми исходными подробностями.

16. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества выпущенной серий БМКП должны быть задокументированы и оценены в соответствии с принципами управления рисками для качества, с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий.

17. Если дефект качества выпущенной серий БМКП обнаружен или подозревается в какой-то одной серии, должно быть уделено внимание проверке других серий БМКП и в некоторых случаях других видов БМКП, для того чтобы определить, не оказались ли они также затронуты. В частности, должны быть исследованы другие серии БМКП, которые могут содержать части материалов или компонентов, использованных при производстве и контроле дефектной серии БМКП.

18. Расследование дефекта качества выпущенной серий БМКП должно включать обзор дефектов качества ранее выпущенных серий БМКП на используемой технологической линии или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий.

19. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества выпущенной серии БМКП, должны отражать уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье или требованиям настоящих Правил. Такие решения должны быть своевременными, чтобы обеспечить поддержание безопасности пациентов соразмерно уровню риска, который может представлять эта проблема.

20. Хотя на ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества выпущенной серий БМКП не всегда может быть доступна, процессы принятия решений все же должны обеспечивать, чтобы соответствующие действия по снижению риска принимались в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП следует документировать.

21. В тех случаях, когда дефект качества выпущенной серий БМКП может привести к ее отзыву из обращения, предприятие-производитель БМКП должно своевременно проинформировать об этом держателя регистрационного удостоверения и все заинтересованные компетентные органы.

11.5 Анализ основных причин, корректирующие и предупреждающие действия

22. В ходе расследования дефектов качества выпущенной серий БМКП должен применяться соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, когда истинная причина(ы) дефекта качества не может быть определена, должно быть уделено внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней.

23. Если в качестве причины дефекта качества выпущенной серий БМКП подозревается или определена человеческая ошибка, это должно быть формально обосновано и тщательно рассмотрено, с тем чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки, или проблемы.

24. В отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП должны быть определены и приняты соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий следует проверить и оценить.

25. Данные о дефектах качества выпущенной серий БМКП должны включаться в обзор качества продуктов производства в виде соответствующего анализа тенденций (трендов) для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

11.6 Отзыв продукции и другие потенциальные действия, направленные на снижение рисков

26. Должны быть установлены письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву из обращения выпущенных серий БМКП.

27. После сертификации и выпуска серии БМКП любой возврат ее из обращения из-за дефекта качества должен рассматриваться и управляться как отзыв. Это положение не применяется к изъятию (или возврату) образцов серии БМКП из обращения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества.

28. Должна быть возможность инициировать операции по отзыву из обращения выпущенной серий БМКП оперативно и в любое время. В некоторых случаях в целях защиты здоровья пациентов, может потребоваться инициация операции по отзыву из обращения выпущенной серий БМКП до установления истинной причины и всей значимости дефекта качества данной серии.

29. Записи/протоколы о распределении выпущенной серий БМКП должны быть легко доступны для всех лиц, ответственных за отзыв, и содержать достаточную информацию о заказчиках, получивших выпущенную серию (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номеров серии и количества упаковок поставленной серии), в том числе в отношении экспортируемой продукции и образцов переданных на экспертизу.

30. В случае исследуемых БМКП должны быть идентифицированы все исследовательские площадки и должны быть указаны страны назначения. В случае исследуемого БМКП, на которое было выдано регистрационное удостоверение, предприятие-производитель БМКП должно информировать держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который может быть связан с зарегистрированным БМКП. Исследовательская площадка должна внедрить процедуру быстрого раскодирования, ослепленного в клиническом исследовании БМКП, где это необходимо, для оперативного отзыва из обращения полученной серии БМКП. Исследовательская площадка должна обеспечить, чтобы процедура раскрывала идентичность БМКП только в той мере, которая необходима.

31. Следует уделить внимание последующим консультациям с заинтересованными уполномоченными органами о том, насколько далеко должны распространяться действия по отзыву из обращения выпущенной серий БМКП в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья пациентов и любого воздействия, которое могут иметь предлагаемые действия по отзыву. Уполномоченные органы также должны быть проинформированы в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву из обращения, предложенных для дефектной серии БМКП, в связи с истечением ее срока годности.

32. В случае намерения отозвать из обращения выпущенную серию БМКП об этом должны быть заранее проинформированы все заинтересованные уполномоченные органы. Для очень серьезных проблем (то есть с возможным серьезным влиянием на здоровье пациентов), вероятно, придется принимать срочные действия по снижению риска (такие как отзыв выпущенной серий БМКП), предварительно уведомив об этом компетентные органы. Везде, где возможно, необходимо стремиться к тому, чтобы такие действия были заблаговременно, до их выполнения, согласованы с заинтересованными уполномоченными органами.

33. Следует также учитывать, могут ли предлагаемые действия по отзыву из обращения выпущенной серий БМКП по-разному повлиять на различные рынки (при экспортировании серии), и, если это так, должны быть разработаны и обсуждены с заинтересованными уполномоченными органами соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка.

34. В случае серий аутологичных БМКП отзыв из обращения может быть инициирован предприятием-производителем БМКП в отсутствии каких-либо дефектов качества и/или претензий по качеству - в результате смерти пациента.

35. Отозванная из обращения серия БМКП должна быть идентифицирована и храниться отдельно в безопасном месте до принятия решения о том, как с ней поступить. Должно быть документально оформлено официальное распоряжение в отношении всех отозванных серий БМКП.

36. Ход процесса отзыва из обращения выпущенной серии БМКП должен регистрироваться до завершения и выпуска окончательного отчета, включающего баланс между количеством упаковок выпущенной и возвращенной серий БМКП.

37. Эффективность мероприятий по отзыву из обращения следует регулярно подвергать внутреннему аудиту для подтверждения, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие аудиты должны распространяться на ситуации, как в рабочее время, так и во внеурочное время. При выполнении таких оценок следует рассмотреть необходимость выполнения имитации действий по отзыву из обращения выпущенной серии БМКП.

38. В дополнение к отзыву из обращения существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые могут предприниматься в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества выпущенной серии БМКП. Такие действия могут включать выпуск предупредительных сообщений для медицинских работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии БМКП. Их следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с заинтересованными уполномоченными органами.

Приложение 1

Квалификация и валидация

1 Общие положения

1. Данное приложение описывает принципы квалификации и валидации, применимые к мощностям, оборудованию, инженерным системам и процессам, используемым для производства БМКП.

2. Основным требованием является контроль производителем критических аспектов его конкретной деятельности посредством квалификации и валидации на протяжении жизненного цикла продукта и процесса. Любые плановые изменения мощностей, оборудования, инженерных систем и процессов, способные повлиять на качество продуктов производства БМКП, должны оформляться документально. Необходимо оценивать их влияние на статус валидации (квалификации) или на стратегию контроля.

3. На протяжении жизненного цикла БМКП должен использоваться подход управления рисками по качеству. В качестве компонента системы управления рисками по качеству решения о границах и объеме валидации и квалификации должны базироваться на обоснованной и документально оформленной оценке рисков в отношении мощностей, оборудования, инженерных систем и процессов.

4. Данные, подкрепляющие квалификационные и/или валидационные исследования и полученные из источников, находящихся за пределами собственной валидационной программы производителя, могут использоваться при условии наличия обоснования такого подхода, а также наличия гарантии осуществления соответствующих контрольных мероприятий на протяжении процесса сбора таких данных.

2 Организация и планирование квалификации и валидации

5. Все квалификационные и валидационные мероприятия должны планироваться. Они должны принимать во внимание жизненный цикл оборудования, процессов и продукции.

6. Валидационные мероприятия должны проводиться только соответствующим образом обученным персоналом с соблюдением утвержденных валидационных процедур.

7. Персонал, осуществляющий валидацию, должен отчитываться перед руководством по качеству или руководителем по обеспечению качества.

8. Ключевые элементы валидационной программы предприятия должны быть четко определены и документально оформлены в Валидационном Мастер-плане (ВМП) или аналогичных документах.

9. ВМП должен представлять собой справочный документ, написанный кратко, точно и ясно. Он должен содержать сведения, по меньшей мере, по следующим аспектам:

а) общая информация, содержащая основные принципы валидации и квалификации;

б) распределение ответственности между лицами, задействованными в составлении и выполнении валидационной программы предприятия;

в) объем валидации и квалификации, включающий краткий обзор мощностей, систем, оборудования и процессов на предприятии;

г) планирование и разработка графика валидационных и квалификационных работ;

д) контроль изменений и работа с отклонениями по валидации;

е) краткое обоснование того, каким образом устанавливаются критерии приемлемости в ходе валидационных и квалификационных работ;

ж) описание мероприятий по обучению персонала, задействованного в проведении квалификации и валидации

з) ссылки на существующие документы предприятия, в т.ч. содержащие форматы шаблонов, используемых для протоколов и отчетов;

и) описание стратегии по продолжающейся верификации (проверке), включая требования к мониторингу и периодическому тестированию.

10. В случае больших и сложных проектов планирование приобретает дополнительное значение; необходимым может быть создание нескольких отдельных валидационных мастер-планов.

11. Для валидационных мероприятий должен использоваться подход управления рисками по качеству, при необходимости с повторной оценкой рисков, проводимой в свете растущего объема знаний и понимания характера изменений на стадии проектирования или в процессе коммерческого производства. Необходимо четкое документальное оформление пути, по которому применяется оценка рисков для поддержки валидационной деятельности.

3 Документация

12. Надлежащая практика по документации является важной для поддержания соответствующего управления знаниями на протяжении жизненного цикла валидации.

13. Все документы, формируемые в процессе валидации/квалификации, должны утверждаться соответствующим персоналом согласно действующей системе качества предприятия.

14. Характер связи между документами в комплексных валидационных проектах должен быть четко определен, а любые взаимосвязи документов должны быть оформлены документально.

15. Должен формироваться письменный валидационный/квалификационный протокол, определяющий важные критические системы, свойства и параметры, а также критерии приемлемости для них.

16. Если валидационные/квалификационные протоколы предоставляются третьей стороной, то тогда производитель должен подтвердить их пригодность и соответствие процедурам компании перед их утверждением.

17. Любые изменения, внесенные в утвержденный протокол в процессе его исполнения, должны оформляться документально и быть обоснованы.

18. Результаты, не удовлетворяющие предварительно определенным критериям приемлемости, должны регистрироваться в качестве отклонения, подвергаться полному расследованию, а их значение для валидации - обсуждаться в отчете.

19. Выводы по валидации/квалификации должны быть приведены, а полученные результаты - представляться в краткой форме в сравнении с критериями приемлемости. Любые последующие изменения критериев приемлемости должны обосновываться, а также должны даваться окончательные рекомендации по итогам валидации.

20. Формальный выпуск на следующий этап процесса валидации/квалификации должен осуществляться соответствующим ответственным персоналом (либо в качестве компонента утверждения валидационного/квалификационного отчета, либо в форме отдельного обобщающего документа). Условное утверждение для перехода на следующий этап может иметь место при условии, если не были полностью рассмотрены конкретные критерии приемлемости или отклонения, и имеется документально оформленная оценка отсутствия существенного влияния на последующие операции.

4 Стадии квалификации оборудования, мощностей и инженерных систем

21. Валидационные и квалификационные мероприятия должны рассматривать все этапы, начиная с первоначальной разработки спецификации с требованиями пользователя или первоначальной разработки процесса и заканчивая окончанием использования оборудования, мощностей или процесса. Основные этапы и некоторые предлагаемые критерии (хотя они, конечно же, зависят от обстоятельств индивидуального проекта и могут отличаться), которые могут быть включены на каждом этапе, представлены в нижеследующих подразделах 4.1-4.6.

4.1 Спецификация с требованиями пользователя (URS)

22. Спецификация для новых мощностей, систем или оборудования должна определяться в URS-спецификации и/или функциональной спецификации (FS). Критические элементы качества должны определяться на данном этапе, а все риски - минимизироваться. URS спецификация должна являться отправной точкой жизненного цикла валидации.

4.2 Квалификация проекта (DQ)

23. Следующим элементом валидации новых мощностей, систем или оборудования является стадия квалификации проекта, на которой демонстрируется и документально оформляется соответствие проекта (дизайна) требованиям настоящих правил. Также на стадии квалификации проекта необходимо провести проверку требований URS спецификации.

4.3 Приемо-сдаточные испытания на заводе-изготовителе (FAT) / Приемо-сдаточные испытания на заводе заказчика (SAT)

24. Оборудование (в особенности в случае внедрения новых или комплексных технологий) должно оцениваться на площадке продавца до момента его поставки.

25. До момента установки (монтажа), необходимо подтвердить соответствие оборудования требованиям URS/функциональной спецификации на площадке продавца (если нет иного указания).

26. Если применимо и обосновано, проверка документации и некоторые испытания могут быть проведены на стадии FAT без необходимости их повторного проведения на площадке заказчика (при условии демонстрации отсутствия влияния на функциональность в результате транспортировки и установки).

27. Проведение FAT-испытаний может быть дополнено осуществлением приемо-сдаточных испытаний на площадке заказчика (SAT) после получения оборудования производственной площадкой.

4.4 Квалификация монтажа (IQ)

28. Стадия IQ должна проводиться для новых или модифицированных мощностей, систем и оборудования.

29. Стадия IQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

а) монтаж оборудования, трубопроводов, инженерного и контрольно-измерительного оборудования согласно подробностям, представленным в проекте, и подтверждение текущей технологической части относительно чертежей и спецификаций;

б) проверка корректного монтажа в сравнении с предварительно определенными критериями;

в) сбор и проверка операционных и рабочих инструкций поставщика и требований по обслуживанию;

г) калибровка контрольно-измерительного оборудования;

д) проверка материалов конструкции.

4.5 Квалификация функционирования (OQ)

30. Обычно стадия OQ проводится после стадии IQ, однако в зависимости от степени сложности оборудования эта стадия может проводиться в комбинации с квалификацией монтажа (IOQ).

31. Стадия OQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

а) испытания, которые были разработаны на основе знаний о процессах, системах и оборудовании.

б) испытания, направленные на подтверждение верхних и нижних рабочих пределов и/или условий "наихудшего случая".

32. Завершение успешной стадии OQ должно давать возможность окончательной доработки планов по обслуживанию, стандартных операционных процедур и процедур очистки, требований по профилактическому обслуживанию, а также возможность завершения обучения операторов.

4.6 Квалификация эксплуатации (PQ)

33. Стадия PQ должна следовать после успешного завершения стадий IQ и OQ.

34. Хотя стадия PQ описывается в качестве отдельного вида деятельности, в некоторых случаях она может осуществляться в комбинации со стадией OQ или валидацией процесса.

35. Стадия PQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

а) испытания с использованием производственных материалов или имитирующего продукта со схожими характеристиками и размера серии наихудшего случая. Частота отбора проб, используемая для подтверждения контроля процесса, должна быть обоснована;

б) испытания должны охватывать рабочий диапазон процесса (если нет иного документально оформленного доказательства, полученного на этапах разработки и подтверждающего наличие рабочих диапазонов).

5 Валидация процесса

36. Требования и принципы, определенные в данном разделе, применимы к производству всех БМКП. Они охватывают первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию модифицированных процессов, трансферы на предприятие и продолжающуюся верификацию (проверку) процессов.

37. БМКП может разрабатываться с использованием традиционного подхода или подхода постоянной верификации, однако, в независимости от используемого подхода необходимо продемонстрировать, что процесс является надежным (устойчивым) и гарантирует соответствующее качество продукции до выпуска БМКП на рынок. Производственные процессы должны подвергаться перспективной валидации (по возможности до реализации БМКП).

38. Валидация процесса для новой продукции должна охватывать все планируемые к реализации дозировки БМКП и площадки производства. Как бы то ни было, количество валидационных серий может быть уменьшено с использованием подхода группировки для продукции, передаваемой в рамках трансфера с одной площадки на другую (или в пределах одной площадки), а также если существуют знания о продукции, включающие в себя содержание предыдущей валидации. Данный подход может быть приемлемым для различных дозировок и размеров серии (при наличии соответствующего обоснования).

39. Что касается трансфера существующей продукции на площадку, процесс производства и мероприятия контроля должны соответствовать действующим стандартам лицензирования для такого типа продукции.

40. Валидация процесса должна определять, может ли иметь место соответствие всех относящихся к делу характеристик по качеству и технологических параметров, считающихся важными для сохранения статуса валидации и приемлемого качества продукции. Базис, на основании которого технологические параметры и характеристики по качеству определяются как критические или некритические, должен оформляться документально, принимая во внимание результаты мероприятий по оценке рисков.

41. Обычно серии, произведенные с целью валидации процесса, должны иметь тот же размер, что и планируемые серии коммерческого масштаба. Использование каких-либо других размеров серии должно обосновываться (например, для непрерывного процесса производства).

42. Мощности, системы, инженерные системы и оборудование, использованные для валидации процесса, должны быть квалифицированы. Аналитические методики должны пройти валидацию.

43. В процесс валидации может вовлекаться производственный персонал, персонал службы разработки или групп трансфера. Серии должны производиться обученным персоналом согласно настоящим Правилам с использованием утвержденной документации. Ожидается, что производственный персонал будет принимать участие в производстве валидационных серий для облегчения понимания процесса до запуска коммерческого производства.

44. Если валидационные серии выпускаются на рынок, это должно быть предварительно определено. Условия, в которых они производятся, должны полностью соответствовать настоящим Правилам, валидационным критериям приемлемости, критериям продолжающейся верификации (проверки) процесса (если используется), а также требованиям лицензирования.

6 Сопутствующая валидация

45. В исключительных обстоятельствах, когда имеет место серьезное соотношение "риск/польза" для пациента, приемлемым может быть отсутствие завершения валидационной программы до момента запуска рутинного производства и использование сопутствующей валидации. Как бы то ни было, решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, документально оформлено в ВМП и утверждено соответствующим персоналом.

46. Если подход по проведению сопутствующей валидации принят, должны иметься сведения, достаточные для поддержки вывода о том, что любая серия БМКП является однородной и соответствует определенным критериям приемлемости. Результаты и выводы должны формально документироваться и предоставляться лицу, ответственному за принятие решения о выпуске продукции, до момента ее выпуска.

7 Традиционный подход к валидации

47. При традиционном подходе для подтверждения воспроизводимости в рутинных условиях производится ряд серий готового БМКП.

48. Число производимых серий и отбираемых образцов должны основываться на принципах управления рисками по качеству, они должны предоставлять достаточный объем данных для оценки. Каждый производитель должен определить и обосновать количество серий, необходимое для демонстрации высокой степени уверенности в возможностях процесса постоянно получать качественный БМКП.

49. Минимальным приемлемым для валидации процесса считается производство как минимум 3 последовательных серий. Однако обосновать можно и другое количество серий, принимая во внимание использование стандартных методов производства и наличие уже существующих на предприятии аналогичных процессов или продукции. Операции по первоначальной валидации должны осуществляться с использованием трех серий, после чего полученные данные могут дополняться дальнейшими сведениями, полученными на последующих сериях и являющимися компонентом продолжающейся верификации (проверки) процесса.

50. Протокол валидации процесса должен включать описание критических технологических параметров (СРР), критических характеристик по качеству (CQA) и связанные с ними критерии приемлемости, которые должны основываться на данных процесса разработки или документально оформленных знаниях о процессе.

51. Валидационные протоколы должны включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

а) краткое описание процесса;

б) краткий обзор критических характеристик по качеству, требующих исследования;

в) краткий обзор критических технологических параметров и связанных с ними пределов;

г) перечень используемого оборудования/мощностей (включая контрольно-измерительное оборудование);

д) мониторирующее/записывающее оборудование вместе со статусом его калибровки;

е) перечень аналитических методик и валидация методик (при необходимости);

ж) предлагаемые мероприятия постадийного контроля с критериями приемлемости, а также причина(ы) выбора каждого мероприятия постадийного контроля;

з) план отбора проб и его обоснование;

и) методы регистрации и оценки результатов;

й) функции и обязанности задействованных лиц;

к) предполагаемые временные рамки.

8 Продолжающаяся верификация (проверка) процесса

52. При высоком понимании процесса и наличии достаточных сведений, полученных в ходе его разработки, в качестве альтернативы традиционному подходу валидации процесса можно использовать продолжающуюся верификацию процесса.

53. Должна быть разработана система верификации процесса. Также должна иметься в наличии научно обоснованная стратегия контроля для необходимых характеристик поступающих материалов, критических характеристик по качеству и критических технологических параметров для подтверждения получения (исполнения) соответствующей продукции. Сюда также должна быть включена регулярная оценка стратегии контроля. Каждый производитель должен определить и обосновать количество серий, необходимое для демонстрации высокой степени уверенности в том, что процесс способен непрерывно приводить к получению качественной продукции.

54. Перечисленные выше общие принципы также остаются применимыми.

55. Также может применяться и гибридный подход с использованием традиционного подхода и продолжающейся верификации различных производственных этапов. Если имеется существенное количество знаний о БМКП и технологическом процессе, а также есть понимание, полученное на основании опыта производства и исторических данных по сериям, возможно использование продолжающейся верификации. Такая верификация может использоваться для валидационных мероприятий после внесения изменений или в процессе продолжающейся верификации процесса даже в том случае, если первоначальная валидация БМКП осуществлялась с применением традиционного подхода.

9 Продолжающаяся верификация (проверка) процесса в ходе жизненного цикла

56. Производители должны осуществлять мониторинг качества продукции для гарантии поддержания статуса контроля на протяжении жизненного цикла с оценкой релевантных (относящихся к делу) технологических трендов.

57. Объем и частота продолжающейся верификации процесса должны подвергаться периодическому обзору и при необходимости меняться, принимая во внимание уровень понимания процесса и рабочих характеристик в любой момент времени жизненного цикла продукции.

58. Продолжающаяся верификация процесса должна осуществляться в рамках утвержденного протокола. Для документального оформления полученных результатов должен формироваться соответствующий отчет. При необходимости должны использоваться статистические инструменты для подкрепления выводов, касающихся вариабельности и возможностей указанного контроля, а также для гарантии сохранения статуса контроля.

59. Продолжающаяся верификация процесса должна использоваться для поддержки статуса валидации БМКП в обзоре по качеству продукта. Как бы то ни было, также следует рассматривать вопрос поступательного внедрения изменений на протяжении времени и оценки необходимости осуществления каких-либо дополнительных действий (например, увеличение частоты отбора проб).

60. Необходимо рассматривать вопрос продолжающейся верификации процесса, если индивидуальное изменение или последовательные поступательные изменения в ходе жизненного цикла продукции могут оказать влияние на валидированный статус процесса.

10 Проверка (верификация) транспортировки

61. Готовый БМКП, его образцы и компоненты (в т.ч. донорские биологические материалы) должны транспортироваться согласно условиям, установленным соответствующими спецификациями, технологическим регламентом и/или нормативным документом на БМКП.

62. Валидация транспортировки может быть достаточно проблематичной из-за большого количества вовлеченных изменчивых факторов, однако, при этом маршруты транспортировки должны быть четко определены. Для трансконтинентальных перевозок также необходимо принимать во внимание сезонные изменения.

63. Необходимо провести оценку рисков для рассмотрения влияния условий, отличных от температуры, в процессе транспортировки (например, влажность, вибрация, задержки при транспортировке, сбои устройств регистрации данных (дата логгеров), доливка жидкого азота, чувствительность продукции и другие соответствующие факторы).

64. В связи с изменчивыми условиями, ожидаемыми в процессе транспортировки (например, в результате задержки в аэропортах), следует осуществлять непрерывный мониторинг любых критических условий окружающей среды, воздействию которых может подвергаться готовый БМКП.

11 Валидация упаковки

65. Изменение технологических параметров оборудования в процессе первичной упаковки может оказать существенное влияние на целостность и надлежащее функционирование упаковки (например, флаконы), поэтому процессы первичной упаковки также должны подвергаться валидации.

66. Квалификация установок машины по типам указанной выше упаковки должна осуществляться на минимальной и максимальной рабочей скорости, определенной для критических параметров, таких как температура, скорость машины и т.п.

12 Валидация инженерных систем

67. Качество критичных, влияющих на качество БМКП и его компонентов, средств обеспечения (пар, вода, воздух, специальные газы и т.п.) должно быть подтверждено после монтажа обеспечивающих их распределение и/или получение инженерных систем, данные системы должны подвергаться квалификации согласно изложенным выше требованиям.

68. Период и объем квалификации также должен (при необходимости) отражать любые сезонные изменения и предназначенный характер использования инженерной системы.

13 Валидация аналитических методик

69. Все аналитические методики, используемые в операциях по квалификации, валидации или очистке, должны подвергаться валидации с соответствующими пределами обнаружения и количественного определения (при необходимости).

70. Если осуществляется микробиологическое тестирование продуктов производства БМКП, метод должен подвергаться валидации для подтверждения отсутствия влияния со стороны анализируемого продукта на результат.

71. Если проводится микробиологическое тестирование поверхностей чистых помещений, должна проводиться валидация аналитической методики с целью подтверждения отсутствия влияния со стороны средств санитарной обработки на результат.

14 Валидация очистки

72. Валидация очистки должна проводиться с целью подтверждения эффективности процедуры очистки для всего оборудования и многоразовых материалов (стеклянные бутыли, дозаторы, флаконы и т.п.), контактирующих с продуктами производства БМКП и их компонентами.

73. Для уменьшения риска контаминации БМКП и его компонентов, а также для уменьшения объема валидации очистки, использование оборудования и многоразовых материалов, контактирующих напрямую с БМКП, должно быть сведено к минимуму путем использования одноразовых материалов (стерильного пластика, емкостей, дозаторов наполняющего устройства), которые не требуют проведение очистки и, следовательно, валидации.

74. Визуальная проверка чистоты может являться важным критерием приемлемости для валидации очистки, но неприемлемым является использование данного критерия в одиночку.

75. Признается, что программа валидации очистки может требовать определенного времени для ее завершения. Может потребоваться проведение валидации с продолжающейся верификацией после каждой серии. Оценке должен подвергаться объем данных верификации, достаточный для подкрепления вывода о чистоте оборудования.

76.

77. Валидация также должна рассматривать уровень автоматизации процесса очистки. Если используется автоматический процесс, валидации должен подвергаться определенный обычный рабочий диапазон инженерной системы. Если используется неавтоматизированный (ручной) процесс, необходимо проводить оценку с целью определения изменчивых факторов. Это факторы, влияющие на эффективность очистки (например, операторы, уровень детализации в процедурах (например, по времени ополаскивания) и пр.). Что касается неавтоматизированного (ручного) процесса, в случае определения изменчивых факторов для валидационных исследований по очистке необходимо использовать условия наихудшего случая.

78. Пределы по переносу остатков продукции должны основываться на токсикологической оценке, связанной со спецификой БМКП и его компонентов. Обоснование выбранного значения допустимой суточной дозы должно оформляться документально в оценке рисков с указанием всех вспомогательных ссылок. Также необходимо подтвердить удаление используемых чистящих средств (если применяются). Критерии приемлемости должны также рассматривать возможный кумулятивный эффект (эффект накопления) для многочисленных единиц оборудования, составляющих технологическую цепочку.

79. В процессе валидации необходимо проводить оценку возможности микробиологического загрязнения и (если применимо) загрязнения эндотоксинами. Влияние времени хранения перед очисткой и времени между очисткой и использованием должно приниматься во внимание для определения времени выдержки (грязное и чистое состояние) при валидации очистки.

80. При планировании валидации очистки надо принимать во внимание периодичность проведения последовательных производственных серий одного препарата для получения достаточного количества данных для оценки качества очистки в ходе валидации.

81. Валидацию очистки желательно проводить в ходе последовательного производства нескольких серий продукта наихудшего случая.

82. Если в качестве модели валидации очистки применяется подход с использованием компонента наихудшего случая, необходимо дать обоснование по выбору компонента БМКП наихудшего случая и провести оценку влияния вводимых новых продуктов на процесс очистки. Валидация очистки с использованием наихудшего случая должна проводиться для каждого метода, используемого для очистки.

83. Протоколы валидации очистки должны подробно описывать точки отбора проб, содержать обоснование по выбору таких точек и определять критерии приемлемости.

84. Пробы должны отбираться методом свабов и/или ополаскивания на последней стадии очистки. Отбор проб возможен и с использованием других методов (в зависимости от расположения точек отбора). Материал, используемый для отбора проб методом свабов, не должен оказывать влияния на результат. Если используются методы ополаскивания, отбор проб должен осуществляться в ходе последнего ополаскивания процедуры очистки.

85. Обычно процедура очистки должна проводиться соответствующее количество раз на основании оценки рисков и соответствовать критериям приемлемости для подтверждения валидации метода очистки.

86. Если валидация очистки продемонстрировала свою неэффективность или неуместность для каких-то единиц оборудования, то тогда для каждого вида БМКП необходимо использовать специализированное оборудование.

15 Повторная валидация/квалификация

87. Повторная валидация/квалификация проводится в том случае если в процесс, оборудование, системы вносится критическое или значительное изменение, которое может привести к выходу из строя оборудования и системы, ухудшения качества и изменения объема выпускаемого готового БМКП и его компонентов, ухудшения процессов очистки и транспортировки, а также создаст любые дополнительные риски для готового БМКП и его компонентов.

88. В остальных случаях для подтверждения статуса валидации достаточно мероприятий по повторяющейся верификации (проверки) процесса, оборудования и систем, описанных выше.

16 Контроль изменений

89. Процесс работы с изменениями является важным компонентом процесса управления знаниями и должен осуществляться в рамках системы качества предприятия.

90. Должны существовать письменные процедуры, описывающие характер действий, предпринимаемых в случае предложения планового изменения в ходе жизненного цикла, способного оказать влияние на качество БМКП или его воспроизводимость.

91. Для оценки плановых изменений должен использоваться процесс управления рисками по качеству. Это необходимо для определения потенциального влияния на качество БМКП, систему качества, документацию, валидацию, нормативный статус, калибровку, обслуживание и на любые другие системы с целью предотвращения нежелательных последствий и планирования необходимых усилий по верификации процесса.

92. Изменения должны согласовываться и утверждаться ответственными лицами или выполняющим соответствующие функции персоналом согласно системе качества предприятия.

93. После внедрения изменения должна проводиться оценка его эффективности для подтверждения успешной реализации (внедрения) изменения.

94.

Приложение 2

Биомедицинские клеточные продукты, предназначенные для клинических исследований

Основные положения

Биомедицинские клеточные продукты (БМКП) для клинических исследований должны быть произведены в соответствии с настоящими Правилами и с учетом требований, соответствующих нормативных правовых актов Российской Федерации в зависимости от стадии разработки БМКП. Условия работы должны быть гибкими, чтобы обеспечивать возможность внесения изменений по мере расширения знаний о процессе, и должны отвечать стадии разработки БМКП.

2. В ходе клинических исследований могут возникнуть дополнительные риски для участвующих в них пациентах по сравнению с рисками для тех пациентов, которые принимают зарегистрированные БМКП.

3. Применение настоящих Правил к производству исследуемых БМКП направлено на минимизацию рисков для пациентов, а также на то, чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточно изученные безопасность, качество или эффективность БМКП, являющиеся следствием его ненадлежащего производства.

4. В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же исследуемого БМКП, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также для документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки такого БМКП.

5. Производство исследуемых БМКП связано с дополнительной сложностью по сравнению с производством зарегистрированных БМКП из-за отсутствия четко установленных, полностью стандартизированных и валидированных процедур, существующих различий в схемах клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам (необходимость маскирования, использование "слепого" метода), а также из-за высокого риска перекрестной контаминации и перепутывания БМКП. Кроме того, данные об эффективности и токсичности БМКП могут быть неполными. Персонал производителя должен пройти подготовку по применению настоящих Правил в отношении исследуемых БМКП Должно быть установлено взаимодействие со спонсорами клинических исследований, которые являются ответственными за организацию клинических исследований, включая качество исследуемых БМКП. Возросшая сложность технологического процесса требует применения высокоэффективной системы качества.

6. Настоящим Приложением также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортировке и возврату БМКП, предназначенных для клинических исследований.

БМКП сравнения и плацебо

7. Пациентам могут быть предоставлены БМКП, являющиеся БМПК сравнения или плацебо в соответствии с протоколом клинического исследования. Эти БМКП могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные БМКП соответствуют утвержденному протоколу клинического исследования и имеют требуемое для цели исследования качество. При этом он должен принять во внимание: источник БМКП, статус регистрации и переупаковки являются ли такие БМКП зарегистрированными и были ли они переупакованы. Производство и контроль качества плацебо и БМПК сравнения должен осуществляться в соответствии с настоящими Правилами.

8. Для целей проведения "слепых" ("маскированных") исследований вторичная упаковка БМПК сравнения может быть изменена с целью маскирования БМПК сравнения. Недопустимо изменение первичной упаковки и такие изменения вторичной упаковки, которые могут привести к потере качества БМКП. В рамках маскирования возможно изменение маркировки на первичной и вторичной упаковке БМПК сравнения с целью скрыть название и иные специфические признаки БМКП сравнения.

9.

Управление качеством

10. Система качества производства БМКП, разработанная и внедренная предприятием-производителем БМКП, должна соответствовать требованиям настоящих Правил, должна быть документально оформлена и доступна спонсору клинических исследований.

11. Технологический регламент, технологические инструкции и спецификации на исследуемые БМКП могут изменяться в процессе их разработки, но при этом необходимо обеспечить полный контроль и прослеживаемость всех изменений, а также преемственность и аналогичность качества БМПК. Недопустимо использование БМПК несопоставимого качества в одном клиническом исследовании, если это специально не оговорено протоколом клинического исследования и не является одной из целей исследования.

Персонал

12. Весь персонал, деятельность которого связана с исследуемыми БМКП, должен пройти соответствующее обучение, связанное со спецификой данного вида продукции.

13. Даже в случаях, когда штат работников немногочисленный, для производства каждой серии исследуемых БМКП должен быть определен отдельный персонал, отвечающий за производство и контроль качества на производстве.

14. Уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП должно обеспечить наличие соответствующих подсистем системы качества (см. Главу 1 настоящих Правил), отвечающих требованиям настоящего Приложения. Для этого уполномоченное лицо должно иметь надлежащую подготовку в области разработки БМКП и проведения клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке исследуемых БМКП приведено в разделе 8 настоящего Приложения.

Помещения и оборудование

15. При работе с исследуемыми БМКП информация о токсичности и активности может быть неполной, в связи с этим производитель должен уделять особое внимание сведению к минимуму рисков перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы контрольных испытаний и внутрипроцессного контроля, а также пределы допустимых концентраций остатков после очистки должны учитывать характер указанных рисков. В соответствующих случаях предприятие-производитель БМКП должно уделять большое внимание организации и проведению циклов производства серий БМКП.

Документация

Общие требования

16. По ходу разработки (клинических исследований) БМКП их необходимо периодически оценивать и обновлять (при необходимости) регламент, технологические инструкции, инструкции по упаковке и спецификации на материалы и продукты производства БМКП. В каждой новой версии должны быть учтены самые последние данные, используемая в настоящее время технология, требования Государственной фармакопеи Российской Федерации и нормативных правовых актов Российской Федерации. Новая версия должна также содержать ссылку на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости изменений. Производитель должен утвердить процедуру для внесения любых изменений, которые могут повлиять на качество исследуемого БМКП, в частности, на его стабильность.

17. Обоснования для внесения изменений должны быть документально оформлены. Производитель должен проанализировать влияние внесенных изменений на качество исследуемого БМКП и на результаты проводимого клинические исследования. Результаты такого анализа должны быть оформлены документально. При изменении условий производства БМКП для клинических исследований необходимо сопоставить качество БМПК произведенного по старой и измененной технологиям с точки зрения влияния выявленных изменений на эффективность и безопасность БМКП. Если сопоставление качества не позволяют предсказать влияние изменений технологии производства БМКП на эффективность и безопасность, требуется проведение сравнительных фармакологических и (или) токсикологических исследований.

Регламент и технологические инструкции

18. Каждая производственная операция или операция по отгрузке должна выполняться в соответствии с четкой и достаточно полной инструкцией и сопровождаться оформлением соответствующих записей/протоколов. Технологический регламент может быть лабораторным и не окончательным. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять окончательный вариант технологической инструкции. Регламент и технологические инструкции должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о БМКП.

19. Записи/протоколы имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения на БМКП. В соответствии с этим все используемые записи/протоколы должны быть детальными и завершенными.

20. Информация, содержащаяся в досье на БМКП, должна использоваться при разработке подробных инструкций по производству, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортировки БМКП.

Инструкции по упаковке

21. Количество единиц упаковываемой серии готового БМКП должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и отбора архивных образцов для хранения, а также в соответствии с протоколом клинического исследования. Инструкции по упаковке должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о БМКП. После окончания упаковки и маркировки необходимо составить материальный баланс, чтобы гарантировать правильный учет материалов и продуктов производства для каждой стадии производства.

Спецификации и инструкции

22. Спецификации (на донорские биологические материалы для БМКП, исходные, вспомогательные и первичные упаковочные материалы, промежуточные и нерасфасованный продукты производства, и готовый БМКП) должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о показателях качества БМКП.

Заказ

23. Заказ должен содержать требование на производство определенного числа единиц продукции и ее отгрузку. Заказ предприятию-производителю БМКП направляется спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ должен быть оформлен на бумажном носителе и/или в электронном виде и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть утвержден лицом, имеющим соответствующие полномочия, данные им спонсором клинического исследования и иметь ссылку на протокол клинических исследований.

Досье на исследуемый БМКП

Досье на исследуемый БМКП должно непрерывно обновляться по мере разработки БМКП. При этом производитель должен обеспечить прослеживаемость предыдущих версий досье на исследуемый БМКП.

24. Досье на исследуемый БМКП должно включать в себя, в частности, следующие документы (или содержать ссылки на них):

а) спецификации и аналитические методики на материалы;

б) спецификации и аналитические методики на промежуточные, нерасфасованный и готовый продукты производства БМКП;

в) технологические инструкции;

г) методики внутрипроцессного контроля;

д) утвержденную копию этикетки;

е) протоколы клинических исследований

ж) и, в случаях, предусмотренных протоколом исследования, рандомизационные коды;

з) контракты с исполнителями услуг, указанные в Главе 9 настоящих Правил (при необходимости);

и) имеющиеся данные о стабильности;

й) условия хранения и транспортировки.

25. Приведенный перечень документов может изменяться в зависимости от типа и вида БМКП, стадии его разработки и особенностей клинического исследования. Содержащаяся в досье информация должна служить основой при оценке готовности для сертификации и выпуска конкретной серии уполномоченным лицом предприятия-производителя БМКП, которое должно иметь доступ к такой информации. Если разные этапы/операции процесса производства БМКП осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, имеющей отношение к деятельности на соответствующих участках.

Записи/протоколы по производству, контролю и упаковке серии БМКП

26. Досье на серию БМКП должно содержать достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Это досье должно содержать все существенные замечания, обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, дающие новую информацию о соответствующей серии БМКП и позволяющие усовершенствовать производственные операции в дальнейшем.

27. Записи по производству серии БМКП должны храниться не менее пяти лет после завершения или прекращения последнего клинического исследования, в котором была использована эта серия.

Производство

Упаковочные материалы

28. В спецификациях и методиках контроля качества должны быть предусмотрены специальные меры по предотвращению случайного раскодирования из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.

Технологические операции

29. На стадии разработки БМКП необходимо определить критические параметры и виды контроля в процессе производства. Временные параметры и виды контроля в процессе производства могут быть определены на основе приобретенного опыта, в том числе предыдущих исследований по разработке. Ответственный персонал должен уделять особое внимание разработке необходимых инструкций и постоянному их совершенствованию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Установленные и контролируемые параметры должны быть обоснованы в соответствии с имеющейся в данное время информацией.

30. Допускается не проводить валидацию технологического процесса производства исследуемого БМКП в объеме, предусматриваемом для серийного промышленного производства. В любом случае помещения и оборудование должны быть квалифицированы (см. Приложение 1 к настоящим Правилам). Для стерильных БМКП валидация процессов стерилизации должна проводиться в том же объеме, что и для зарегистрированных БМКП.

31. Валидация стерильных (асептических) процессов представляет особую трудность при малых размерах серий БМКП. В этих случаях число единиц упаковок продуктов производства БМКП для валидации, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру реальной серии БМКП. При наличии возможности (в том числе для имитации процесса) производитель должен наполнять средами наибольшее число единиц упаковок продуктов производства БМКП для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются преимущественно ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим необходимо уделить повышенное внимание обучению персонала и проведению валидации операций стерильного производства с участием каждого оператора.

Требования к БМКП сравнения

32. Если БМПК сравнения подвергается изменению вторичной упаковки, предприятие-производитель БМКП должен обеспечить доступность данных, подтверждающих, что такие изменения не окажут влияния на исходные параметры качества и срок хранения.

33.

Срок годности БМПК сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быть изменен.

Операции по кодированию ("слепой" метод)

34. Если исследуемые БМКП кодируют, то должны быть разработаны системы, обеспечивающие кодировку и ее сохранение, но при необходимости позволяющие идентифицировать закодированный ("слепой") БМКП, в том числе номера серий исследуемого БМКП до операции по кодированию. Предприятие-производитель БМКП должно предусмотреть возможность быстрой идентификации исследуемого БМКП в экстренных случаях.

Код рандомизации

35. В инструкциях должны быть описаны все процедуры по созданию, защите, распределению, обработке и хранению любого кода рандомизации, использованного для исследуемого БМКП, а также методы раскрытия кода. Предприятие-производитель БМКП должно вести соответствующие записи.

Операции по упаковке

36. При упаковке исследуемого БМКП может оказаться необходимым одновременное нахождение различных видов продукции на одной упаковочной линии/зоне. Предприятие-производитель БМКП должно свести к минимуму риск перепутывания БМКП путем выполнения соответствующих процедур и/или применения специального оборудования и соответствующего обучения персонала.

37. Операции по упаковке и маркировке исследуемых БМКП могут быть более сложными и подверженными ошибкам, которые труднее выявлять, чем при производстве зарегистрированных БМКП. Особенно это касается исследуемых БМКП с похожим внешним видом при использовании "слепого" метода. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет сведения баланса этикеток, очистки линии, осуществления контроля в процессе производства специально обученным персоналом.

38. Упаковка должна гарантировать сохранность исследуемого БМКП в надлежащем состоянии при транспортировке и хранении в промежуточных пунктах назначения. Вторичная упаковка должна быть такой, чтобы было сразу заметно ее вскрытие или любое иное вмешательство во время транспортировки.

Маркировка

39. Маркировка должна обеспечивать защиту пациента, возможность прослеживания и идентификации БМКП и исследования, а также способствовать правильному применению исследуемого БМКП.

40. На этикетках должна содержаться информация, соответствующая нормативным правовым актам РФ. Как минимум следующие данные должны быть указаны:

название или код БМКП; в слепых исследованиях одновременно указывается также название БМПК сравнения или плацебо

номер серии БМКП (может не указываться в слепых исследованиях);

индивидуальный код упаковки (обязателен для слепых исследований);

способ введения

дозировка (если в слепом исследовании используются несколько дозировок, указываются все возможные);

-) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование;

.) предупреждение "Для клинических исследований";

/) указания по использованию (могут быть представлены на листке-вкладыше либо другом пояснительном документе, предназначенном для пациента или лица, осуществляющего введение БМКП);

0) условия хранения;

1) срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать БМКП для клинических исследований, срок годности).

41. Данные должны быть приведены на русском языке. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках если они являются более понятными исследователю или пациенту.

42. В случаях, когда исследуемый БМКП, передаваемый лицу, осуществляющему введение исследуемого БМКП, сопровождается вторичной упаковкой, содержащей информацию, указанную в пункте 38 настоящего Приложения, маркировка первичной упаковки должна содержать следующую информацию:

название или код БМКП; в слепых исследованиях одновременно указывается также название БМПК сравнения или плацебо;

способ введения

дозировка (если в слепом исследовании используются несколько дозировок, указываются все возможные);

2) номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование

3) предупреждение "Для клинических исследований";

4) условия хранения.

43. Для пояснения указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережения и (или) инструкции по обращению с БМКП.

44. Если необходимо изменить дату, до которой может использоваться исследуемый БМКП, на упаковку должна быть нанесена дополнительная этикетка. На дополнительной этикетке должна быть указана новая дата, до которой допускается использовать БМКП, а также повторно указан номер серии. Дополнительную этикетку можно наклеивать поверх старой даты использования, но она не должна закрывать исходный номер серии, который необходим для контроля качества. Нанесение дополнительной этикетки должно осуществляться только предприятием-производителем БМКП и только после повторной сертификации и перевыпуска серии исследуемого БМКП. Нанесение дополнительной этикетки должно быть оформлено документально как в документах клинического исследования, так и в досье на серию БМКП.

Контроль качества

45. Поскольку технологический процесс может быть не окончательно определен или не в полной мере валидирован, необходимо уделять особое внимание контрольным испытаниям для обеспечения гарантии того, что каждая серия БМКП соответствует спецификации.

46. Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье на БМКП.

47. Помещения и оборудование должны быть квалифицированы, а основные методики контрольных испытаний - валидированы (см. Приложение 1 к настоящим Правилам).

48. По возможности, при достаточном объеме серии количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных контрольных испытаний серии в соответствии с требованиями досье на БМКП, поданного в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для получения разрешения на проведение клинического исследования. Количество архивных образцов серий исследуемого БМКП должно быть достаточным для проведения одного полного контрольного испытания серии в соответствии с требованиями досье на БМКП, поданного в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для получения разрешения на проведение клинического исследования.

49.

50. По возможности, при достаточном объеме серии архивные образцы серий исследуемого БМКП, в том числе закодированного БМКП, должны сохраняться не менее двух лет после завершения или прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась данная серия (в зависимости от того, какой из периодов дольше).

51. Предприятие-производитель БМКП должно уделять внимание хранению архивных образцов до тех пор, пока не будет составлен отчет о клиническом исследовании, для обеспечения возможности подтверждения идентичности БМКП, что необходимо при расследованиях непредвиденных случаев или противоречивых результатов таких исследований.

52. Место хранения архивных образцов должно быть определено в соглашении между спонсором и предприятием-производителем БМКП. К таким местам необходимо обеспечить своевременный доступ представителей уполномоченного федерального органа исполнительной власти.

53. Для архивных образцов готового БМКП допускается хранить информацию в отношении окончательно упакованных единиц БМКП в виде письменных или электронных записей, если такие записи обеспечивают достаточную информацию. В последнем случае система хранения должна соответствовать требованиям, установленным подразделом 4.4 Главы 4 настоящих Правил.

Выдача разрешения на выпуск серий

54. Не допускается выдача разрешения на выпуск исследуемых БМКП до тех пор, пока уполномоченное лицо не сертифицирует серию продукта в соответствии с указанными ниже требованиями.

55. На разрешение на выпуск в исследуемых БМКП влияют разные факторы, которые перечислены ниже:

БМКП произведен в Российской Федерации, но не зарегистрирован в Российской Федерации: при подаче заявления на выдачу разрешения на проведение клинического исследования необходимо удостоверить, что исследуемый БМКП произведен и проверен в соответствии с требованиями настоящих Правил, досье на БМКП, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному федеральному органу исполнительной власти;

5) БМКП зарегистрирован в Российской Федерации и поставляется организацией которая находится в Российской Федерации, независимо от того, где производится БМКП: действуют требования, перечисленные в подпункте "а" настоящего пункта, но объем предоставленных данных может быть ограничен подтверждением того, что БМКП соответствует протоколу клинического исследования и любой последующей обработки с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на БМКП также может быть ограниченным по объему (подраздел 5.6 настоящего Приложения).

56. При оценке каждой серии БМКП перед выдачей разрешения на выпуск должны быть рассмотрены следующие факторы, обстоятельства и документы:

досье на серию БМКП, в том числе записи/протоколы по производству и контролю качества, записи/протоколы по внутрипроцессному контролю и сертификаты анализа, свидетельствующие о соответствии серии продукции досье на БМКП, заказу, протоколу исследования и коду рандомизации. В досье на серию должны быть внесены все отклонения или внесенные в плановом порядке изменения, а также любые дополнительные проверки или испытания. Все записи должны быть полными и должны быть согласованы персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества предприятия производителя БМКП;

6) условия производства;

7) данные о валидации оборудования, процессов и методик испытаний;

8) проверка окончательной упаковки;

9) результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;

:) отчеты о стабильности;

) данные о поставщике и проверке условий хранения и транспортировки;

<) отчеты об аудитах системы качества предприятия-производителя БМКП;

=) документы, подтверждающие право предприятия-производителя БМКП на производство исследуемых БМКП (включая БМКП сравнения);

>) требования нормативных правовых актов Российской Федерации в отношении регистрационного досье, применяемые требования настоящих Правил и любые подтверждения уполномоченного федерального органа исполнительной власти о соблюдении требований настоящих Правил;

?) иные факторы, которые уполномоченное лицо считает значимыми в отношении качества серии БМКП.

57. Значимость вышеприведенных факторов зависит от страны, в которой производят БМКП, производителя, статуса регистрации БМКП (зарегистрирован ли он в Российской Федерации или в третьих странах), а также от фазы клинической разработки. Спонсор должен гарантировать, что все факторы, принятые во внимание уполномоченным лицом, выполняющим оценку серии, соответствуют информации, предоставленной уполномоченному федеральному органу исполнительной власти.

Транспортировка

58. Транспортировку исследуемых БМКП необходимо осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени.

59. До поставки исследуемых БМКП к месту проведения исследований должны быть установлены правила по раскодированию БМКП персоналом, имеющим соответствующие полномочия.

60. Необходимо хранить подробный перечень отгруженной продукции, составленный производителем или импортером. Особое внимание требуется уделять точности указания наименования и адреса получателя.

61. Передачу исследуемых БМКП из одного места проведения исследований в другое необходимо проводить только в исключительных случаях. Порядок такой передачи должен быть установлен стандартной операционной процедурой. Необходимо проверить совокупность имеющихся о БМКП сведений за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов о мониторинге клинических исследований и регистрации условий хранения на предыдущем месте проведения исследований. Такая проверка должна учитываться при оценке возможности передачи продукции. К участию в проверке необходимо привлекать уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП. При необходимости БМКП должен быть возвращен предприятию-производителю БМКП для повторной маркировки и для его повторной сертификации и выпуска уполномоченным лицом. Необходимо хранить записи и обеспечивать полное отслеживание подобных передач.

Претензии

62. Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с поступлением претензии по качеству БМКП, рассматриваются предприятием-производителем БМКП или импортером и спонсором (если это не одно и то же лицо). В этом должны участвовать уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП и лица, ответственные за проведение соответствующего клинического исследования, чтобы оценить возможное влияние претензии на клиническое исследование, разработку БМКП и пациентов.

Отзывы из обращения и возвраты БМКП

Отзывы

63. Порядок отзыва из обращения серий исследуемых БМКП и его документального оформления должен быть согласован между спонсором и предприятием-производителем БМКП или импортером (если это не одно и то же лицо). Исследователь и монитор клинического исследования должны понимать свои обязанности при выполнении отзыва.

64. Спонсор должен гарантировать, что поставщик любого продукта сравнения или других БМКП, используемых в клиническом исследовании, имеет систему для извещения спонсора о необходимости отзыва из обращения любой серии поставленного БМКП.

Возвраты

65. Возврат исследуемых БМКП должен осуществляться в соответствии с требованиями спонсора, установленными в соответствующих процедурах.

66. Возвращенные исследуемые БМКП должны быть четко идентифицированы. Они должны храниться в специально предназначенной контролируемой зоне. Необходимо сохранять записи по учету возвращенных БМКП.

Уничтожение

67. Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных исследуемых БМКП. Не допускается уничтожение исследуемых БМКП без получения письменного разрешения спонсора.

68. Для каждой медицинской организации, проводящей клиническое исследование, и каждого периода исследования спонсор или лицо, действующее от его имени, должен фиксировать, составлять баланс и проверять количество исследуемого БМКП, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных исследуемых БМКП для данной медицинской организации или данного периода исследований допускается осуществлять только после того, как будет проведено расследование, предоставлено удовлетворительное объяснение любым несоответствиям, а также составлен материальный баланс. Документальное оформление операций по уничтожению БМКП необходимо вести таким образом, чтобы существовала возможность подготовить отчет обо всех операциях. Записи по уничтожению необходимо хранить у спонсора.

69. В случае уничтожения исследуемых БМКП спонсору должен быть представлен акт с указанием даты или иной документ об уничтожении. В этих документах должны быть указаны номера серий и/или коды пациентов (либо обеспечена возможность их отслеживания), а также количество уничтоженных БМКП.

70.

Приложение 3

Контрольные и архивные образцы

Основные требования

Настоящее Приложение устанавливает требования к отбору и хранению контрольных и архивных образцов материалов и продуктов производства БМКП.

71. Специальные требования в отношении БМКП, предназначенных для клинических исследований, установлены Приложением 2 к настоящим Правилам.

72. Образцы хранят для достижения двух целей: во-первых, чтобы обеспечить наличие образца для аналитических исследований, во-вторых, чтобы обеспечить наличие образца для проведения расследований. С учетом данных целей образцы могут быть поделены на две категории:

контрольный образец - образец, отобранный из каждой серии поступившего материала или каждого произведенного продукта для проведения контрольных испытаний;

архивный образец - образец, отобранный из каждой серии исходного материала и упаковочного материала готового БМКП, вспомогательного материала, входящего в состав готового БМКП, промежуточных (подлежащих хранению) продуктов производства и готового БМКП для проведения арбитражных испытаний, а также дополнительных внутренних испытаний.

73. Контрольные и архивные образцы характеризуют серию готового БМКП, но только архивные образцы материалов и продуктов производства, являются приложением к досье на серию БМКП и могут быть оценены, в частности, в случае предъявления претензий к качеству БМКП, проверки соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, проверки маркировки и упаковки или при проверке уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (инспекцией).

74. Необходимо вести записи для обеспечения прослеживаемости контрольных и архивных образцов. Записи должны быть доступны уполномоченным федеральным органам исполнительной власти.

75. Архивные образцы создаются во всех случаях, когда объем серии позволяет это сделать.

Длительность хранения

76. Весь объем переданных на испытание контрольных образцов необходимо хранить до утверждения сертификата анализа или аналогичного документа, подтверждающего разрешение на использование или выбраковку серии материала или продукта производства.

77. Архивные образцы продуктов производства необходимо хранить в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Архивный образец продукта производства должен быть упакован в первичную упаковку в соответствии с требованиями технологического регламента на БМКП и технологической инструкции, по которой он произведен.

78. Архивные образцы исходных материалов (кроме растворителей/разбавителей, буферов, вода, культуральных сред и других водных растворов) должны храниться в течение не менее двух лет после выпуска серии готового БМКП, если более длительный период не предусмотрен соответствующими нормативными правовыми актами Российской Федерации. Указанный период может быть сокращен, если в спецификации указан более короткий период стабильности исходных материалов. Архивные образцы упаковочных материалов готового БМКП должны храниться в течение срока годности соответствующего готового продукта.

Количество контрольных и архивных образцов

79. Контрольные и архивные образцы должны быть представительными для серии исходных материалов, промежуточного продукта производства или готового БМКП, из которой они отобраны. Если позволяет объем партии, минимальное количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем двукратного полного контрольного испытания в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. Если позволяет объем партии, минимальное количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем однократного полного контрольного испытания в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. Для контроля наиболее критических этапов технологического процесса (в частности, начала или конца этапов) могут отбираться дополнительные образцы. Любые исключения из указанных требований должны быть обоснованы.

80. Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены требования в отношении количества контрольных образцов и архивных образцов, такие требования должны соблюдаться.

81. Необходимо обеспечить, чтобы в течение одного года после истечения срока годности произведенной серии БМКП имелись в наличии или были легко доступны все необходимые контрольные материалы и оборудование для проведения испытаний, указанных в соответствующих спецификациях на материалы и продукты производства БМКП.

Условия хранения

82. Условия хранения контрольных и архивных материалов и продуктов производства БМКП должны соответствовать требованиям, установленным соответствующими спецификациями, технологическим регламентом и/или нормативным документом на БМКП.

Соглашения

83. Если владелец регистрационного удостоверения, не является одновременно предприятием-производителем БМКП, то обязанность по отбору и хранению контрольных и архивных образцов должна быть определена в соглашении между сторонами. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для производственной площадки, должен быть определен в техническом соглашении в области качества между ними в соответствии с требованиями Главы 9 настоящих Правил.

84. Уполномоченное лицо, которое выдает разрешение на выпуск серии БМКП, должно обеспечить доступность всех соответствующих контрольных и архивных образцов в течение установленного времени. При необходимости все требования в отношении такого доступа устанавливаются в техническом соглашении в области качества.

Архивные образцы в случае ликвидации предприятия-производителя БМКП

85. После ликвидации предприятия-производителя БМКП и прекращения (в результате аннулирования или истечения срока действия) лицензии на производство БМКП могут остаться серии БМКП, произведенные этим предприятием-производителем БМКП с не истекшим сроком годности. Для данных серий БМКП предприятие-производитель БМКП должно заключить договоры по передаче архивных образцов (а также соответствующей документации, касающейся настоящих Правил) на хранение в предназначенное для этого место. Предприятие-производитель БМКП должно представить в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти доказательство того, что приняты достаточные меры по хранению, а архивные образцы, если необходимо, могут быть легкодоступны для проведения оценки и анализа.

86. Если предприятие-производитель БМКП не может предпринять указанные меры, то выполнение необходимых действий может быть передано другому юридическому лицо. Лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, несет ответственность за такую передачу функций и за представление всей необходимой информации уполномоченному федеральному органу исполнительной власти. Лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, должно согласовать с уполномоченным федеральным органом исполнительной власти достаточность мер по хранению архивных образцов.

ЧАСТЬ II ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

1. Введение

Правила проведения доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов (далее - Правила), описывают общие требования к проведению доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) в рамках Статьи 6 Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах". В виду сложности и многообразия БМКП, настоящие Правила не описывают конкретных методик проведения исследования. Выбор методики проведения исследователя остается за организатором такого исследования с последующим предоставлением при осуществлении государственной регистрации подробного обоснования выбора методики. Правила приводят перечень данных по безопасности и эффективности БМКП, которые должны быть получены для осуществления государственной регистрации, и описывают общие принципы выбора модели и проведения исследований. Во всех неоговоренных случаях могут применяться действующие руководства по доклиническому исследованию лекарственных средств. В случае возникновения противоречий действующих руководств по проведению доклинических исследований лекарственных средств с данными Правилами, приоритет отдается настоящим Правилам. Принципы Надлежащей лабораторной практики (ГОСТ Р ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики"), применимы к исследованиям БМКП.

87. При необходимости рекомендуется проводить консультации по вопросам планирования и проведения доклинических исследований с экспертным учреждением в рамках Части 6 Статьи 8 и Части 2 Статьи 11 Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах".

88. В данных Правилах под термином "биомедицинский клеточный продукт (БМКП)" понимается как продукт, предназначенный для использования у человека, так и его гомолог, полученный из того же типа клеток и тканей животных, что и БМКП планируемый для применения у человека, по аналогичной технологии и предназначенный для проведения доклинических исследований.

Данные Правила сопоставимы с текущими руководствами FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) и EMA (European Medicines Agency, Европейское медицинское агентство, ЕС), но не являются их аналогом.

2. Общие требования к материально-технической базе и квалификации специалистов

89. Материально-техническая база и квалификация специалистов организации, проводящей доклинические исследования, должны обеспечить надлежащее качество проводимых исследований и получаемых данных. Ответственность за качество несет исключительно организация, обладающая правами на результаты доклинических исследований БМКП, клинических исследований биомедицинского клеточного продукта и (или) на технологию производства биомедицинского клеточного продукта, или уполномоченное ею другое юридическое лицо, представляющее в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявление о государственной регистрации БМКП (далее - заявитель). Перед проведением доклинического исследования заявитель обязан убедится в соответствии материально-технической базы, на которой планируется проводить доклиническое исследование, и квалификации персонала целям, задачам и методике исследования. Все первичные данные, полученные непосредственно при измерении параметров, определяемых в доклинических исследованиях, должны храниться организацией, проводящей исследование или заявителем и должны быть доступны для контролирующих органов в течение не менее 15 лет с момента окончания исследования. Подача данных доклинического исследования в составе регистрационного досье означает, что заявитель убедился в качестве проведенного исследования и принял на себя ответственность за качество и достоверность результатов.

3. Классификация биомедицинских клеточных продуктов в целях определения объема доклинических исследований

90. Для определения объема доклинических исследований разрабатываемого продукта, каждый БМКП оценивается по следующим признакам:

а) Тип БМКП (аутологичный, аллогенный и комбинированный)

б) Наличие медицинского изделия в составе БМКП (есть, нет)

в) Наличие генетической модификации клеточной линии БМКП (есть, нет)

г) Наличие лекарственного препарата для медицинского применения в составе БМКП (есть, нет)

4. Базовая схема доклинических исследований

5.

91. Базовая схема доклинических исследований применяется для исследования аутологичных БМКП, состоящих из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ, без генетических модификаций, лекарственных средств и медицинских изделий. При исследовании аллогенного или комбинированного БМКП, а также БМКП, содержащего лекарственные средства, генетически модифицированные клеточные линии и (или) медицинские изделия, к базовой схеме доклинических исследований следует добавить исследования, приведенные в разделах 5-8.

5.1. Понятие подходящей модели

92. Экспериментальная модель - модель патологического процесса и (или) состояния человека в организме животных, либо вне живого организма используемая при доклиническом исследовании биомедицинского клеточного продукта.

93. Доклинические исследования БМКП проводятся на подходящих животных моделях. Подходящей моделью считается модель, способная продемонстрировать сходный с ожидаемым у человека биологический ответ на введение БМКП или его гомолога.

94. Подходящая модель должна обладать следующими признаками:

а) должна включать в себя млекопитающих;

б) быть сопоставимой по физиологическим реакциям с человеком, в части относящейся к механизму действия БМКП;

в) обладать иммунной толерантностью к вводимому БМКП, позволяющей ему осуществить свое биологическое действие;

г) позволять применение предусмотренного у человека пути введения.

95. В качестве экспериментальных могут быть использованы одна или несколько следующих моделей:

а) модели патологического процесса;

б) модели физиологического состояния организма (усталости, сна, бодрствования, беременности и др.)

в) иммуносупрессированные или иммунодефицитные животные;

г) трансгенные животные или нокаутные животные;

д) здоровые интактные животные, если предусмотрено применение БМКП у здоровых индивидуумов или такая модель является наиболее подходящей для демонстрации фармакологического или токсического эффекта согласно обоснованию заявителя;

е) гуманизированные животные, содержащие функционирующие человеческие гены, клетки, ткани или органы;

ж) модели in vitro могут быть использованы для поддержки и расширения исследований in vivo.

96. При использовании моделей заявитель должен обосновать, что данные модели являются подходящими для исследуемого БМКП и конкретного исследования. Все ограничения по распространению данных, полученных на модели, на человека должны быть описаны и обсуждены с точки зрения их влияния на эффективность и безопасность. Возможно проведение пилотного исследования in vivo или in vitro, направленного на доказательство адекватности модели, в частности на выявление фармакологического эффекта и иммунной толерантности.

97. При невозможности использования подходящей модели in vivo для проведения всех доклинических исследований биомедицинского клеточного продукта или гомологичного ему продукта животного происхождения, исследования могут быть частично проведены на модели in vitro. Допустимо использование неподходящей модели для отдельных исследований не связанных с фармакологическим эффектом биомедицинского клеточного продукта, например, для исследования безопасности способов введения (хирургических вмешательств связанных с применением биомедицинского клеточного продукта).

98. БМКП, предназначенный для использования у человека (не гомологичный продукт) и исследуемый в доклинических исследованиях должен иметь сопоставимое качество с БМКП предназначенным для использования в клинических исследованиях.

99. Критерием приемлемости доклинических исследований при государственной регистрации и получении разрешения на проведение клинического исследования является использование БМКП сопоставимого качества для проведения всех доклинических исследований. При изменении условий производства в ходе проведения доклинических исследований необходимо предоставить доказательства того, что внесенные изменения в технологию производства существенно не повлияли на токсикологические и фармакологические свойства.

100.

5.2. Требования к гомологичным продуктам

5.3.

101. В контексте данного документа под гомологичным БМКП понимается биомедицинский клеточный продукт животного происхождения, сходный с БМКП, предназначенным для использования у человека по фенотипу клеточной линии, составу, фармакологическим и токсикологическим свойствам, процессу производства и предназначенный для доклинических исследований в случаях, когда использование БМКП, предназначенного для применения у человека, невозможно или не целесообразно. Гомологичные БМКП должны быть получены при помощи сходной технологии с БМКП, предназначенными для применения у человека. Возможные различия в технологии получения могут быть обусловлены использованием животных в качестве донора и/или реципиента и должны быть обоснованы. Гомологичный БМКП должен содержать клетки той же клеточной линии, иметь схожий профиль экспрессируемых маркеров, что и биомедицинский клеточный продукт, взаимодействовать с теми же или гомологичными рецепторами и лигандами организма животных, что и предполагаются к взаимодействию у человека. Гомологичный БМКП должен содержать то же лекарственное средство и то же или гомологичное медицинское изделие наличие которых предусмотрено в биомедицинском клеточном продукте, предназначенном для использования у человека.

102. Качество гомологичного БМКП должно быть сопоставимо с качеством БМКП, предполагающегося к использованию у человека. Для доказательства гомологичности должно быть сопоставлено как минимум следующее:

а) процедура забора биологического образца (образцов) и оценка их качества;

б) процедуры получения и культивирования клеточной линии;

в) манипуляции с геномом и РНК (если используются);

г) процедуры дифференцировки и трансдифференцировки (если применяются);

д) фенотип и функциональные свойства клеточного продукта (фенотип клеточной линии, секреция продуктов клеточной линии, если есть, in vitro биологическая активность, и др.);

е) форма БМКП, предназначенная к применению;

ж) состав БМКП (количество клеток клеточной линии, состав вспомогательных веществ, примеси);

з) показатели жизнеспособности клеточной линии в БМКП.

103. Предполагается, что гомологичный БМКП и технология его производства в большинстве случаев не будет в точности соответствовать технологии производства и параметрам качества БМКП предназначенного для применения у человека. Задачей разработчика является минимизация этих различий. Все имеющиеся различия между БМКП, предназначенным для применения у человека и гомологичным БМКП, должны быть обоснованы с точки зрения возможности экстраполяции полученных данных с животных на человека.

104. Обязательно гомологичный БМКП должен воспроизводить у животного те же фармакологические эффекты, которые предполагаются при использовании БМКП, предназначенного для применения у человека. Сходство фармакологических эффектов является ключевым свойством гомологичного БМКП.

5.4. Общие требования к проведению доклинических исследований

105. При планировании и проведении доклинических исследований БМКП, требования, применимые к доклиническим исследованиям лекарственных средств биологического происхождения должны быть приняты во внимание. Качество всех БМКП (включая гомологичные) должно быть оценено в соответствии со стадией разработки. Все расхождения в качестве между БМКП, использовавшимися в доклинических исследованиях, и БМКП, предназначенным для клинических исследований, должны быть объяснены с точки зрения влияния на возможность применения результатов доклинических исследований в клинических исследованиях.

106. При регистрации БМКП разработанных за пределами РФ в отношении которых доклинические исследования проведены в неполном объеме, требуемом данными Правилами, но имеются отчеты о клинических исследованиях, проведенных в соответствии с нормативными требованиями стран проведения и Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах", эти результаты проведенных клинических исследований могут быть приняты во внимание при проведении государственной регистрации для замены недостающих данных доклинических исследований.

107. Перед первым применением БМКП в клинических исследованиях должны быть выполнены как минимум фармакологические исследования (кроме вторичной фармакологии) и исследования общей и местной токсичности, туморогенности со сроком наблюдения обоснованным заявителем. Онкогенность перед первым применением у человека должна быть исследована в полном объеме для БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также продуктов вызывающих иммуносупрессию, и содержащих генетические модификации, кроме предназначенных для терапии местнораспространенных и метастатических злокачественных опухолей. Репродуктивная токсичность должна быть исследована перед первым применением у человека в отношении БМКП, предназначенных для терапии заболеваний репродуктивных органов, влияния на течение беременности и развитие плода, заведомо преодолевающих гемато-плацентарный барьер.

108.

109. Перед первым применением биомедицинского клеточного продукта у человека должна быть установлена и обоснована безопасная доза с применения которой планируется начать первое клиническое исследование, обоснованы критерии включения в клинические исследования и определены фармакологические маркеры эффективности и механизма действия (если возможно и целесообразно).

110. Полностью программа доклинических исследований должна быть завершена не позднее получения разрешения для начала последнего клинического исследования в рамках государственной регистрации.

111. Программа доклинических исследований может меняться в зависимости от полученных данных клинических исследований с целью обоснования последующих клинических исследований и клинического применения. Изменение программы доклинических исследований может потребоваться в случаях:

а) существенных изменениях в технологии производства БМКП, когда сопоставление качества БМКП произведенных по новой и старой технологии не позволяет определить влияние внесенных в технологию производства изменений на фармакологические и токсические свойства;

б) при необходимости изменения режима введения БМКП в последующих клинических исследованиях (применение многократного введения вместо однократного, изменение пути введения, диапазона доз и др.);

в) применение БМКП по ранее не предполагавшимся показаниям;

112. Предоставление данных токсикологических исследований надлежащего качества является приоритетным при рассмотрении вопроса о разрешении проведения клинического исследования.

113. В виду общности свойств, при доклинических исследованиях противоопухолевой аутологичной дендритно-клеточной вакцины, содержащей в себе неидентифицированную смесь аутологичных антигенов опухоли и окружающих тканей (лизат, смесь РНК и др.), токсикологические и кинетические исследования проводятся в отношении одного типа аутологичной солидной опухоли и могут быть экстраполированы на другие типы аутологичной солидной опухоли при условии неизменности технологии производства вакцины, пути и места введения вакцины. Фармакологические исследования не могут быть экстраполированы.

5.4.1. Фармакологические исследования

114. Фармакологические исследования проводятся с целью демонстрации пригодности БМКП и его механизма действия к использованию у человека для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента. Фармакологические исследования проводятся с использованием экспериментальной модели. Термин "фармакологические исследования" не полностью соответствует природе и свойствам БМКП и используется здесь за неимением более подходящего.

115. При проведении доклинических исследований может быть использовано несколько экспериментальных моделей.

116. Могут быть использованы следующие БМКП (в порядке убывания предпочтения):

а) БМКП, предназначенный для применения у человека;

б) гомологичный БМКП (требуется обоснование применения гомологичного клеточного продукта и предоставление доказательств гомологичности).

117. В ходе проведения фармакологических исследований необходимо показать:

а) результат и/или механизм действия исследуемого БМКП;

б) влияние продукта на состояние иммунитета и/или течение иммунных реакций для БМКП предназначенных для модификации иммунологических реакций различных типов;

в) встраивание БМКП в окружающие ткани (если предусмотрено);

г) пролиферацию клеток клеточной линии БМКП в организме реципиента (если предусмотрено);

д) сохранение или биодеградацию (замещение) БМКП в модельных системах in vivo;

е) глубину дифференцировки клеточной линии, если продукт содержит клетки, не достигшие стадии терминальной дифференцировки;

ж) эффективные дозы продукта (если не предполагается использование одной неделимой дозы, например, для замещения поврежденного участка ткани);

з) оптимальный диапазон времени назначения БМКПпо отношению к возникновению патологического процесса или состояния (за исключением случаев, когда используемый период назначения является единственно возможным);

и) оптимальный режим и частоту дозирования (только при предполагаемом многократном применении биомедицинского клеточного продукта);

й) взаимодействие с лекарственными средствами, если применение с ними предполагается в ходе проведения клинических исследований и существует вероятность взаимодействия БМКП с сопутствующими препаратами (требуется обоснование проведения такого исследования и его методов с обоснованием перечня лекарственных средств с которыми изучено взаимодействие или обоснование отказа от исследования).

118. При предоставлении данных доклинических исследований в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявителю необходимо обосновать следующее:

а) выбор экспериментальной модели;

б) наличие различий и сходств между патофизиологией заболевания или состояния моделированного в ходе исследования фармакологии и патофизиологией заболевания или состояния наблюдаемого у человека;

в) влияние заболевания (патологического состояния) экспериментальной модели на фармакологические свойства продукта;

г) наличие ограничений на перенос данных полученных на экспериментальной модели на применение БМКП у человека;

д) если использованные экспериментальные модели не позволяют показать эффекты указанные выше, необходимо обосновать причину и указать способ, которым будут получены недостающие данные;

е) обоснование дизайна проведенных фармакологических исследований.

119. При наличии возможностей желательно соблюдение Принципов Надлежащей лабораторной практики (ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики") при проведении фармакологических исследований.

5.4.2. Вторичная фармакология

120. Доклинические исследования вторичной фармакологии проводятся в следующих случаях:

а) есть теоретические или экспериментально подтвержденные основания полагать, что часть фармакологических эффектов БМКП может быть обусловлена не только взаимодействием продукта с предназначенными для него мишенями, но также и взаимодействием с иными мишенями;

б) есть теоретические или экспериментально подтвержденные основания полагать, что часть фармакологических эффектов продуктов, входящих в состав БМКП, но не являющихся клеточной линией (лекарственные средства, медицинские изделия, продукты секретируемые клеточной линией) обусловлена взаимодействием с мишенями не являющимися основными мишенями БМКП.

121. В качестве моделей для исследования вторичной фармакологии могут быть использованы подходящие модели в соответствии с настоящими Правилами и руководствами по проведению доклинических исследований лекарственных средств (в отношении продуктов, не являющихся клеточной линией). Экспериментальная модель может отличаться от модели, использованной для фармакологических исследований БМКП.

122. В ходе исследования вторичной фармакологии необходимо показать наличие или отсутствие фармакологического эффекта, обусловленного взаимодействием со сторонними мишенями и степень выраженности такого эффекта.

123. При предоставлении данных доклинических исследований вторичной фармакологии в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявителю необходимо обосновать следующее:

а) отсутствие или наличие необходимости проведения исследований вторичной фармакологии;

б) обоснование целей и дизайна проведенного исследования.

5.4.3. Кинетические исследования

124. Кинетические исследования проводятся с целью исследования миграции введенного БМКП или его части, продолжительности существования БМКП в организме и обоснования пути введения.

125. При проведении кинетических исследований возможно использование тех же моделей, что и при проведении фармакологических и токсикологических исследований.

126. Возможно совмещение кинетических исследований с токсикологическими и фармакологическими.

127. В ходе проведения кинетических исследований необходимо показать следующее:

а) обоснованность пути введения (для продуктов, где место действия продукта отличается от места введения);

б) миграцию клеток клеточной линии (клеточных линий) из состава БМКП из места введения;

в) показать длительность существования продукта в организме (если предполагается его полная или частичная элиминация) или его присутствие в организме в течение времени, необходимого для осуществления терапевтического эффекта;

г) если биомедицинский клеточный продукт предназначен для секреции какого-либо фармакологически активного вещества, фармакокинетика этого вещества должна быть изучена.

128. Кривые концентрация/время и методы их анализа с целью изучения экспозиции БМКП должны применятся во всех случаях, где это возможно.

5.4.4. Токсикологические исследования

5.4.5.

129. Токсикологические исследования проводятся с целью оценки соотношения риск / польза для предполагаемых клинических исследований и планируемого клинического применения. Токсикологические исследования должны проводиться с учетом:

а) показаний к применению БМКП

б) предполагаемого режима дозирования (однократное, многократное);

в) времени развития возможных токсических эффектов (немедленные, в течение 1-2 суток после первого применения, отсроченные);

г) известных сведений о токсичности схожих БМКП;

д) данных о фармакологическом действии исследуемого БМКП.

130. Токсикологические исследования должны быть проведены в соответствии с Принципами Надлежащей лабораторной практики (ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики"). Если этого по каким-либо причинам не может быть сделано, соответствующее объяснение должно быть представлено, а сами исследования проведены в максимальном приближении к Принципам Надлежащей лабораторной практики.

131.

132. Модели для проведения исследований токсичности должны обладать следующими свойствами:

а) модель должна быть подходящей;

б) если подходящая модель не может быть использована для всех запланированных исследований токсичности, часть исследований не связанных с воздействием клеточной линии на организм может быть проведена на неподходящей модели, например исследование безопасности способа применения и предназначенного для этого медицинского изделия;

в) часть исследований токсичности может быть проведена in vitro при наличии обоснования;

г) желательно использование модели на которой показан фармакологический эффект в фармакологических исследованиях;

д) использование здоровых животных предпочтительно;

е) если есть сведения о том, что токсические свойства биомедицинского клеточного продукта существенно различаются у здоровых животных по сравнению с экспериментальной моделью заболевания или состояния, или использование здоровых животных невозможно, следует использовать экспериментальную модель совместно со здоровыми животными или вместо них; в этом случае допустимо одновременное проведение фармакологических и токсикологических исследований;

ж) допустимо использование одного вида животных, если на нем можно исследовать все требуемые показатели токсичности, если нет - для исследования токсичности необходимо использовать несколько видов животных или дополнительно модель in vitro.

133. Если БМКП предназначен исключительно для применения у несовершеннолетних, исследования общей токсичности должны быть проведены с использованием неполовозрелых животных либо половозрелых животных и модели in vitro демонстрирующей безопасность применения биомедицинского клеточного продукта в отношении "молодых" тканей. Если БМКП предназначен для применения как у взрослых пациентов, так и у детей, то проведения специальных доклинических исследований, обосновывающих применение у детей, не требуется, но первое клиническое исследование должно быть проведено на взрослых

134.

135. В ходе исследований должно быть показано:

а) наличие (отсутствие) токсических эффектов;

б) качественная и количественная характеристика наблюдаемых местных и общих токсических эффектов по системам органов, включая время их возникновения по отношению к началу применения клеточного продукта (отложенные, немедленные);

в) возможность разрешения наблюдаемых токсических эффектов после прекращения применения клеточного продукта;

г) зависимость токсических эффектов от дозы (если применение различных доз в клинических исследованиях не исключается);

д) определена безопасная доза для начала клинических исследований.

136. При использовании нефармакопейных вспомогательных веществ в составе биомедицинского клеточного продукта, токсичность которых ранее не исследовалась, в отношении них требуется проведение отдельных токсикологических исследований в соответствии с действующими руководствами.

5.4.5.1. Общая токсичность

137. Требования к дизайну исследования:

а) насколько возможно дизайн исследования должен повторять планируемое клиническое использование БМКП: необходимо использовать тот же путь введения, который предполагается для клинического применения, ту же кратность введения и несколько доз (если использование нескольких доз не исключается в клиническом исследовании); все расхождения между планируемым клиническим применением биомедицинского клеточного продукта и дизайном исследования токсичности должны быть обоснованы;

б) количество животных должно быть достаточным для выявления токсических эффектов в соответствии с действующими руководствами по проведению токсикологических исследований, рекомендуется не менее 5-6 особей мелких животных (грызуны) каждого пола на одну исследуемую дозу и не менее 3-5 особей более крупных животных;

в) в исследовании должны быть представлены оба пола животных за исключением случаев, когда применение биомедицинского клеточного продукта предусмотрено только у пациентов одного пола, данные учитываются по каждому полу раздельно;

г) должна использоваться адекватная контрольная группа включающая в себя животных, не получающих БМКП, которая может включать в себя ложнооперированных животных, животных получающих отдельные компоненты БМКП или плацебо;

д) все исследования органов и систем органов, предусмотренные руководствами по исследованию токсичности лекарственных средств, применимы для оценки токсичности биомедицинских клеточных продуктов.

138. Исследования общей токсичности при однократном введении проводятся в случае немедленного развития фармакологических и токсических эффектов (в течение 1-2 суток после первого применения) БМКП предназначенных для многократного применения (в этом случае требуется проведение также исследования токсичности при многократном применении) и для БМКП, предназначенных исключительно для однократного применения.

139. В остальных случаях допустимо проведение исследований только токсичности при многократном введении при условии оценки состояния животных после первого введения. Токсичность при многократном введении БМКП должна быть выполнена, если предполагается множественное введение биомедицинского клеточного продукта человеку. Длительность наблюдения при любом исследовании токсичности должна превышать продолжительность фармакологических эффектов, наблюдаемых при фармакологическом исследовании или не менее чем период полной интеграции биомедицинского клеточного продукта с окружающими тканями, если такая интеграция предполагается, или иного обоснованного промежутка времени. Продолжительность исследования общей токсичности обосновывается заявителем исходя из особенностей исследуемого БМКП и используемой экспериментальной модели.

140. Используемые в клинических исследованиях дозы должны быть обоснованы отдельно. Максимальная использованная в исследованиях токсичности доза зависит от свойств БМКП и обосновывается в каждом случае индивидуально. Если в клинических исследованиях предполагается подбор безопасной и эффективной дозы БМКП, в исследованиях общей токсичности необходимо изучить не менее двух доз. Если во всех клинических исследованиях будет исследоваться одна доза БМКП, в исследованиях токсичности должна быть исследована максимально возможная доза для данной модели. При отсутствии четкой зависимости доза-эффект по данным фармакологических исследований, максимальная доза обосновывается исходя из экономических и технических соображений.

5.4.5.2. Специальные виды токсичности

5.4.5.2.1. Местная токсичность

141. Исследования местной токсичности и взаимодействия БМКП с окружающими тканями проводятся для всех продуктов в месте введения и в месте интеграции в окружающие ткани, если оно есть и отлично от места введения. Проведение гистологического исследования места введения продукта и места интеграции в окружающие ткани (при наличии) обязательно. При проведении исследования отмечаются признаки изменения структуры клеточного продукта, признаки местной воспалительной реакции, повреждения окружающих тканей, признаки воспалительной инфильтрации БМКП, признаки и динамика отторжения трансплантата. Исследования местной и общей токсичности могут быть совмещены.

5.4.5.2.2. Исследования туморогенности

142. Применительно к БМКП, под исследованиями туморогенности понимаются исследования образования опухолевой ткани (как злокачественной, так и доброкачественной) непосредственно из клеточной линии БМКП, а также любые изменения клеточного продукта в организме, которые можно трактовать как предопухолевые. Исследования туморогенности производятся на подходящих моделях и включают в себя исследования возможности эктопического приживления клеточного продукта (за пределами целевой области применения). В случае если топическое приживление предусмотрено условиями использования, проводятся исследования возможности избыточного роста продукта, иммортализации клеточной линии без избыточного роста, дисплазий, метаплазий и других изменений, которые можно расценить как предопухолевые. Для неспециализированных клеток предназначенных для регенеративной терапии оценивается направление дифференцировки, показатели де- и трансдифференцировки и явления, которые можно трактовать как развитие тератомы. Гистологические исследования при оценке туморогенности являются обязательными. Перечень оцениваемых изменений зависит от свойств БМКП и подлежит обоснованию. Продолжительность исследования туморогенности не должна быть меньше продолжительности исследования общей токсичности. Исследования туморогенности и общей токсичности могут быть совмещены.

5.4.5.2.3. Исследования онкогенности

143. Исследования онкогенности должны быть проведены на подходящей модели для всех БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также продуктов вызывающих иммуносупрессию и действующих через проникновение в системную циркуляцию. Исследования онкогенности проводятся для биомедицинских клеточных продуктов содержащих лекарственные препараты и секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения о онкогенности фармакологически активных веществ и лекарственных средств отсутствуют. Исследования онкогенности не проводятся в отношении БМКП предназначенных для терапии пациентов с местно-распространенными и метастатическими онкологическими опухолями. Необходимость исследований онкогенности остальных БМКП обосновывается индивидуально исходя из показаний к применению, фармакологических свойств и иных факторов. Обоснование риска онкогенности того или иного БМКП лежит на заявителе. БМКП в отношении которого не проведено исследований онкогенности должен рассматриваться как потенциально онкогенный.

144. При проведении исследований внимание уделяется не только опухолям, развившимся из ткани биомедицинского клеточного продукта, но и опухолям в отдаленных органах и не из клеточной линии БМКП. Доза и длительность введения биомедицинского клеточного продукта должна быть обоснована заявителем. Желательно увеличение кратности введений по сравнению с предполагаемой в клинических исследованиях. Срок наблюдения за лабораторными животными при исследованиях онкогенности соответствует сроку наблюдения, рекомендованному для исследований онкогенности лекарственных средств: 24 месяца для крыс и 18 мес. для мышей или иному обоснованному заявителем сроку, но не меньшему, чем продолжительность исследования общей токсичности. Обязательно использование контрольной группы животных не получающей БМКП. Краткосрочные и in vitro тесты для оценки онкогенности биомедицинских клеточных продуктов использовать не рекомендуется.

5.4.5.2.4. Исследования репродуктивной токсичности

145. Исследования репродуктивной токсичности должны быть проведены в отношении БМКП содержащих лекарственные средства или секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения о репродуктивной токсичности лекарственных препаратов и фармакологически активных веществ отсутствуют, а также БМКП:

а) предназначенных для терапии заболеваний репродуктивных органов (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

б) предназначенных для влияния на течение беременности и развитие плода (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

в) заведомо преодолевающих фето-плацентарный барьер (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

г) действие которых предусматривает распространение в системной циркуляции.

146. Исследования репродуктивной токсичности не проводятся в отношении БМКП, предназначенных для терапии пациентов с жизнеугрожающими состояниями с высоким риском немедленной смерти и местно-распространенными и метастатическими онкологическими опухолями, а также продуктов, предназначенных к применению у женщин в менопаузе. Допустимо использовать гомологичный биомедицинский клеточный продукт для исследований репродуктивной токсичности. Необходимость исследований репродуктивной токсичности остальных БМКП обосновывается индивидуально исходя из показаний к применению, фармакологических свойств и иных факторов. БМКП в отношении которого не проведено исследований репродуктивной токсичности должен рассматриваться как потенциально репродуктивно токсичный. Объем исследований репродуктивной токсичности зависит от показаний к применению и популяции пациентов для которых предназначается биомедицинский клеточный продукт. Действующие руководства по исследованию репродуктивной токсичности лекарственных средств следует по возможности применять к исследованиям БМКП.

5.4.5.2.5. Иммуногенность и иммунотоксичность

147. Исследование иммуногенности и иммунотоксичности проводятся для БМКП предназначенных для модификации иммунологических реакций различного типа в рамках исследования их фармакологической активности. Перечень исследуемых параметров подбирается и обосновывается индивидуально, исходя из особенностей фармакологического действия БМКП. Дополнительные исследования иммуногенности проводятся для БМКП, содержащих генетические модификации и аллогенные клеточные линии (см. соответствующие раздела Правил)

6. Токсикологические исследования аллогенных и комбинированных биомедицинских клеточных продуктов

7.

148. В дополнение к описанным в Базовой схеме доклинических исследований, проводятся исследования иммуногенности к антигенам БМКП не встречающимся у реципиента и (или) in vitro исследование, направленное на обнаружение клеточных цитотоксических реакций к поверхностным антигенам клеток клеточной линии, входящей в состав клеточного продукта. Оценка иммуногенности производится в отношении БМКП предназначенного для применения и в отношении клеточной линии после созревания и дифференцировки внутри организма реципиента, если таковая предполагается. В этих целях возможно исследование нарастания титра специфических антител и (или) клеточной цитотоксичности в процессе созревания клеточного продукта в организме. Особое внимание должно быть уделено исследованию местных воспалительных реакций в месте введения клеточного продукта и в предполагаемом месте действия биомедицинского клеточного продукта даже в том случае если в ходе кинетических исследований какие-либо существенные количества БМКП в указанных местах не обнаруживались (поскольку они могли лизироваться в ходе развития цитотоксических реакций). При использовании неспециализированных клеток в составе БМКП, исследование местной токсичности и иммуногенности в месте действия клеточного продукта производится как минимум дважды: в течение 2-3 дней после попадания продукта в место действия и после дифференцировки (созревания) основной части клеток продукта в срок определенный по данным фармакологических исследований.

8. Доклинические исследования биомедицинских клеточных продуктов, содержащих генетические модификации

149. В контексте данного документа, к БМКП содержащим генетические модификации, относятся БМКП, чье фармакологическое действие прямо или косвенно обусловлено экспрессией экзогенно введенной рекомбинантной ДНК или интеграцией экзогенно введенного генетического материала в геном клетки или удалением части генов из генома. В дополнение к Базовой схеме доклинических исследований необходимо провести указанные ниже тесты.

8.5. Модель для исследования

150. В ходе установления подходящей модели должна быть показана чувствительность к экспрессируемому трансгену (связывание с соответствующим лигандом или рецептором и фармакологический эффект взаимодействия), если трансген экспрессируется на поверхности клеток клеточной линии или секретируется ей. Возможно применение гомологичного БМКП.

8.6. Фармакологические исследования

151. Необходимо показать, что БМКПэкспрессирует белок, кодируемый рекомбинантной ДНК и определить длительность функционирования рекомбинантной нуклеиновой кислоты и продукта ее экспрессии. Если генетическая модификация предполагает потерю экспрессии соответствующего белка, необходимо определить время, в течение которого отсутствует экспрессия целевого белка. Необходимо показать, в какой мере фармакологический эффект продукта обусловлен присутствием трансгена, удалением (перманентным выключением) генетического материала или сочетанием этих процессов в сравнительных исследованиях генетически модифицированного и немодифицированного БМКП.

8.7. Кинетические исследования

152. В ходе кинетических исследований должно быть дополнительно показано, на модели in vitro или in vivo, что функционирование трансгена возможно только в клетках клеточной линии БМКП и передача его иным клеткам исключена. Если передача функционирующего трансгена от клеток клеточной линии БМКП другим клеткам реципиента возможна, то такой биомедицинский клеточный продукт следует рассматривать как содержащий в своем составе генотерапевтическое лекарственное средство.

153.

8.8. Токсикологические исследования

8.9.

154. В дополнение к Базовой схеме доклинических исследований перед первым применением у человека необходимо представить данные по исследованию онкогенности биомедицинских клеточных продуктов выполненных в полном объеме кроме БМКП предназначенных для терапии пациентов с местно-распространенными и метастатическими онкологическими опухолями. Перед первым применением у человека необходимо исследовать иммуногенность (выработку антител) непосредственно к экспрессируемому трансгену, если он является неспецифичным для клеток клеточной линии, за исключением антигенпрезентующих клеток.

9. Доклинические исследования биомедицинских клеточных продуктов содержащих лекарственные препараты

10.

155. Кинетическое исследование должно быть дополнено исследованием фармакокинетики лекарственного препарата входящего в состав БМКП. Если БМКП предназначен для адресной доставки лекарственного препарата, необходимо дополнительное определение концентрации и/или биодоступности лекарственного препарата в таргетный орган. Ранее проведенные доклинические и клинические исследования лекарственного средства должны соответствовать показаниям к применению лекарственного средства в составе БМКП.

11. Токсикологические исследования биомедицинских клеточных продуктов содержащих медицинские изделия в своем составе или в качестве систем применения

156. Заявитель должен обосновать цель применения медицинского изделия в составе БМКП и его назначение в качестве отъемлемой или неотъемлемой части БМКП. Если используемое медицинское изделие при применении в составе БМКП соответствует своему классу потенциальной опасности, то отдельных доклинических исследований медицинского изделия не требуется. При смене класса потенциальной опасности в процессе применения БМКП требуется перерегистрация медицинского изделия для применения по новым показаниям не позднее подачи в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявления о возобновлении государственной регистрации.

157. В доклинических исследованиях должно использоваться медицинское изделие, идентичное тому, которое предполагается к использованию у человека. Размер медицинского изделия может быть уменьшен соответственно модели, но материалы медицинского изделия изменяться не должны. В случае если материал медицинского изделия является видоспецифичным (например, человеческий коллаген) допустимо использование его животного гомолога. Должна использоваться идентичная плотность клеток клеточной линии на поверхности медицинского изделия, которая предполагается для использования у человека. Возможно использование гомологичной клеточной линии.

158. В ходе фармакологических исследований дополнительно необходимо показать биосовместимость материала медицинского изделия с клеточной линией БМКП. Для этого производятся исследования цитотоксичности в соответствии с ГОСТ ИСО 10993-5. Если для применения БМКП используется медицинское изделие, предназначенное для обеспечения пути введения, необходимо показать взаимодействие продукта с ним (повреждение клеток изделием, адсорбция клеток на медицинском изделии, сохранение жизнеспособности клеток на медицинском изделии в течение необходимого времени и др.).

159. В ходе кинетических исследований должна быть изучена стабильность медицинского изделия, если она предполагается, и его миграция из места установки.

12. Требования к отчетности

160. Отчет по доклиническому исследованию, в отношении которого декларируется соответствие правилам Надлежащей лабораторной практики должен быть составлен в соответствии с Принципами Надлежащей лабораторной практики. Любой отчет о доклиническом исследовании должен включать как минимум следующее:

а) протокол исследования и дополнения к нему;

б) детальное описание дизайна исследования (использованные виды животных или in vitro модели, описание исследуемого продукта и продукта сравнения (если использовался), дозы, процедура и режим введения, процедуры оценки параметров);

в) индивидуальные данные по исследованным животным (или экспериментам in vitro);

г) описательную статистику наблюдений;

д) сравнительную статистику, если необходимо;

е) анализ и интерпретацию полученных результатов.

161. Поскольку данное руководство требует от заявителя предоставление большого количества обоснований, их целесообразно привести в отдельном суммирующем документе - Обзоре доклинических исследований.

162. Обзор доклинических исследований должен представлять собой интегрированное описание и обоснование программы доклинических исследований, обобщённые данные по дизайну и результатам фармакологических, кинетических и токсикологических исследований, обсуждение результатов и выводы о готовности биомедицинского клеточного продукта к клиническим исследованиям, а также необходимые параллели от данных доклинических исследований к общей программе клинических исследований. Должны быть приведены литературные ссылки, обосновывающие общую программу доклинических исследований и дизайн каждого исследования в отдельности. Обзор доклинических исследований должен состоять из следующих разделов:

а) предполагаемые клинические свойства БМКП и показания к применению;

б) обзор и обоснование программы доклинических исследований;

в) фармакологические исследования;

г) кинетические исследования;

д) общая токсичность;

е) специальные виды токсичности;

ж) выводы и обсуждение

163. Допустимо в качестве обоснования приложить перевод на русский

164. При поэтапном предоставлении результатов доклинических исследований в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, Обзор доклинических исследований соответственно дополняется; издается и предоставляется его очередная версия.

13. Иные рекомендации

165. Перед проведением доклинических исследований рекомендуется составить в письменном виде программу доклинических исследований в виде последовательности запланированных исследований и обоснования их необходимости. Программу доклинических исследований необходимо соотнести с планом проведения клинических исследований.