Приложение XII. Фармакокинетические исследования на людях

Приложение XII

Фармакокинетические исследования на людях

Общие положения

Настоящие Руководящие указания разработаны для упрощения понимания заявителем доклинических и клинических фармакокинетических исследований нового лекарственного препарата, независимо от типа вещества, механизма действия и способа приема.

Настоящие Руководящие указания следует толковать в свете Нормативов и Протоколов (Директива 75/318/ЕЭС). Они разработаны непосредственно для помощи заявителю в понимании последних касательно определенных проблем при проведении фармакокинетических исследований, включая метаболизм лекарственных средств в организме здоровых добровольцев и пациентов.

В настоящих Руководящих указаниях рассматриваются только общие правила; указанные аспекты не обязательно присущи каждому веществу; ввиду этого, любое исследование должно планироваться и разрабатываться, принимая во внимание характеристики и показания к применению соответствующего препарата.

Если возможно, необходимо изучить взаимосвязь между дозой, концентрацией в плазме, а также терапевтическим или токсическим действием. Как правило, фармакокинетические исследования проводятся, чтобы определить наиболее эффективные и безопасные условия приема препарата. Они играют важную роль в составлении лечебного графика, оценке его значимости или помогают определить дозу лекарственного средства для конкретного пациента. Это касается, в частности, лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, а также препаратов, для которых характерна (ожидаема) тесная взаимосвязь между концентрацией в плазме и терапевтическим и/или токсическим действием.

В некоторых случаях фармакокинетические исследования невозможны или ограничены, например, если их проведение связано с возникновением непреодолимых трудностей или является рискованным для участников теста; в таких случаях применение препарата частично или полностью основано на результатах фармакодинамических или клинических исследований.

Настоящие Руководящие указания состоят из двух разделов:

I. Исследуемые фармакокинетические факторы,

которые касаются:

1. абсорбции,

2. распределения,

3. выведения,

а также взаимодействия с иными лекарственными препаратами и побочных эффектов, и

II. Методология и условия проведения исследований,

в котором рассматривается:

1. выбор условий приема лекарственного препарата (способ, доза, интервал между приемами),

2. выбор участников (здоровые добровольцы, пациенты с соответствующими расстройствами, пациенты с иными сопутствующими заболеваниями),

3. выбор методологии (выборочное исследование и анализ, обработка данных и статистика).

"A"
I. Исследуемые фармакокинетические факторы

1. Абсорбция

Необходимо установить скорость и степень абсорбции активного компонента лекарственного препарата или лечебного агента.

Также должна быть предоставлена информация, указанная в Руководящих указаниях ЕЭС по исследованию биодоступности лекарственных препаратов.

(a) Вещества, оказывающие системное воздействие на организм

Независимо от способа введения (например, внутриротовой, подъязычный, парентеральный, ректальный, подкожный, ингаляционный), должны предоставляться прямые или косвенные данные о степени абсорбции лекарственного препарата; по возможности, следует также проводить сравнительный анализ с дозой, которая вводится внутривенно. Кроме этого, рекомендуется провести детальный фармакокинетический анализ всего профиля плазмы, включая процесс абсорбции, распределения и выведения вещества из организма. Это очень важно, поскольку все указанные стадии тесно взаимосвязаны между собой. В частности, это касается определенных лекарственных форм, для которых характерно отсроченное высвобождение активного вещества или замедленное действие препарата. В случае отсутствия возможности получить информацию о вышеуказанных исследованиях, следует предоставить данные о пиковой концентрации вещества (Cmax), времени достижения пиковой концентрации (tmax) и площади под кривой "концентрация - время" (AUC).

Если существует подозрение, что определенные патологические или физиологические факторы, такие как наличие пищи либо отдельных пищевых компонентов (например, молочных продуктов) в желудке или же функциональные/анатомические нарушения желудочно-кишечного тракта могут повлиять на процесс абсорбции, необходимо провести дополнительное фармакокинетическое исследование на добровольцах или пациентах.

(b) Вещества, не оказывающие системного воздействия на организм

Если лекарственный препарат характеризуется высокой внутренней активностью (например, топические кортикостероиды, некоторые аэрозоли, используемые при респираторных заболеваниях), желательно провести исследование на попадание вещества в кровоток, т. к. возможно явно выраженное системное действие на организм. Данный принцип исследования также подходит при выборе препарата для пациента, страдающего от поражений кожи или слизистых оболочек. В указанных случаях следует предоставить информацию о системном действии вещества на организм либо непосредственные фармакокинетические данные.

2. Распределение

Необходимо получить результаты соответствующего математического анализа (описательный и/или пояснительный анализ или модели), включая данные об индивидуальных параметрах.

Процентное содержание и характеристики связывающего плазменного белка определяются с помощью метода "вне организма*" или в лабораторных условиях. В частности, если исследуется препарат или его активные метаболиты, большая часть которых связана с плазменным белком, следует изучить факторы, которые могут повлиять на изменение связи с белком и таким образом вызвать изменение терапевтического ответа. Связь с эритроцитами и другими компонентами крови также должна быть определена.

Некоторые стадии заболевания могут значительно влиять на изменение структуры распределения препарата. Если такого рода изменения выявлены (например, сниженный объем распределения при почечной недостаточности, изменения в проникновении антибиотиков в спинномозговую жидкость при менингите, изменения в концентрации отдельных белков, с которыми связываются компоненты лекарственного препарата и т.д.), необходимо пересмотреть схему и условия применения препарата. Исследования проводятся на соответствующих пациентах.

Распределение в биологической жидкости (спинномозговая, синовиальная жидкость) должно быть исследовано постольку, поскольку это имеет значения для соответствующей заявки.

Редко удается измерить фактическую концентрацию лекарственного препарата в тканях; однако, если такое исследование возможно провести, и оно желательно или даже необходимо для решения важных вопросов, связанных с эффективностью или безопасностью, соответствующая информация должна быть предоставлена.

3. Выведение

Скорость выведения исходного соединения (например, общее очищение организма, период полувыведения) должна исследоваться как на добровольцах со здоровым выводящим механизмом, так и по возможности на пациентах с расстройством функции данного механизма. Должны быть установлены характер основных путей выведения, а также их значение в общей системе выведения.

(a) Метаболизм

Практически все лекарственные препараты, за исключением нескольких, в большей или меньшей степени подвергаются метаболическому расщеплению внутри организма человека. Фармакокинетическое исследование должно показать, может ли существенно измениться степень биотрансформации в случае наличия генетической ферментной недостаточности и возможно ли при обычно используемой дозе насыщение метаболизма, вызывающее нелинейную кинетику. Если показатель метаболического клиренса в составе систематического клиренса достаточно высокий, необходимо провести исследование на наличие ферментативной индукции. В случае обнаружения признаков образования фармакологически активных метаболитов (качественная активность которых может периодически отличаться от исходной субстанции препарата), подозрения следует перепроверить, и если есть причина полагать, что они в значительной мере влияют на терапевтическую активность и/или побочные эффекты в организме человека, их нужно исследовать на доступных животных моделях или же, если есть необходимость, в процессе клинических и фармакологических исследованиях на человеке. Следует получить результаты фармакокинетических исследований данных метаболитов, данные о скорости их формирования, распространения и выведения, а также характеристику клиренса.

(b) Экскреция (выведение из организма)

Характер мочевыделения определяется в соответствии со следующими параметрами:

- общее кол-во накопленного неизмененного и прошедшего стадию метаболизма лекарственного препарата, обнаруженного в моче после введения разовой дозы вещества,

- почечный клиренс от препарата.

Следует определить период полувыведения и степень различий результатов у участников эксперимента. Если для препарата характерен высокий показатель при проведении почечного клиренса или же он образует фармакологически активные метаболиты преимущественно в процессе почечного клиренса и его прописывают пациентам с почечной недостаточностью, исследование по выведению и накоплению данного лекарственного средства нужно по возможности проводить на пациентах с различной степенью снижения уровня гломерулярной фильтрации. Нужно получить либо подробные качественные данные о связи между константой скорости элиминации и уровнем гломерулярной фильтрации, либо доказательства, что такого рода информация может быть получена путем измерения количества абсорбированной дозы препарата, извлеченного в неизменной форме из мочи пациента или здорового добровольца с нормальной почечной функцией.

Если почечный клиренс составляет значительную часть систематического клиренса (например, более 30%), необходимо провести исследование на наличие канальцевой секреции и/или реабсорбции и зависимости уровня pH от секреции. Постольку, поскольку другие пути выведения (желчь, молоко) имеют отношение к соответствующей заявке (например, пролонгированное действие, вызванное кишечно-печеночной рециркуляцией), они также должны быть изучены. Кроме этого, будет полезно узнать, поддается ли вещество и/или может быть извлечено посредством гемоперфузии.

4. Взаимодействие с иными лекарственными средствами и побочные эффекты

Фармакокинетическое взаимодействие может происходить как во время фазы абсорбции, так и в процессе распределения и выведения. Если такого рода взаимодействие предполагается на основании данных, полученных при экспериментах на животных, ожидаемых в результате проведения физико-химических или фармакологических исследований свойств препарата или подобных соединений (например, связывающего белка, ферментативной индукции) или же наблюдалось во время проведения (пре) клинических исследований, необходимо определить степень фармакологических изменений в отношении данных взаимодействий и по возможности объяснить механизм их действия (например, ферментативной индукции, выбор места почечного клиренса и т.д.).

Определенные типы побочных реакций зависят от необычных генетических фармакокинетических изменений; хотя очень редко удается изучить такое нетипичное поведение в призме будущего. Однако если есть основание полагать, что побочная реакция вызвана изменениями в фармакокинетике препарата, все усилия должны быть приложены к тому, чтобы объяснить действие фармакокинетического механизма (-ов).

"B"
II. Методология и условия проведения исследований

1. Схема приема

Одноразовые клинические исследования и исследования с использованием постепенно нарастающих доз препарата должны проводиться в соответствии с рекомендованным диапазоном доз и интервалом между дозами.

Исследования с использованием постепенно нарастающих доз препарата должны длиться по возможности достаточно долго для того, чтобы можно было определить плато концентрации препарата, и установить зависимость от дозы и изменчивость для этих равновесных состояний. Аккумулятивная кинетика препарата, прогнозируемая на основании информации о кинетических контактах, полученной по результатам одноразовых клинических исследований, должна определяться экспериментальным путем: в одном исследовании объединяют применение различных доз, чтобы выявить зависимость от дозы и решить, возникает ли переход от линейности к нелинейности при использовании стандартной системы доз. После прекращения длительного лечения, необходимо исследовать возможность очень медленного терминального снижения концентрации плазмы, что может привести к образованию глубокого пустого пространства. Это могло бы объяснить несоответствие между длительным действием вещества и явно выраженным коротким периодом полувыведения, которые фиксируются после одноразового клинического исследования.

Хотя вышеуказанные принципы, как правило, должны беспрекословно соблюдаться, на практике это не всегда возможно.

2. Участники

(a) Начальное исследование

Как правило, начальные исследования проводят натощак на ограниченном количестве здоровых, совершеннолетних добровольцев, при хорошо спланированных и контролируемых условиях. Если же прием препарата несет в себе угрозу здоровью добровольцев (например, цитостатик**), его тестируют на пациентах, страдающих от заболеваний, для лечения которых применяют подобные лекарственные средства.

(b) Последующие исследования на пациентах

Последующие исследования должны проводиться на пациентах, страдающих заболеваниями, при которых есть показания к приему соответствующего препарата. Если возможно, следует изучить связь между применяемой дозой, концентрацией в плазме и терапевтическим эффектом. В частности, необходимо установить, что фармакокинетический характер препарата в организме пациента соответствует такому же показателю в организме здорового участника эксперимента. Если по результатам исследования фармакокинетические данные в группе пациентов отличаются от данных, полученных в группе здоровых добровольцев, нужно повторно провести все кинетические исследования в первой группе.

(c) Влияние различных патологически-физиологических состояний

Очень важно знать кинетику лекарственного препарата при различных патологически-физиологических состояниях; однако, очевидно, что такие знания можно получить, лишь проведя многочисленные, длительные и дорогостоящие исследования, что невозможно до получения соответствующей лицензии.

Поэтому единственные исследования, которые рационально провести до начала маркетинговой программы - те, что кажутся первостепенно необходимыми с точки зрения характеристик, показаний, противопоказаний, путей выведения из организма, схемы приема препарата, а также те, что являются необходимыми для определения нужных изменений дозировки, которые нельзя рассчитать по фармакокинетическим параметрам, доступным на основании данных, полученных от добровольцев при стандартных условиях, а также от пациентов без функциональных отклонений в системе абсорбции, распределения или выведения.

Кроме этого, следует изучить кинетику пациентов крайних возрастных категорий (младенцев, детей и пожилых людей), постольку, поскольку показания к применению касаются указанных возрастных групп. Что касается препаратов, которые принимают пероральным путем, следует изучить действие принимаемой пищи на абсорбцию. Такие факторы, как масса тела, время суток, окружающая среда, генетические различия, алкоголь, курение, сопутствующие препараты, пол, могут оказывать существенное влияние и, если есть основание полагать, что именно это характеристики могут оказать заметное влияние на результаты и интерпретацию последующих клинических исследований, сфера кинетических экспериментов должна быть соответственно расширена.

3. Методология

Качество фармакокинетического анализа - это не что иное, как качество экспериментальных данных, которые и стали исходным материалом для проведения такого исследования. Учитывая вышесказанное, следует соблюдать следующие принципы:

(a) Отбор материала

Количество образцов крови должно быть значительным, как и время, отведенное на проведение теста, чтобы обеспечить полноценное определение фаз абсорбции и/или распределения, выведения. Концентрация в плазме в период пост-абсорбции должна по возможности определяться как минимум за 2-3 периода полувыведения, чтобы избежать путаницы между периодами полувыведения в процессе распределения и выведения из организма. Если присутствует довольно долгий конечный период полувыведения, процесс измерения уровня концентрации в плазме также необходимо продлить. Если получены данные анализа мочи, образцы нужно брать до полного выведения исходной субстанции препарата или метаболитов в рамках применяемого метода.

(b) Устойчивость

Нужно внимательно следить за поддержанием устойчивости вещества в период взятия образца и его хранения.

(с) Методика анализа

Необходимо указать специфичность, точность (чувствительность и воспроизводимость) и достоверность (например, в отношении восстановления организма) используемых методов. С целью соблюдения мер безопасности и по техническим причинам методу радиоактивной метки предпочитают аналитические методы. Если речь идет о радиоактивных изотопах, исследовательскую дозу всегда соединяют с определенным количеством лекарства, не меченного радиоактивным изотопом в рамках терапевтической дозы. Однако в большинстве случаев для разграничения и проведения количественного анализа метаболитов и/или исходных соединений, необходимо разрабатывать подходящие аналитические методы.

(d) Толкование данных

Необходимо указать математические методы, которые применялись при исследовании (графическое представление, компьютерный анализ, фармакокинетические формулы), включая границы доверительного интервала.

(e) Представление и оценка результатов

Обобщая данные, полученные от нескольких субъектов исследования, как правило, анализируют личную информацию, и на последующих стадиях эксперимента выводят среднее значение постоянных фармакокинетических величин.

В исследованиях, где принимают участие достаточно большое количество испытуемых, также проводят детальный статистический анализ полученных данных и оценивают индивидуальную изменчивость и вариации между испытуемыми.