Приложение А. Математический аппарат построения парных моделей "экспозиция-ответ"

Приложение А

Математический аппарат построения парных моделей "экспозиция-ответ"

Построение парной математической модели, отражающей влияние экспозиции химического вещества на вероятность появления ответа включает последовательное выполнение следующих шагов:

Шаг 1. Формирование таблицы данных согласованных значений "маркер экспозиции - маркер ответа".

Шаг 2. Расчет вероятности отклонения маркера ответа от нормы для каждого наблюдения в таблице данных.

Шаг 3. Оценка параметров математической модели, отражающей зависимости вероятности отклонения маркера ответа от нормы от уровня маркера экспозиции.

Формирование таблицы данных производится по шаблону, представленному в таблице А1.

Таблица А1

Шаблон таблицы данных построения парных моделей

Номер наблюдения	Значение экспозиции (x)	Значение ответа (y)
1
2
3

При формировании таблиц данных удобно пользоваться функциональными возможностями офисных электронных таблиц (например, MS Excel).

Расчет вероятности отклонения маркера ответа от нормы для каждого наблюдения в таблице данных проводится с использованием технологии "скользящего окна".

Для этого каждому наблюдению в таблице данных (каждому значению маркера экспозиции ) ставится в соответствие оценка вероятности отклонения маркера ответа от нормы (), вычисленная для диапазона ("скользящего окна"): . Здесь - ширина "скользящего окна", которая определяется из соотношения:

(А1),

где N - общее число исследований для всей совокупности.

Оценка вероятности отклонения маркера ответа от нормы производится по классической формуле вероятности:

(А2),

где - число исследований, отклоняющихся от нормы для диапазона ; - общее число исследований для диапазона .

Графическая иллюстрация процесса оценки вероятности отклонения маркера ответа от нормы с использованием "скользящего окна" представлена на рисунке А1.

Рисунок А1. Графическая иллюстрация технологии оценки вероятности отклонения ответа от нормы с использованием "скользящего окна"

Оценка параметров парной модели, отражающей зависимость "экспозиция - вероятность ответа" проводится методом построения логистической регрессионной модели:

(А3),

где;

р - вероятность отклонения ответа от нормы; х - уровень экспозиции; , - параметры математической модели.

Для построения модели используются значений маркеров экспозиции из таблицы данных и соответствующие им значения вероятностей.

Определение параметров математической модели (, ) производится методом наименьших квадратов с применением пакетов программ по статистическому анализу данных (Statistica, SPSS, SAS и др.).

Оценка достоверности параметров и адекватности модели проводится на основании однофакторного дисперсионного анализа по критерию Фишера. При построении математических моделей осуществляется определение 95%-ных доверительных границ.

В процессе построения моделей помимо проверок статистических гипотез необходимо проведение экспертизы полученных зависимостей для оценки их биологической адекватности.

При моделировании риска неканцерогенных эффектов от химических факторов с использованием эволюционных моделей накопления риска используется понятие прироста риска нарушений системы организма, обусловленного действием химического вещества за время, определенное задачами исследования:

(А4),

где:

- прирост риска нарушений критической системы организма, обусловленный действием химического вещества за время, определенное задачами исследования;

g - коэффициент, характеризующий тяжесть нарушений критической системы по отношению к выполнению функций организма. Коэффициент g оценивается на основе соотношения смертности и заболеваемости по одинаковой причине нарушения функции отдельного органа/системы

- реперный уровень для маркера экспозиции.

<> - скобки Келли, принимающие значения <x>=0 при x<0 и <x>=x при .

Алгоритм расчета основан на построении регрессионных моделей, отражающих влияние уровня экспозиции на показатель "отношение шансов" (OR), который, характеризует силу связи между значениями уровня экспозиции и ответом. В качестве критерия наличия связи принимается условие .

Для каждого наблюдения в таблице данных проводится расчет показателя отношения шансов, который проводится условным делением выборки на две части: ниже и выше текущего уровня маркера экспозиции ([,_ ] и [, _ ] соответственно, здесь - текущий уровень маркера экспозиции. Для обоих интервалов рассчитывается величина, характеризующая вероятность отклонения маркера ответа от нормы и соответственно как отношение числа наблюдений отличающихся от нормы к общему числу наблюдений. Схематично технология деления выборки на две части представлена на рисунке А2.

Рисунок А2. Схема представления выборочных данных

Отношение шансов для каждого наблюдения в таблице данных определяется из соотношения:

(А5),

где i - индекс, отражающий номер наблюдения.

Оценка параметров зависимости показателя отношения шансов от значения экспозиции проводится методом построения регрессионной модели в виде экспоненциальной функции:

(А6),

где:

, - параметры модели, определяемые методом регрессионного анализа.

Для построения модели используются информация из таблицы данных и соответствующие им значения отношения шансов.

Определение параметров математической модели (, ) производится методом наименьших квадратов с применением пакетов программ по статистическому анализу данных (Statistica, SPSS, SAS и др.).

Расчет реперного уровня фактора экспозиции () по отношению к виду ответа проводится исходя из условия OR=1, по формуле:

(А7)

Оценка адекватности модели проводится на основе однофакторного дисперсионного анализа по критерию Фишера. При построении математических моделей осуществляется определение 95%-ных доверительных границ точечных оценок допустимых уровней маркеров экспозиции.