Приложение I. Токсичность однократной дозы

Приложение I

Токсичность однократной дозы

Руководящие указания относительно применения Приложения к Директиве 75/318/ЕЭС, Части 2, Главы I(B)(1) в целях выдачи разрешения на размещение на рынке нового лекарственного препарата

"A"
1. Введение

Настоящие указания относятся к качественным и количественным исследованиям токсичных процессов и их проявлений во взаимосвязи со временем, прошедшим после однократного применения вещества или комбинации веществ. Указанные исследования могут указать на возможные последствия острой передозировки в организме человека и могут быть полезны для разработки исследований для определения токсичности, требующих неоднократного применения вещества к соответствующим видам животных. Исследования токсичности однократной дозы должны проводиться таким образом, чтобы определить симптомы сильной токсичности и вид смерти. На соответствующих видах должно быть проведено количественное исследование примерной смертельной дозы, а также должна быть получена информация о зависимости последствий от дозы, однако высокого уровня точности не требуется. Токсикологи должны давать себе полный отчет при разработке указанных исследований таким образом, чтобы можно было получить максимальный объем информации при использовании наименьшего числа животных.

"B"
2. Спецификация продукции

(a) Лекарственная субстанция

Активное вещество по возможности должно иметь такой же набор примесей, как и продукция, подлежащая размещению на рынке. Если выяснится, что в готовой лекарственной форме примеси существенно отличаются либо по количеству, либо качеству от примесей в опытной партии, должны быть приняты дополнительные меры для определения их потенциальной токсичности. Должны учитываться физические характеристики способов приема лекарственных субстанций, например, конкретный объем вещества, принимаемого орально.

(b) Готовая продукция

Если в исследовании на токсичность однократной дозы используются крупные животные, возможно проведение исследования с фармацевтическим составом, подлежащим размещению на рынке. Это особенно желательно, если фармацевтический состав может привести к существенному изменению биологической доступности активного(ых) ингредиента(ов).

(с) Вспомогательные вещества

Если новое вспомогательное вещество используется впервые, его следует оценить как новое активное вещество.

(d) Продукция, содержащая комбинацию активных веществ

В случае наличия комбинации активных веществ необходимо провести исследование каждого активного вещества отдельно и исследование комбинации активных веществ в тех же пропорциях, что и в предполагаемой готовой продукции, чтобы проверить, повышается ли токсичность и возникает ли новое токсичное воздействие. Отклонения от настоящего порядка зависят от зарегистрированных фармакокинетических либо фармакодинамических различий между участвующими в исследовании видами животных и человеком.

(e) Продукты распада

Если при нормальных условиях хранения могут возникать продукты распада, должна учитываться их возможная токсичность, которую лучше всего можно определить изначально с помощью исследования на токсичность однократной дозы.

"C"
3. Животные

(a) Исследования на токсичность однократной дозы должны проводиться как минимум на двух видах млекопитающих известного рода с использованием равного количества особей обоих полов. Грызуны, такие как мышь, крыса и хомяк, подходят для количественного исследования симптомов токсичности и качественного определения примерной смертельной дозы. Если не замечено различий в реакции животных обоих полов первого вида грызунов, то в последующих исследованиях на сильную токсичность должны использоваться животные только одного пола. Также следует наблюдать и подробно регистрировать симптомы токсичности для каждого используемого животного при использовании других видов млекопитающих.

(b) Независимо от выбранных вида или рода животных, необходимо указать следующую информацию: возраст, пол, вес, происхождение и время, проведенное в лаборатории до исследования, были ли животные классифицированы по наличию конкретных патогенных факторов, были ли привиты животные либо были ли они подвержены иной процедуре. Должны быть указаны подробности, касающиеся условий содержания и окружающей среды. Должна быть указана относительно доступности пищи и характера диеты, а также доступности воды. Все указанные выше факторы известны своим влиянием на токсичность веществ.

"D"
4. Прием вещества

(a) Способ приема вещества

При использовании грызунов должны быть использованы два способа приема, и по возможности должны использоваться способы, предлагаемые для приема вещества человеком, и как минимум один из них должен обеспечивать полное участие неизмененного вещества в обмене веществ. Если предлагаемый способ приема вещества человеком - введение внутривенно, возможно использование только указанного способа при проведении исследований на животных.

(b) Условия приема вещества

Должны быть указаны подробности приема вещества, включающие в себя описание используемой среды для лекарства либо вспомогательных лекарственных веществ, метод приготовления суспензии в случае использования нерастворимых веществ, концентрацию используемого раствора и принимаемый объем. Способ и метод приема должны быть ясно указаны. Лекарственная форма, подлежащая приему, должна быть, насколько это возможно, легкой и близкой к физиологическому показателю pH и осмоляльности.

Особое внимание следует уделить веществу, если оно является щелочью, кислотой или потенциально может разъедать ткани. Превышения допустимого объема следует избегать. Если используется внутривенный способ приема, должна быть указана скорость инфузии (мл/мин) и pH и температура вводимого раствора. Если необходимо использовать более одного участка инъекции при парентеральном введении, это также следует указать.

(с) Уровень дозы

Для всех используемых животных количество уровней дозы должно быть таким, чтобы определить спектр проявлений токсического процесса. При исследовании на грызунах должны быть получены количественная оценка примерной летальности и зависимость "доза-эффект".

"E"
5. Наблюдение

Животных следует осматривать через равные промежутки времени, все симптомы токсического процесса и время их первоначального проявления, а также их серьезность, продолжительность и развитие должны быть зафиксированы. Время и тип каждой смерти должен быть зафиксирован. Все симптомы токсического процесса должны быть представлены отдельно для каждого животного. Как правило, наблюдение должно длиться 14 дней, но должно быть продолжено, если симптомы токсического процесса продолжают проявляться, например, прогрессирующая потеря веса или угнетение роста.

"F"
6. Аутопсия

Все животные, дожившие до конца исследования, и все животные, умершие за время наблюдения, должны быть подвергнуты аутопсии. Любой орган, имеющий макроскопические изменения (кроме агональных изменений), должен быть подвергнут гистологическому исследованию, за исключением случаев, когда указанные изменения тщательно зарегистрированы, и им может быть найдено адекватное объяснение на основании предыдущего опыта исследования на используемом роде животных.

"G"
7. Представление данных

Результаты, на которых построены какие-либо вычисления, должны быть подробно описаны; должны быть указаны использованные методы вычислений. Для каждого вида и каждого способа приема для каждой дозы препарата должно быть описано токсическое воздействие, в том числе оценка смертельности. Исследователь должен сделать все необходимые выводы из данных, полученных при указанных исследованиях. Любые существенные отклонения от настоящих руководящих указаний должны быть оправданы.