Часть B. Пересмотренные рекомендации по проведению проверок испытательных лабораторий и аудита исследований

Часть B
Пересмотренные рекомендации по проведению проверок испытательных лабораторий и аудита исследований

Введение

В настоящей Части данного Приложения содержатся рекомендации по проведению проверок испытательных лабораторий и аудита исследований, результаты которых будут взаимно признаваться государствами-членами OECD. В основном, она посвящена проверкам испытательных лабораторий, что занимает большую часть времени в работе инспекторов GLP. Как правило, проверки испытательных лабораторий включают в себя аудит исследования или его повторный аудит, но аудит исследований также время от времени необходимо будет проводить по запросу, например, Регулятивного органа. Общие рекомендации по проведению аудита исследования содержатся в конце настоящего Приложения.

Проверки испытательных лабораторий проводятся с целью определения степени соответствия испытательных лабораторий и проводимых ими исследований принципам GLP, а также с целью определения целостности данных для подтверждения надлежащего качества полученных результатов для целей принятия решений национальным Регулятивным органом. Проверки завершаются составлением отчета, описывающего степень соответствия испытательной лаборатории принципам GLP. Проверки испытательных лабораторий должны проводиться регулярно и в рабочем порядке с целью создания и ведения записей о статусе соответствия испытательной лаборатории GLP.

Уточнения по многим пунктам настоящей Части данного Приложения можно найти в согласованных OECD документах по GLP (в частности, относительно роли и обязанностей руководителя исследования).

Определения терминов

Определения терминов, содержащиеся в Принципах GLP OECD, принятых Статьей 1 Директивы 2004/10/ЕС, и в Части А настоящего Приложения, применяются к настоящей Части данного Приложения.

Проверки испытательных лабораторий

Проверки соответствия принципам GLP могут проводиться в любой испытательной лаборатории, занимающейся получением данных по безопасности для здоровья и окружающей среды в контрольных целях. Могут потребоваться инспекторы для проверки данных в отношении физических, химических, токсикологических либо экотоксикологических свойств вещества или препарата. В некоторых случаях инспекторам может потребоваться помощь экспертов в определенных дисциплинах.

В силу существования широкого разнообразия лабораторий (применительно к физическому расположению (планировке) и к структуре управления), а также разных видов исследований, с которыми сталкиваются инспекторы, им необходимо использовать свое собственное суждение для оценки степени соответствия принципам GLP. Тем не менее, инспекторы должны стремиться к единому подходу при определении был ли достигнут надлежащий уровень соответствия каждому принципу GLP конкретной испытательной лабораторией либо при осуществлении конкретного исследования.

В нижеследующих пунктах содержатся рекомендации по различным аспектам испытательных лабораторий, в том числе относительно ее персонала и процедур, которые с большой степенью вероятности могут подвергнуться проверке инспектором. В каждом пункте имеется указание на цель проверки, а также иллюстративный перечень конкретных аспектов, которые могут быть рассмотрены в ходе проверки испытательной лаборатории. Указанные перечни не являются исчерпывающими и не должны толковаться таким образом.

Инспекторы не должны касаться научной структуры исследования и интерпретации результатов исследования применительно к рискам для здоровья человека и охраны окружающей среды. Эти аспекты рассматриваются Регулятивными органами, в которые данные предоставляются для контрольных целей. 

Проверки лабораторий и аудит исследований неизбежно нарушают нормальную работу лаборатории. Вследствие этого инспекторы должны осуществлять свою работу по строго спланированному плану и по возможности учитывать пожелания администрации лаборатории относительно времени посещения определенных отделов лаборатории. 

В процессе проверок лаборатории и аудита исследований инспекторы будут иметь доступ к конфиденциальной, коммерчески важной информации. В связи с этим необходимо обеспечить доступ к указанной информации только уполномоченного на то персонала. Соответствующие обязанности персонала должны быть определены в (национальной) Программе соответствия GLP.

Процедура проверки лаборатории

Подготовительный этап

Цель - познакомить инспектора с лабораторией, которая подлежит проверке, а именно, со структурой управления, физическим расположением зданий и перечнем исследований.

Перед проведением проверки лаборатории или аудита исследования инспекторы должны ознакомиться с лабораторией, подлежащей проверке. Необходимо изучить всю имеющуюся информацию о лаборатории. Это могут быть предыдущие отчеты о проверках, схемы лаборатории, структурные схемы организации, отчеты об исследованиях, протоколы и резюме (CV) персонала. В указанных документах может содержаться следующая информация: 

- вид, величина и физическое расположение лаборатории; 

- перечень исследований, которые могут встретиться инспектору при проверке; 

- структура управления лабораторией. 

Инспекторы должны, в частности, отметить отличия, выявленные по сравнению с предыдущими проверками лаборатории. В том случае, если в лаборатории ранее не проводились проверки, для получения соответствующей информации можно провести подготовительный визит в лабораторию.

Испытательные лаборатории могут быть поставлены в известность о дате и времени прибытия инспектора, цели его посещения и продолжительности пребывания в здании. Это позволит испытательной лаборатории обеспечить присутствие соответствующего персонала и наличие необходимых документов. В тех случаях, когда проверке подлежат определенные документы или записи, целесообразным будет заранее поставить об этом в известность испытательную лабораторию, чтобы во время проверки эти данные были готовы для немедленного использования. 

Вступительная конференция

Цель - проинформировать руководство и персонал лаборатории о причине предстоящей проверки испытательной лаборатории либо аудита исследования, определить отделения лаборатории и исследование(-я), выбранные для проверки, персонал и документы, которые могут понадобиться во время ее проведения. 

В начале визита с руководством лаборатории необходимо обсудить административные и практические моменты проверки лаборатории или аудита исследования. В начале вступительной конференции инспекторы должны: 

- обозначить цель и объем проверки; 

- описать документацию, которая будет необходима для проверки лаборатории, например, перечень текущих и завершенных исследований, планы исследований, стандартные операционные процедуры, отчеты об исследованиях и т.д. На этой стадии необходимо согласовать вопрос доступа к указанным документам и при необходимости договориться о копировании необходимых документов; 

- выяснить или запросить информацию о структуре управления (организации) и персонале лаборатории;

- запросить информацию о проведении исследований, не подпадающих под действие принципов GLP, в помещениях лаборатории, где проводятся исследования, подпадающие под действие принципов GLP;

- предварительно определить отделения лаборатории, подлежащие проверке;

- описать документы и образцы, которые будут необходимы для текущих и завершенных исследований, выбранных для проверки;

- известить о проведении заключительной конференции по окончании проверки.

Перед продолжением проверки испытательной лаборатории инспектору(-ам) рекомендуется установить контакт со службой обеспечения качества (далее - QA) лаборатории.

Как правило, во время проверки полезным является сопровождение инспектора сотрудником QA.

Инспекторы могут попросить отдельное помещение для проверки документов и проведения других действий.

Структура управления и персонал

Цель - определить наличие достаточного количества квалифицированного персонала, кадровых ресурсов, инфраструктуры для проведения соответствующих исследований; соответствие требованиям к организационной структуре; установление политики в отношении обучения и медицинского наблюдения за состоянием здоровья персонала, соответствующей проводимым в лаборатории исследованиям. 

Руководство лаборатории должно представить такие документы, как: 

- планы здания; 

- схемы управления лабораторией и ее научной организации; 

- резюме сотрудников, задействованных в исследованиях, выбранных для проверки; 

- перечень(-ни) текущих и завершенных исследований с информацией о виде исследования, датах начала/завершения, системе исследований, способе применения исследуемого вещества и фамилии руководителя исследования; 

- политика медицинского наблюдения за состоянием здоровья персонала; 

- должностные инструкции персонала, программы обучения персонала и все соответствующие записи; 

- указатель стандартных операционных процедур (SOPs) лаборатории; 

- конкретные SOPs, имеющие отношение к проверяемым исследованиям и процедурам;

- список(-и) руководителей исследования и спонсоров, связанных с проверяемыми исследованиями.

Инспектор должен проверить, в частности: 

- перечень(-ни) текущих и завершенных исследований для определения уровня нагрузки, взятого на себя лабораторией; 

- фамилии и квалификацию руководителя(-лей) исследования, руководителя службы обеспечения качества и другого персонала; 

- наличие SOPs для всех соответствующих областей проверки. 

Программа обеспечения качества

Цель - установить соответствие методов обеспечения качества проводимых исследований принципам GLP.

Руководителю QA следует продемонстрировать системы и способы проверки QA и контроля исследований, а также способ регистрации наблюдений в течение контроля QA. Инспекторы должны проверить: 

- квалификацию руководителя и всего персонала QA; 

- работает ли QA независимо от персонала, задействованного в исследованиях; 

- характер планирования и проведения проверок QA, контроль определенных важных стадий исследования, имеющиеся в наличии ресурсы для проведения инспекций QA и контрольной деятельности; 

- если исследования непродолжительные и контроль каждого исследования практически невозможен, наличие организационных основ для проверки на выборочной основе; 

- масштаб и глубину контроля QA в течение практических стадий исследования; 

- масштаб и глубину контроля QA в отношении стандартных операций лаборатории; 

- процедуры QA, предназначенные для проверки заключительного отчета с целью обеспечения его соответствия исходным данным; 

- получение руководством лаборатории отчетов QA в отношении проблемных вопросов, которые могут повлиять на качество или достоверность исследования; 

- действия, предпринимаемые QA при обнаружении отклонений от нормы; 

- роль QA в тех случаях, если они имеют место, когда исследования или их часть проводятся в контрактных лабораториях; 

- роль QA, если таковая имеет место, при проверке, изучении и внесении изменений в SOPs. 

Инспекция лаборатории

Цель - определить, имеет ли лаборатория, расположенная вне помещения и в помещении, соответствующие проводимым исследованиям размер, конфигурацию и местоположение.

Инспектор должен проверить: 

- обеспечивает ли планировка лаборатории адекватную степень разделения, таким образом, чтобы, например, испытуемые вещества, животные, продукты питания, патологические образцы и т.п., предназначенные для одного исследования, не могли быть перепутаны друг с другом; 

- существование и надлежащее функционирование системы контроля за состоянием окружающей среды в критических зонах, например, в виварии и других биологических тест-системах, зоне хранения испытуемых веществ, в лабораторных помещениях, 

- отвечает ли общая организация требованиям, предъявляемым к лабораториям, и существуют ли при необходимости, процедуры контроля сельскохозяйственных вредителей. 

Проверка ухода за биологическими тест-системами, их размещения и политики сдерживания

Цель - определить, имеет ли лаборатория, если она занимается исследованиями, проводимыми на животных или других биологических тест-системах, соответствующие объекты технического обеспечения и условия для ухода за ними, их размещения и сдерживания, достаточные для предотвращения стрессовых обстановок и других проблем, которые могут повлиять на испытательную систему и, следовательно, на качество данных. 

В лаборатории могут проводиться исследования, требующие привлечения разных видов животных или растений, а также микробных или других клеточных или субклеточных систем. Вид используемых тест-систем определяет аспекты, связанные с уходом за ними, их размещением и политикой сдерживания, которые будет проверять инспектор. В зависимости от тест-системы и по своему собственному усмотрению инспектор проверяет: 

- соответствие лаборатории используемым испытательным системам и требованиям, предъявляемым к исследованию;

- наличие организационных основ для осуществления карантина животных и растений, поступающих в лабораторию, и удовлетворительное функционирование указанных организационных основ; 

- наличие организационных основ для изоляции животных (или других составляющих испытательной системы в случае необходимости), которые страдают каким-либо заболеванием, либо имеются подозрения, что они страдают заболеванием, либо являются переносчиками заболевания; 

- существует ли соответствующий требованиям контроль и регистрация данных о состоянии здоровья, поведении или других аспектах, которые имеют отношение к испытательной системе; 

- наличие соответствующего требованиям, надлежащим образом используемого и эффективного оборудования для поддержания необходимых условий окружающей среды, необходимых для каждой испытательной системы; 

- содержание в чистоте клеток животных, кормушек, резервуаров и других контейнеров, а также сопутствующего оборудования; 

- проведение при необходимости проверок надлежащих условий окружающей среды и надлежащего функционирования вспомогательных систем; 

- наличие оборудования для удаления и утилизации отходов животных и тест-систем, надлежащее содержание этого оборудования с целью минимизации рисков заражения паразитами, запахов, опасности возникновения заболеваний и загрязнения окружающей среды; 

- наличие зон хранения корма для животных или аналогичных материалов для всех тест-систем; эти зоны не должны использоваться для хранения других материалов, таких как испытуемые вещества, химикаты или дезинфицирующие вещества для контроля за сельскохозяйственными вредителями; эти зоны должны быть отделены от зон, в которых находятся животные или содержатся другие биологические испытательные системы; 

- защиту хранящегося корма и подстилок от повреждений вследствие неблагоприятных условий окружающей среды, заражения или загрязнения. 

Инспекция оборудования, материалов, реагентов и образцов

Цель - определить, имеет ли лаборатория правильно размещенное операционное оборудование в достаточном количестве, имеющее достаточную мощность для удовлетворения требований проводимых в лаборатории исследований; а также проверить маркировку, использование и хранение материалов, реагентов и образцов.

Инспектор должен проверить: 

- чистоту и надлежащее функционирование оборудования;

- ведение регистрации данных о функционировании, техническом обслуживании, калибровке и валидации измерительного оборудования и приборов (включая компьютеризированные системы); 

- маркировку материалов и химических реагентов, соблюдение сроков годности, а также проверить, хранятся ли они при соответствующих температурах. Маркировка реагентов должна содержать источник получения, наименование реагента, концентрацию и/или другую имеющую значение информацию;

- имеются ли на образцах указания на испытательную систему, исследование, состав и дату взятия;

- не влияют ли в значительной степени на испытательные системы используемое оборудование и материалы. 

Инспекция тест-систем

Цель - определить наличие соответствующих требованиям процедур для обращения с разнообразными испытательными системами, которые необходимы для проводимых в лаборатории исследований, например, химическими и физическими системами, клеточными и микробными системами, растениями и животными, и контроля за ними.

Физические и химические системы

Инспектор должен проверить: 

- (если требуется согласно плану исследования) была ли определена стабильность испытуемых и контрольных веществ и использовались ли контрольные вещества, указанные в плане исследования; 

- в автоматических системах - были ли зарегистрированы как исходные данные и помещены в архив данные, полученные в виде графиков, кривых самописца или компьютерных распечаток.

Биологические тест-системы

Учитывая описанные выше аспекты, связанные с уходом за биологическими тест-системами, их размещением и политикой сдерживания, инспектор должен проверить: 

- соответствуют ли испытательные системы плану исследования; 

- надлежащим ли образом, а при необходимости, одинаково ли обозначены испытательные системы; наличие документов о получении тест-систем: количество полученных, использованных, замененных и утилизированных тест-систем; 

- надлежащую идентификацию клеток или контейнеров с испытательными системами с указанием всей необходимой информации; 

- обеспечение раздельного проведения исследований на одних видах животных (или одних биологических тест-системах), но с использованием различных веществ; 

- надлежащее разделение видов животных (и других биологических тест-систем) в помещениях или по периодам времени;

- соответствие условий биологической испытательной системы той системе, которая указана в плане исследования или в SOPs в отношении таких аспектов, как температура или циклы дня и ночи; 

- ведение записей о получении, об уходе за испытательными системами, их размещении, политике сдерживания, содержании и оценке состояния здоровья испытательных систем, 

- ведение записей о проверке, карантине, заболеваемости, смертности, действии на окружающую обстановку, диагнозе и исследовании животных и растительных тест-систем и об иных аспектах в зависимости от конкретной биологической тест-системы; 

- наличие положений о надлежащей утилизации тест-систем по окончании исследования. 

Проверка испытуемых и контрольных веществ

Цель - определить, имеет ли лаборатория процедуры, предназначенные (i) для обеспечения подлинности, активности, надлежащего количества и состава испытуемых и контрольных веществ в соответствии со спецификациями, а также (ii) для надлежащего получения и хранения испытуемых и контрольных веществ. 

Инспектор должен проверить: 

- наличие информации в письменном виде о получении (включая идентификацию ответственного лица), обработке, отборе образцов, использовании и хранении испытуемых и контрольных веществ; 

- надлежащую маркировку контейнеров с исследуемыми и контрольными веществами;

- соответствие условий хранения условиям, необходимым для сохранения концентрации, чистоты и стабильности испытуемых и контрольных веществ; 

- наличие информации в письменном виде об определении подлинности, чистоты, состава, стабильности и в соответствующих случаях о предотвращении загрязнения испытуемых и контрольных веществ;

- в соответствующих случаях наличие процедур для определения гомогенности и стабильности смесей, содержащих испытуемые и контрольные вещества;

- маркировку контейнеров, содержащих смеси (или растворы) испытуемых и контрольных веществ, и в соответствующих случаях регистрацию данных о гомогенности и стабильности их содержания;

- если исследование длится более четырех недель, взятие образцов из каждой серии испытуемых и контрольных веществ в аналитических целях и их сохранение в течение соответствующего периода времени;

- наличие процедур для смешанных веществ, предназначенных для предотвращения погрешностей при идентификации и перекрестной контаминации. 

Проверка стандартных операционных процедур

Цель - определить, имеет ли лаборатория письменные SOPs в отношении всех важных аспектов своей деятельности, учитывая, что одним из наиболее важных методов управления для контроля деятельности лаборатории является использование письменных SOPs. SOPs напрямую связаны с однотипными элементами исследований, проводимых лабораторией.

Инспектор должен проверить: 

- наличие в каждом помещении лаборатории соответствующих утвержденных копий SOPs;

- проведение процедур по пересмотру и обновлению SOPs; 

- утверждение любых поправок и изменений в SOPs, а также присвоение им даты;

- ведение файлов с историей обновления SOPs;

- наличие SOPs, в частности, для следующих видов деятельности, но, не ограничиваясь ими:

(i) получение; определение подлинности, чистоты, состава и стабильности; маркировка; обработка; отбор проб; испол