Приложение XIV. Кортикостероиды, предназначенные для нанесения на кожу

Приложение XIV

Кортикостероиды, предназначенные для нанесения на кожу

"A"
1. Введение

Настоящие указания по проведению клинических исследований распространяются на все виды топических кортикостероидов, предназначенных для нанесения на кожу. Как правило, действие всех кортикостероидов, включая местные побочные реакции, одинаковое, благодаря сходным характеристикам, т.е. противовоспалительное и митозо-замедляющее действие, а также угнетающее синтез коллагена. Очевидные различия между веществами на самом деле заключаются в силе действия, концентрации и скорости абсорбции и выведения.

Настоящие Руководящие указания следует интерпретировать, основываясь на Нормативах и протоколах (Директива 75/318/EЭC). Они разработаны непосредственно для помощи заявителю в понимании последних применительно к конкретным вопросам, связанным проблемами, возникающими при применении кортикостероидов для наружного применения.

В настоящем документе затрагиваются следующие аспекты:

- общие характеристики кортикостероидов для наружного применения (см. пункт 2),

- основные моменты, на которые следует обратить внимание при проведении исследования на людях новых препаратов, в состав которых входит действующий ингредиент кортикостероида (см. пункт 3).

Документ не касается отдельно фиксированных комбинаций; тем не менее, к таким препаратам полностью применимы общие принципы, содержащиеся в Руководящих указаниях относительно фиксированных комбинаций лекарственных средств; в частности, должны быть освещены преимущества таких комбинаций, а также вклад каждого из их активных компонентов в клинический эффект.

"B"
2. Общие характеристики кортикостероидов для наружного применения

2.1. Проникновение и местное действие

Для того чтобы оказать местное воздействие, кортикостероиды должны проникнуть в слои кожи. Было доказано, что степень абсорбции и, соответственно, клиническое действие, а также большинство зафиксированных побочных эффектов зависят в целом от состава вещества, а также для каждого кортикостероида от нескольких факторов:

(a) Концентрации препарата

однако если уровень концентрации превышает определенный лимит, это приведет не к ожидаемому улучшению эффективности, а к повышению вероятности возникновения побочных эффектов;

(b) Фармацевтического состава

проникновение активного вещества зависит от физико-химических характеристик основы. Наличие других компонентов может вызвать изменение характера проникновения через роговой слой и/или эффекта (например, салициловая кислота, мочевина, пропилен гликоль, антибиотики и антисептики, деготь);

(с) Места нанесения

толстый участок рогового слоя влияет на слабое проникновение вещества в таких местах как подошва стопы и ладонь. И наоборот, абсорбция происходит гораздо быстрее в области слизистых оболочек, мошонки, век, и немного медленнее в районе лобной части и волосяного покрова головы;

(d) Состояния кожи

на поврежденных участках кожи проникновение происходит быстрее (например, при наличии царапины или патологических состояниях, таких как пара-кератоз). Однако, пораженный роговой слой, как правило, восстанавливается через несколько дней лечения;

(e) Условий нанесения

при возникновении окклюзии проникновение активизируется: она может проявится под пеленками ребенка либо же в опрелых местах или на изгибах тела.

Влияние этих факторов должно приниматься во внимание при проведении клинических исследований.

2.2. Действие и показания к применению

Действие препарата контролируется степенью проникновения в слои кожи (см. пункт 2.1), внутренней активностью, свойственной соединению, и скоростью его выведения. В зависимости от типа вещества и его концентрации, среди известных кортикостероидов стандартно выделяют четыре уровня действия, начиная с легкого, далее умеренно сильное, сильное и очень сильное. Данные из Таблицы I, представленной в приложении, основаны на исследованиях Миллера Дж. А. и Манро Д. Д. (Лекарственные препараты, 1980, 19, 119-34).

Их труд можно назвать ориентировочным, поскольку не было проведено прямого сравнительного исследования между описанными препаратами. Границу между классами, в частности, между промежуточными группами 'умеренно сильные' и 'сильные' определить достаточно сложно. Некоторые кортикостероиды доступны в различной концентрации, что позволяет включать их в различные категории клинического действия. Кроме того, среда нанесения может способствовать сдвигу клинического эффекта на сопредельный уровень (см. пункт 2.1, подпункт (b)). Ввиду такой вариативности, теоретически желательно иметь в наличии объективный сравнительный анализ всех известных препаратов данного типа, проведенный с использованием метода, обоснованность которого общепризнанна. Однако большое количество препаратов и методологические неточности пока не позволяют этого сделать.

Общепринято, что некоторые показания к лечению кортикочувствительного дерматоза напрямую зависят от уровня действия препарата, указанного в Таблицах I и II, представленных в приложении: данный перечень носит рекомендательный характер и может адаптироваться в соответствии с условиями национальной практики.

2.3. Побочные эффекты

Прием большинства кортикостероидов при нормальных условиях, не несет в себе угрозы возникновения такого систематического побочного эффекта как подкожная резорбция, но существует риск возникновения необратимых локальных побочных эффектов на коже, например, дерматофитии.

2.3.1. Местные побочные эффекты

Чем более сильнодействующий препарат, тем выше риск проявления побочных эффектов, таких как:

(a) атрофия кожи, которая часто становится необратимой и вызывает истощение кожного слоя, телеангиэктазию, геморрагическую сыпь, растяжки на коже;

(b) появление красных угрей и периоральный дерматит с атрофией кожи или без таковой;

(с) возобновление симптомов, что может привести к появлению стероидной 'зависимости';

(d) замедление процесса заживления;

(e) воздействие на глаза: повышенный риск глаукомы, катаракты, обострения микоза и простого герпеса;

(f) другие заболевания: депигментация, гипертрихоз и т.д.

Угроза нанесения токсического вреда коже также возрастает при продолжительном курсе лечения и когда применение препарата происходит при выявленной окклюзии или на определенных участках тела, таких как лицо (см. пункт 2.1, подпункт (с)).

В зависимости от ингредиентов основы, вещества, которое входит в состав препарата и редко на сам кортикостероид может возникнуть контактная аллергия. Из-за снижения иммунной защиты организма может обнаружиться скрытая и/или усугубляющаяся инфекция вследствие ошибочного применения кортикостероида при грибковом, вирусном или бактериальном кожном заболевании.

2.3.2. Системное действие

У взрослых в результате супрессии гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, в первые дни лечения возможно снижение уровня кортизола в плазме. Но такое системное действие встречается редко. Чаще оно характерно для детей (например, острая недостаточность надпочечников в результате прерывания приема препарата, гиперкортицизм, остановка роста, внутричерепная гипертензия), из-за высокого коэффициента поверхности тела/веса и случайной окклюзии в пеленках.

Такое системное действие возникает вследствие проникновения значительного количества сильнодействующего вещества (или его активных метаболитов); оно вызвано одним или несколькими факторами, способствующими проникновению (см. пункт 2.1). Риск системного действия растет при нанесении на большие площади поверхности кожи, использовании более объемных доз препарата и продлении срока его приема.

Появления локальных и системных побочных эффектов можно избежать, используя хорошо изученные препараты, когда их эффективность и лекарственная форма правильно подобраны в соответствии с типом дерматоза, участком нанесения, периодом лечения и возрастом пациента, а также когда соблюдаются условия приема препарата, утвержденные в результате проведенных клинических исследований.

"C"
3. Указания к проведению клинических исследований

Принимая во внимание характеристики, перечисленные в параграфе 2, необходимо отметить, что новый препарат данного типа должен исследоваться таким образом, чтобы соответствующий кортикостероид (используемый в концентрации и основе, указанной в инструкции к применению) был выделен в ряде других продуктов данной категории и чтобы были определены условия его приема.

3.1. Фармакодинамические исследования

Место нового препарата в ряде кортикостероидов данного типа и оптимальная концентрация для использования в лечебных целях в значительной степени могут быть определены на основании результатов ряда фармакологических тестов (противовоспалительный эффект, замедление митоза) на животных или в лабораторных условиях.

Сужение кровеносных сосудов у человека, вызванное кортикостероидом, может дать предварительные и очень приблизительные, но все же полезные данные о противовоспалительном действии препарата при наружном применении. Впервые исследование сужения кровеносных сосудов на практике провели Маккензи и Стоутон (Архив Дерматологии 1962, 86, 608-10). Используя их метод следует провести анализ действия данного лекарственного средства, помещенного в основу, в сравнении с другими кортикостероидами, но не только с теми, что имеют примерно такую же активность, но также и с более сильными и более слабыми препаратами.

Могут применяться и другие методы, некоторые из которых еще находятся в стадии разработки. Признано нежелательным указывать какие-либо методы исследования в качестве обязательных; регулирующие органы готовы рассматривать альтернативные методы, если их клиническая обоснованность будет доказана. Уровень активности препарата, установленный на основании данных тестов, во всех случаях должен быть подтвержден клиническими исследованиями (см. подпункт 3.2.1).

3.2. Клинические исследования

3.2.1. Эффективность

Уровень активности, установленный на основании тестов, указанных в пункте 3.1, должен быть подтвержден клиническими исследованиями.

(a) Препарат должен подвергнуться рандомизированному двойному слепому исследованию; одностороннее слепое исследование проводится только в том случае, если невозможно провести двойное слепое исследование. Возможно, в большинстве случаев параллельные группы имеют преимущество, но существует противоречивое мнение относительно того, действительно ли они больше подходят для проведения указанных исследований, чем сравнения на одном и том же субъекте (сравнение "левая сторона - правая сторона"). Если же все-таки тест проводится по второму методу, следует уделить внимание возможным взаимодействиям препаратов ввиду системного перехода с одной стороны на другую, особенно если речь идет о препаратах с различной активностью, которые применяются на больших участках поверхности тела. Как правило, препарат изучается относительно своей основы, но иногда также принимаются во внимание известные препараты с иным уровнем активности. Когда препарат рассматривается в качестве незначительной модификации существующего средства, часто можно положиться на сравнительный анализ с последним, как минимум с помощью проведения теста на сужение кровеносных сосудов.

Оптимальная концентрация новых кортикостероидов для использования в лечебных целях должна подтверждаться сравнительным исследованием различных концентраций. Это очень важно ввиду возможности увеличения количества случаев возникновения побочных эффектов при определенной концентрации (см. пункт 2.1, подпункт (a)) без очевидного усиления терапевтического эффекта. Отчеты о клинических исследованиях должны содержать детальную информацию о частоте применения, особенно в начальный период лечения. Если частотный показатель отличается от обычно рекомендуемого (т.е., один или максимум два раза в день), желательно, чтобы заявитель обосновал этот момент. В отчетах также должны содержаться данные об участках нанесения, участках, которые подверглись лечению, и количестве препарата, используемого за неделю.

Если есть показания к использованию препарата при окклюзии, необходимо проверить ее влияние на лечебное действие посредством клинических исследований.

(b) Обоснованные сравнения можно проводить только при лечении одного и того же заболевания. Препарат должен быть протестирован на различных болезнях, каждая из которых будет требовать различной степени интенсивности лечения.

Дерматозы, рекомендованные для клинических исследований, приведены в левом столбце Таблицы III. Они разделены на две группы: в первую входят заболевания, для лечения которых необходимы препараты очень сильного и сильного действия, вторая включает заболевания, требующие применения умеренно сильных и легких препаратов. При этом заболеваниями, наиболее подходящими для тестирования являются псориаз и атопический дерматит. На основании, наблюдаемой при лечении различных клинических форм представленных дерматозов, могут быть определены показания к применению лекарственных препаратов и место нового препарата в ряде кортикостероидов (см. классификацию в Таблице II). При условии, что для лечения заболеваний, указанных в правом столбце Таблицы III, необходимы препараты того же класса, результаты исследований могут распространяться на кожные заболевания, указанные в этом столбце. Клинические исследования могут проводиться и на кожных заболеваниях из правого столбца, но их результаты не могут распространяться на другие кожные заболевания. Кроме указанных возможно рассмотрение дополнительных показаний к применению препарата, при условии, что положительные результаты были получены при проведении клинических исследований в соответствии с утвержденной методологией.

Как правило, ошибочно полагать, что активность вещества при определенной дозе будет сохраняться при его применении на более или менее тяжелых заболеваниях. Однако в процессе повседневной практики было установлено, что в случае неэффективности прописанного препарата, можно перейти на более сильнодействующее средство, но лишь на период нескольких дней, а затем начать применение менее сильнодействующего препарата для поддержания лечения. Такой способ применения лекарственного средства должен быть указан в спецификации.

(c) Для проведения клинического сопоставительного анализа двух топических стероидов может быть недостаточно непродолжительных исследований в течение одной-двух недель. Как показывает практика, иногда препарат применяется в течение более продолжительного времени, и различия в клинической безопасности и эффективности могут быть обнаружены только при применении препарата в течение нескольких недель или нескольких месяцев. Принимая это во внимание, следует понимать, что в зависимости от новизны продукта и заявленных показаний к применению, иногда может возникнуть необходимость в проведении более длительных исследований эффективности и безопасности препарата (например, продолжительностью более 3-х месяцев).

3.2.2. Безопасность

Поскольку вопрос о проявлении побочных эффектов иногда не связан непосредственно с лечебным действием, возможность их возникновения должна также изучаться в процессе клинических исследований.

Если заявлено, что препарат характеризуется менее частыми или менее тяжелыми побочными эффектами, чем у уже известного средства аналогичного уровня активности, это должно быть подтверждено результатами контрольного исследования.

(a) Локальные побочные эффекты

- Атрофогенное действие

Степень атрофии, которую может вызывать препарат, определяется после его применения. Должен указываться способ приема, включая участок применения. Изменения в организме вследствие истощения эпидермиса и дермы могут определяться с помощью различных методов, таких как измерение толщины кожи (радиографическая техника, ультразвуковая эхография), гистология, измерение фибрилла коллагена, стереомикроскопия. Но их нельзя применять, пока не будет проведено местное лечение в обычных условиях на протяжении четырех недель. Но в экспериментальных условиях, где возможно применение препарата при окклюзии, этот период может сократиться.

- При проведении любого исследования, должна устанавливаться переносимость как самого препарата, так и его основы (сухость кожи, раздражительность, сенсибилизация). После завершения исследования должны проводиться кожные аллергические пробы в соответствии с фармацевтическим составом и основой.

(b) Системное действие

Интересной с практической точки зрения является прямая оценка действия на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. В этом отношении количество кортизола в плазме дает больше информации, чем исследование метаболитов кортизола в моче. Определяя объем кортизола в плазме следует принимать во внимание уровень образования данного вещества в процессе суточного ритма, а также влияние таких факторов, как стресс, пол, сезонные изменения, прием оральных контрацептивов и т.д. Поскольку процесс заживления рогового слоя, который происходит в течение восьмидневного курса лечения, влияет на снижение системного действия, необходимо провести дополнительные исследования в этот период. Также обычно определяют уровень кортизола в плазме при обычных и экстремальных условиях приема, так как последние провоцируют максимальную абсорбцию. Таким образом, рекомендуется установить уровень кортизола в плазме при следующих условиях:

- на 5-й и на 20-й дни лечения без окклюзии и на 5-й день с окклюзией на здоровой и пораженной коже,

- несколько раз на определенном количестве пациентов, которые проходят длительный курс лечения.

Способность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы реагировать на стимуляцию может быть оценена с помощью измерения уровня кортизола в плазме после стимуляции (например, с помощью адренокортикотропного гормона).

Сопоставительная информация с одним или несколькими референтными препаратами, применяемыми в одинаковых условиях, является полезной для полной оценки системной абсорбции.

Поскольку попадание в кровоток зависит от различных факторов (см. пункт 2.3.2), должны быть обозначены четкие условия (т.е. участки и процентный показатель затронутой поверхности тела, объем применяемого препарата), способ приема лекарственного средства отдельно для каждого участника исследования. Для препаратов, которые заявитель рассматривает в качестве лекарства при борьбе с хроническими заболеваниями на участках с высокой абсорбцией, необходимо провести исследование абсорбции после применения средства на данном участке. Если препарат рекомендован для применения у маленьких детей, следует определить системное действие для данной возрастной группы, но в первую очередь здесь следует уделить внимание этическому аспекту такого исследования.

Таблица I

Уровни активности известных кортикостероидов
(по материалам: Миллер Дж. А. и Манро Д.Д., Лекарственные средства, 1980, 19, 119-34)

Кортикостероид	очень сильный	сильный	умеренно сильный	легкий
Беклометазон дипропионат	0,5%	0,025%	-	-
Бетаметазон бензоат	-	0,025%	-	-
Бетаметазон дипропионат	-	0,05%	-	-
Бетаметазон валерат	-	0,1%	-	-
Клобетазол пропионат	0,05%	-	-	-
Клобетазон бутират	-	-	0,05%	-
Дезонид	-	0,05%	-	-
Дезоксиметазон	-	0,25%	-	-
Дексаметазон	-	-	-	0,01%
Дифлоразондиацетат	-	0,05%	-	-
Дифлукортолон валерат	0,3%	0,1%	-	-
Флуклоролон ацетонид	-	0,025%	-	-
Флудроксикортид (флурандренолон)	-	0,05%	от 0,0125% до 0,025%	-
Флуметазон пивалат	-	-	0,02%	-
Флуоцинолон ацетонид	0,2%	0,025%	0,01%	-
Флуоцинонид	-	0,05%	-	-
Флуокоортин бутил	-	-	0,25%	-
Флуокортолон	-	0,5%	0,2%	-
Флупренедин ацетат	-	0,1%	-	-
Галцинонид	-	0,1%	-	-
Гидрокортизон	-	-	-	от 0,1% до 1%
Гидрокортизон бутират	-	0,1%	-	-
Метилпреднизолон	-	-	-	0,25%
Триамцинолона ацетонид	-	0,1%	-	-

Таблица II

Показания к применению кортикостероидов для наружного применения относительно уровня их активности

Очень сильная активность	Локализованные и устойчивые бляшки: Псориаза Лихенификации Хронической красной волчанки Лишая Гипертрофические рубцы
Сильная активность	Псориаз Лихенификации Красный плоский лишай Лишай склеротический атрофический Анулярная гранулема Хроническая красная волчанка Пустулезный бактерид Грибовидная гранулема
Умеренно сильная активность	Атопический дерматит Контактный дерматит вследствие раздражения и/или аллергии Монетовидный дерматит Водяница ('дисгидроз')
Легкая активность	Себорейный дерматит Застойный дерматит Генитальный зуд

Таблица III

Кожные заболевания, рекомендуемые для проведения клинических исследований кортикостероидов для наружного применения

Рекомендуется	Не рекомендуется
Очень сильные и сильные кортикостероиды
- Псориаз - Красный плоский лишай - Лишай склеротический атрофический (генитальный) - Пустулезный бактерид - Локализованные лихенификации	- Анулярная гранулема - Хроническая красная волчанка - Грибовидная гранулема
Умеренно сильные и легкие кортикостероиды
- Атопический дерматит - Себорейный дерматит - Монетовидный дерматит	- Контактный дерматит вследствие раздражения и/или аллергии - Застойный дерматит - Водяница ('дисгидроз') - Генитальный зуд