Приложение III. Сердечные гликозиды

Приложение III

Сердечные гликозиды

"А"
1. Общие положения

Нижеследующие Указания разработаны для клинической оценки сердечных гликозидов и могут также применяться в иным лекарственным средствам, имеющим аналогичное фармакологическое действие на сердце, т.е. положительный инотропный и отрицательный хронотропный и дромотропный эффекты. Настоящие Руководящие указания следует толковать в свете Нормативов и Протоколов (Директива 75/318/ЕЭС). Они предназначены исключительно для помощи заявителям в интерпретации последних применительно к конкретным проблемам, которые возникают при использовании сердечных гликозидов и аналогичных лекарственных средств. В клинической практике лечение сердечных заболеваний с использованием указанных лекарственных средств (а, следовательно, и оценка указанных лекарственных средств для использования в таких ситуациях) сопряжено со сложностями, возникающими, например, в связи с(о):

- низким соотношением лечебной/токсичной дозы указанных веществ,

- проблемами фармакокинетики, например, тенденцией к накоплению,

- проблемами биодоступности,

- множеством внешних и внутренних факторов, влияющих на их терапевтическую эффективность,

- фактом, что изучение подобных лекарственных средств неминуемо связано с лечением больных, находящихся в критическом состоянии, с нестабильной клинической картиной болезни различной этиологии.

"B"
2. Проблемы, возникающие в связи с низким соотношением лечебной/токсичной дозы

(а) Общие положения

Нередко небольшая передозировка вызывает экстракардиальные симптомы токсичности при отсутствии симптомов кардиотоксичности. Кроме того, часто бывает сложно определить и недостаточное лечение. Методика определения количественного состава концентраций в плазме пролила некоторый свет на эту проблему, однако зависимость фармакокинетики, фармакодинамики и лечебного и токсического эффектов еще полностью не изучена.

(b) Рекомендации

Невзирая на проблемы методики определения количественного состава концентраций в плазме, упомянутые выше, соответствующие исследования должны проводиться, так как они могут дать ценную информацию относительно того, связаны ли непредвиденные побочные эффекты с токсичной концентрацией лекарственного средства либо с его метаболитами на клеточных рецепторах или иных поражаемых органах, и связано ли неудачное лечение с неожиданно малыми значениями. По возможности необходимо предоставить количественную информацию о соотношении лечебных/токсичных концентраций в плазме и их взаимозависимость с дозой препарата.

"C"
3. Тенденция к накоплению

(а) Общие положения

Сердечные гликозиды, как правило, характеризуются относительно медленным накоплением в тканях, значительным связыванием тканей и пролонгированным периодом полувыведения с продолжительным периодом действия. Поэтому указанные фармакокинетические и фармакодинамические факторы должны быть четко определены.

(b) Рекомендации

Для того чтобы избежать чрезмерного накопления, должны быть получены точные данные относительно предельных доз; должны быть доступны клинические, а по возможности, и фармакокинетические данные, обосновывающие схему приема лекарственного средства во время длительного лечения как с дозой насыщения (если это будет признано необходимым), так и без нее, пациентами, которым показано применение данных лекарственных средств, с указанием данных относительно предполагаемого промежутка времени с момента начала лечения и до появления первых признаков лечебного эффекта. Поэтому даже первичные клинические исследования эффекта лекарственного средства должны продолжаться дольше, чем необходимо для того, чтобы получить плато концентрации; продолжительность основного исследования должна зависеть от фармакокинетики конкретного гликозида. Кроме того, как и у других лекарственных средств, предназначенных для длительного лечения, в течение более длительного срока должны изучаться эффективность, побочные явления и, в особенности, все возможные клинические симптомы накопления. Во время указанных исследований должны собираться дополнительные данные, которые могли бы помочь исключить риск накопления. Клинические факторы, которые могут серьезно изменить фармакокинетику лекарственного средства, например, те, что перечислены в параграфе 4, должны быть приняты во внимание при анализе полученных данных.

"D"
4. Проблемы, связанные с биодоступностью

(а) Общие положения

Относительно небольшие различия фармацевтических составов могут привести к значительным различиям концентраций в плазме индивидов в связи с различиями в скорости и степени абсорбции сердечных гликозидов после перорального приема. Ввиду узкого терапевтического диапазона указанные различия концентраций в плазме могут быть опасны. Достоверно установлено, что данный фактор имеет первостепенное значение для большинства сердечных гликозидов; на практике встречаются все возможные степени биодоступности, варьирующиеся от примерно 3% для уабаина, принимаемого перорально, до 90% в случае дигитоксина. Индивидуальные и межсубъектные вариации концентраций в плазме растут пропорционально понижению биодоступности.

Абсорбция после перорального приема зависит от фармакокинетических свойств гликозида и его фармацевтического состава.

(b) Рекомендации

Если лекарственное средство доступно как в форме внутривенных инъекций, так и в форме для перорального приема, процентная биодоступность принимаемых перорально таблеток, капсул или растворов в идеале должна оцениваться путем сравнения фармакокинетических данных после перорального приема с данными, полученными после внутривенного введения. Должно быть представлено полное описание радиохимических и других биохимических методов, используемых в таких исследованиях для оценки концентраций лекарственного средства и/или его метаболитов в плазме или урине, а также должны быть указаны точность, чувствительность и специфичность указанных методов. При вычислении площади под фармакокинетической кривой (AUC) должна быть принята во внимание достаточно длительная фаза локализации сердечных гликозидов, а также то, что фаза элиминации лекарственного средства из организма может быть бесконечна.

Биодоступность порядка менее 50%, вероятно, будет недопустима для любого сердечного гликозида. Индивидуальные вариации должны быть установлены и должны быть настолько малыми, насколько это возможно.

Для каждого нового гликозида должна быть определена скорость растворения в искусственных условиях. Любые последующие изменения фармацевтического состава или способа обработки создают необходимость проведения новых соответствующих исследований скорости растворения в искусственных условиях. В некоторых подобных случаях, в зависимости от результатов исследований в искусственных условиях и степени модификации, должно быть проведено сравнение результатов исследования степени и скорости абсорбции нового состава на живом организме с результатами предыдущего исследования концентраций в плазме либо для однократной дозы, либо для многократной дозы.

Рекомендуется подать результаты исследования концентраций в стационарной плазме, полученные во время длительного перорального приема препарата (исследование для многократных доз). Если выяснится, что известная и значительная часть лекарственного средства выводится в неизменном виде с уриной, результаты оценки концентрации в урине также могут быть допустимы для сравнительного исследования биодоступности.

"E"
5. Клинические исследования и факторы, влияющие на эффективность и безопасность

(а) Общие положения

Клиническая эффективность гликозида должна быть продемонстрирована на группах пациентов достаточного размера, у которых наблюдается клинический синдром, при котором показаны к применению сердечные гликозиды, например, левожелудочковая недостаточность и быстрое мерцание предсердий. Клиническая эффективность и безопасность зависят от множества индивидуальных факторов пациента, и данные, полученные с помощью клинически здоровых добровольцев, могут быть неприменимы при наличии одного или нескольких из указанных факторов. В то время как влияние таких факторов как молодой или пожилой возраст, нарушения функций печени и почек, часто может быть определено в рамках фармакокинетических исследований, определить влияние факторов, влияющих на фармакодинамику, таких как гипокалиемия и дисфункция щитовидной железы, может быть затруднительно.

(b) Рекомендации

Помимо оценки концентраций в плазме, необходимо предоставить полный анализ имеющего клиническое значение влияния гликозида на пациентов с мерцательной аритмией.

Несмотря на то, что это более сложно, желательно, а в некоторых случаях, необходимо предоставить количественные данные, касающиеся сердечной функции (например, сердечный индекс) хотя бы некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и регулярным синусовым ритмом, при лечении которых сердечные гликозиды используются для создания позитивного инотропного эффекта или чтобы предотвратить возникновение тахиаритмии. По возможности должны быть зафиксированы данные о концентрациях в плазме. Для новых лекарственных средств необходимо определить взаимозависимость между уровнем концентрации в плазме и проявлением побочных эффектов.

Побочные эффекты, возникающие во время данных исследований, должны тщательно отслеживаться; несмотря на то что большинство побочных эффектов сердечных гликозидов являются симптомами передозировки, должны быть четко описаны как экстракардиальные, так и возможные кардиальные побочные эффекты (аритмия). Число пациентов, участвующих в указанных исследованиях, необязательно должно быть значительным, но исследования должны быть тщательно продуманы, проведены и зафиксированы. Предпочтительно проводить клинические исследования на пациентах без осложняющих факторов, указанных выше (5(а)), но данные, полученные при исследовании на пациентах с осложняющими факторами, не должны исключаться per se.

"F"
6. Сложности при разработке рекомендаций относительно дозировки

Рекомендации относительно дозировки (в том числе, относительно дозы насыщения) должны быть основаны на серьезных фармакокинетических исследованиях. Схемы приема лекарственного средства, отличающиеся от обычной дозировки, должны быть основаны на подтвержденных документальными доказательствами наблюдениях соответствующих клинических синдромов, таких как быстрое мерцание предсердий, нарушения функций печени, почек или нарушения функции щитовидной железы, либо наблюдениях во время операции на сердце и кардиостимуляции электрошоком. Если возникают дополнительные сомнения относительно безопасности и эффективности при определенных клинических условиях, должны быть проведены соответствующие фармакокинетические и фармакодинамические исследования.

"G"
7. Рекомендации относительно инструкций по медицинскому применению лекарственного средства

(а) Рекомендации по дозировке

Должны быть указаны рекомендации по дозировке для детей, пожилых пациентов и других групп, которым необходимы специальные схемы приема лекарственного средства. Так как на клиническую эффективность сердечных гликозидов могут повлиять множество внутренних и внешних, фармакокинетических и фармакодинамических факторов, и большинство этих факторов проявляются в серьезных клинических ситуациях, рекомендации по дозировке (изменение дозы или интервалов приема, либо иные терапевтические меры), как основанные, так и не основанные на клинических данных, должны быть указаны для следующих случаев:

- нарушения почечной функции,

- печеночная недостаточность,

- пониженная и повышенная секреция щитовидной железы,

- детский и пожилой возраст.

Необходимые предупреждения должны быть указаны относительно использования сердечных гликозидов при следующих состояниях:

- гипокалиемия,

- гиперкалиемия,

- гипомагнезиемия,

- кардиостимуляция электрошоком,

- операции на сердце.

(b) Взаимодействие с другими препаратами

Если существуют указания на то, что возможно взаимодействие с другими препаратами, которое может иметь клиническое значение, такое взаимодействие должно быть подробно изучено и обозначено в инструкции.

(с) Противопоказания

Должна быть указана вся доступная информация относительно терапевтических мер при случайной передозировке или умышленном отравлении (самоотравлении).

"H"
8. Фиксированные комбинации

Ввиду узкого терапевтического диапазона сердечных гликозидов и ввиду необходимости тщательного индивидуального титрования дозы, чрезвычайно маловероятно, что фиксированные комбинации сердечных гликозидов с другими лекарственными средствами будут отвечать стандартам, установленным Нормативами и Протоколами (см. Руководящие указания относительно фиксированных комбинаций препаратов).