Правовое регулирование обращения воспроизведенные лекарственных препаратов (дженериков) в Российской Федерации в свете обеспечения безопасности пациентов / Балтуцкая О.И., Кузьмин С.Б. / Проблемы ненадлежащего оказания медицинской помощи (экспертно-правовые вопросы). Материалы III межрегиональной научно-практической конференции - М.: Национальный институт медицинского права, 2014 г.

Правовое регулирование обращения воспроизведенные лекарственных препаратов (дженериков) в Российской Федерации в свете обеспечения безопасности пациентов

О.И. Балтуцкая,

кандидат юридических наук,

старший преподаватель кафедры медицинского права

Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,

г. Москва

С.Б. Кузьмин,

ассистент кафедры медицинского права

Первого МГМУ им. И.М. Сеченова,

г. Москва

Проблемы ненадлежащего оказания медицинской помощи (экспертно-правовые вопросы). Материалы III межрегиональной научно-практической конференции - М.: Национальный институт медицинского права, 2014 г., с. 20-24.

Воспроизведенное лекарственное средство (дженерик - англ. generic) - это лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства.

С момента окончания срока действия патента или других исключительных прав практически любая фирма, имеющая возможность освоить технологию производства лекарственного средства (при условии соблюдения патентной чистоты способа производства), получает возможность выхода на рынок. К достоинствам дженериков можно отнести низкую стоимость (за счёт отсутствия затрат на разработку, клинические испытания и т.п., или лицензионные выплаты), а также большой опыт практического применения лекарственного средства.

В настоящее время объем потребления лекарственных препаратов, производимых в Российской Федерации, составляет не более 20% рынка в денежном выражении и не более 65% в натуральном. Отечественные производители лекарственных средств проигрывают в рыночной конкуренции не только крупнейшим мировым фармацевтическим корпорациям, разрабатывающим новейшие инновационные препараты, но и производителям воспроизведенных лекарственных препаратов и сырья для их производства преимущественно из Китая и Индии.

Дженерики составляют большую часть российского фармацевтического рынка. При этом число зарегистрированных копий одного и того же лекарственного средства от разных производителей может насчитывать десятки препаратов, что вовсе не означает их одинаково высокий уровень качества и полную взаимозаменяемость. Осуществление оптимального по соотношению цены и качества выбора лекарственного средства среди множества аналогов возможно лишь с учетом целого ряда факторов, касающихся производителя, лекарственного средства и пациента. Важнейшим показателем взаимозаменяемости генерических препаратов является их терапевтическая эквивалентность оригинальному препарату.

В соответствии с федеральной целевой программой "Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу" производство отечественных лекарств (в том числе и воспроизводимых) в нашей стране должно существенно вырасти. Нельзя исключить, что успешного осуществления федеральной целевой программы можно добиться, в том числе и при использовании относительно доступных и высококачественных дженериков.

Проблема эффективности и безопасности дженериков продолжает беспокоить ученых, врачей, общественность. К ней постоянно обращаются на научных конференциях и симпозиумах, в средствах массовой информации. И все это несмотря на то, что научная часть этой проблемы в основном уже давно решена в многочисленных исследованиях, а ее практическая часть нашла отражение в целом ряде нормативных документов, о которых речь пойдет ниже.

Два лекарственных препарата биоэквивалентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекарственного вещества. Лекарственные средства, являющиеся фармацевтически эквивалентными (одинаковое количество одного и того же лекарственного вещества в одной и той же лекарственной форме) или фармацевтически альтернативными (одно и то же лекарственное вещество в разных химических формах или в разных лекарственных формах), могут быть, а могут и не быть биоэквивалентными. Поскольку фармацевтическая эквивалентность или альтернативность не гарантирует эквивалентности фармакокинетической, исследования фармацевтической эквивалентности не рассматриваются как альтернатива испытаниям биоэквивалентности. С другой стороны, биоэквивалентность лекарственных средств предполагает, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) оригиналу препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они терапевтически эквивалентны.

В соответствии с требованиями ВОЗ два фармацевтических продукта считаются терапевтически эквивалентными в том случае, если они фармацевтически эквивалентны (или фармацевтически альтернативны) и после введения в одинаковой молярной дозе их эффективность и безопасность совершенно одинакова при одинаковом способе назначения и при одинаковых показаниях. Это должно быть продемонстрировано с помощью соответствующих исследований биоэквивалентности, таких как фармакокинетические, фармакодинамические, клинические или в исследованиях in vitro.

С точки зрения EMEA (European Medicines Agency), исследования по биоэквивалентности необходимы не только для того, чтобы продемонстрировать сходство между дженериком и оригинальным препаратом по основным фармакокинетическим показателям. Такие исследования предоставляют реальную возможность переноса данных об эффективности и безопасности, полученных для оригинального препарата, на дженерик, при этом проведение исследований терапевтической эквивалентности не предполагается (исключение - биологические лекарственные препараты).

В соответствии с определением FDA терапевтическая эквивалентность устанавливается в ходе исследований фармацевтической эквивалентности и биоэквивалентности. Относительно вопроса о подтверждении терапевтической эквивалентности сложились определенные противоречия с правилами FDA, также отсутствуют документы, определяющие порядок проведения и критерии оценки результатов таких клинических испытаний. Если обратиться к проверенным временем правилам FDA по определению терапевтической эквивалентности, то для этого должны быть в обязательном порядке соблюдены пять условий:

1. препараты должны быть признаны эффективными и безопасными;

2. они должны быть фармацевтически эквивалентными, включая соответствие по количеству активных ингредиентов, их чистоте, качеству, идентичности;

3. соответствовать стандартам биоэквивалентности при участии в исследовании не менее 24-36 добровольцев;

4. правильно промаркированы;

5. произведены в соответствии с требованиями GMP (Good Manufacturing Practice).

В Российской Федерации исследованием биоэквивалентности лекарственного препарата называется вид клинического исследования лекарственного препарата, проведение которого осуществляется для определения скорости всасывания и выведения фармацевтической субстанции, количества фармацевтической субстанции, достигающего системного кровотока, и результаты которого позволяют сделать вывод о биоэквивалентности воспроизведенного лекарственного препарата в определенных лекарственной форме и дозировке соответствующему оригинальному лекарственному препарату.

Проведение исследований по биоэквивалентности в России в настоящее время регламентируется следующими документами:

- Федеральным законом "Об обращении лекарственных средств" от 12.04.2010 N 61-ФЗ;

- Национальным стандартом РФ "Надлежащая клиническая практика" (ГОСТ Р 52379-2005);

- Методическими указаниями МЗиСР "Оценка биоэквивалентности лекарственных средств" (2008 г.).

Исследование биоэквивалентности является особым видом клинического исследования, имеющим отличительные черты дизайна, проведения и анализа результатов.

Объектами исследований биоэквивалентности являются воспроизведенные дозированные лекарственные средства, предназначенные для внесосудистого (прием внутрь, накожная аппликация, ректальное введение и др.), но не парентерального введения, при условии, что их действие опосредовано появлением лекарственного вещества в системном кровотоке. Содержание лекарственного вещества в исследуемом лекарственном средстве и препарате сравнения не должно отличаться более чем на 5%.

Оценка биоэквивалентности всех лекарственных средств, за исключением ряда психотропных, противоопухолевых и средств, применяемых при ВИЧ-инфекциях, проводится на здоровых добровольцах.

Как правило, для исследования биоэквивалентности применяется рандомизированное перекрёстное клиническое исследование с включением испытуемых в количестве, достаточном для обеспечения статистической значимости исследования, при этом мощность статистического теста для проверки биоэквивалентности должна поддерживаться на уровне не меньше 80% для выявления 20%-ных различий между показателями сравнения. Минимальное число включенных испытуемых - 18 человек. Большее число испытуемых может потребоваться для сравнения препаратов, обладающих значительной вариабельностью фармакокинетических параметров.

Добровольцы по очереди получают оба препарата (продолжительность интервала между первым и вторым периодами исследования составляет не менее 6 периодов полувыведения исследуемого препарата). Перекрёстный дизайн позволяет исключить влияние вариации показателей между субъектами исследования, вследствие чего для получения статистически значимых результатов при таком дизайне исследования требуется существенно меньшее число участников, чем при параллельном.

Если вследствие пресистемной элиминации лекарственного вещества оно не обнаруживается в крови в неизмененном состоянии и (или) не обладает биологической активностью (пролекарство), определяют концентрацию биологически активного метаболита.

Оценка биодоступности лекарственного вещества или его основного биологически активного метаболита основывается на сравнении значений фармакокинетических параметров, оцененных непосредственно по данным "концентрация (С) - время (t)" для исследуемого лекарственного средства и препарата сравнения.

Таким образом, с одной стороны, нет никаких оснований сомневаться в том, что создание дженерика - полной копии оригинального препарата - дело абсолютно возможное. Однако те или иные отклонения при разработке и производстве дженерика могут отразиться на его качестве. В идеале эти отклонения должны фиксироваться всей системой доклинического контроля, однако на практике, по-видимому, не всегда эта система четко соблюдается, что и приводит к появлению не полностью эквивалентных дженериков. В таких случаях единственным способом подтверждения качества дженерика является проведение методически грамотно спланированных сравнительных клинических испытаний изучения терапевтической эквивалентности.