Методические указания МУК 4.1.1680-03 "Спектрофотометрическое измерение массовой концентрации 3-[[[2-[(аминоиминометил)амино]-4-тиазолил]метил]тио]-N-(аминосульфонил) пропанимида (фамотидин) в воздухе рабочей зоны" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ, Министерством здравоохранения РФ 29 июня 2003 г.)

Методические указания МУК 4.1.1680-03
"Спектрофотометрическое измерение массовой концентрации 3-[[[2-[(аминоиминометил)амино]-4-тиазолил]метил]тио]-N-(аминосульфонил) пропанимида (фамотидин) в воздухе рабочей зоны"
(утв. Главным государственным санитарным врачом РФ, Министерством здравоохранения РФ 29 июня 2003 г.)

Дата введения: с момента утверждения

1. Область применения

Настоящие методические указания устанавливают количественный спектрофотометрический анализ воздуха рабочей зоны на содержание фамотидина в диапазоне массовых концентраций 0,05-1,5 .

2. Характеристика вещества

2.1. Структурная формула

2.2. Эмпирическая формула .

2.3. Молекулярная масса 337,48.

2.4. Регистрационный номер CAS 76824-35-6.

2.5. Физико-химические свойства.

Фамотидин - белый или бледно-желтый кристаллический порошок, чувствителен к действию света, температура плавления выше 135°С. Легко растворим в диметилформамиде и ледяной уксусной кислоте, растворим в разбавленных минеральных кислотах, мало растворим в спирте метиловом, очень мало растворим в воде, практически не растворим в ацетоне, спирте этиловом, хлороформе, эфире и этилацетате.

Агрегатное состояние в воздухе - аэрозоль.

2.6. Токсикологическая характеристика

Фамотидин - противоязвенное средство, подавляет секрецию желудочного сока, малоопасно при введении внутрь, обладает общетоксическим и слабым раздражающим действием.

Ориентировочный безопасный уровень воздействия (ОБУВ) фамотидина в воздухе рабочей зоны - 0,1 .

3. Погрешность измерений

Методика обеспечивает выполнение измерений массовых концентраций фамотидина с погрешностью, не превышающей %, при доверительной вероятности 0,95.

4. Метод измерений

Измерения массовой концентрации фамотидина выполняют методом спектрофотометрии.

Метод определения основан на способности растворов фамотидина в 0,1 М фосфатном буферном растворе (рН 4,5) поглощать УФ-излучение.

Измерение проводят при длине волны 265 нм.

Отбор проб проводят с концентрированием на фильтр.

Нижний предел измерения содержания фамотидина в анализируемом объеме пробы - 10 мкг.

Нижний предел измерения массовой концентрации фамотидина в воздухе - 0,05 (при отборе 200 воздуха).

Метод специфичен в условиях производства таблеток фамотидина.

Определению не мешают вспомогательные компоненты таблеток фамотидина: тальк, аэросил, титана двуокись.

5. Средства измерений, вспомогательные устройства, материалы, реактивы, растворы

При выполнении измерений применяют следующие средства измерений, вспомогательные устройства, материалы, реактивы, растворы.

5.1. Средства измерений, вспомогательные устройства, материалы

Спектрофотометр Specord М-40, Carl Zeiss
Весы лабораторные ВЛА-200	ГОСТ 24104-88Е

ГАРАНТ:

См. ГОСТ Р 53228-2008 "Весы неавтоматического действия. Часть 1. Метрологические и технические требования. Испытания", утвержденный приказом Ростехрегулирования от 25 декабря 2008 г. N 739-ст

Аспирационное устройство, модель 822	ГОСТ 2.6.01-86
Фильтродержатель	ТУ 95.72.05-77
Фильтры АФА-ВП-10	ТУ 95-743-80
Колбы мерные, вместимостью 100, 500	ГОСТ 1770-74Е
Пипетки, вместимостью 1, 2, 5, 10	ГОСТ 29227-91
Пробирки мерные с пришлифованными пробками, вместимостью 10	ГОСТ 25336-82Е
Стаканы химические, вместимостью 25	ГОСТ 25336-82Е
Палочки стеклянные	ГОСТ 25336-82Е
Бумажные обеззоленные фильтры "белая лента" диаметр 5,5 см	ТУ 6-09-1678-77
Воронки химические, диаметр 30 мм	ГОСТ 25336-82Е
Цилиндры, вместимостью 250	ГОСТ 1770-74Е
Бюксы химические с пришлифованными крышками, вместимостью 25	ГОСТ 25336-82Е
Кюветы с толщиной оптического слоя 10 мм
Дистиллятор	ТУ 61-1-721-79

5.2. Реактивы, растворы

Фамотидин, с содержанием основного вещества не менее 98,5% в пересчете на сухое вещество.
Фармакопея США, XXII, 1990, с. 559
Вода дистиллированная	ГОСТ 6709-72
Калий фосфорно-кислый однозамещенный, хч, 0,1М фосфатный буферный раствор, рН 4,5	ГОСТ 4198-75

Допускается применение иных средств измерений, вспомогательных устройств, реактивов и материалов с техническими и метрологическими характеристиками и квалификацией не хуже приведенных в данном разделе.

6. Требования безопасности

6.1. При работе с реактивами соблюдают требования безопасности, установленные для работ с токсичными, едкими и легковоспламеняющимися веществами по ГОСТ 12.1.005-88.

6.2. При проведении анализов горючих и вредных веществ должны соблюдаться меры противопожарной безопасности по ГОСТ 12.1.004-91.

6.3. При выполнении измерений с использованием спектрофотометра соблюдают правила электробезопасности в соответствии с ГОСТ 12.1.019-79 и инструкцией по эксплуатации прибора.

7. Требования к квалификации операторов

К выполнению измерений и обработке их результатов допускают лиц с высшим или средним специальным образованием, прошедших обучение и имеющих навыки работы на спектрофотометре.

8. Условия измерений

8.1. Процессы приготовления растворов и подготовки проб к анализу проводят в нормальных условиях при температуре воздуха ()°С, атмосферном давлении 84-106 кПа и относительной влажности воздуха не более 80%.

8.2. Выполнение измерений на спектрофотометре проводят в условиях, рекомендованных технической документацией к прибору.

9. Подготовка к выполнению измерений

Перед выполнением измерений проводят следующие работы: приготовление растворов, подготовка спектрофотометра, установление градуировочной характеристики, отбор проб.

9.1. Приготовление растворов

9.1.1. Основной стандартный раствор фамотидина с концентрацией 500 готовят растворением 0,0500 г вещества в 0,1М фосфатном буферном растворе в мерной колбе вместимостью 100 . Раствор устойчив в течение недели при хранении в холодильнике.

9.1.2. Стандартный раствор фамотидина N 1 с концентрацией 100 готовят разбавлением 20 основного стандартного раствора 0,1М фосфатным буферным раствором в мерной колбе вместимостью 100 . Раствор устойчив в течение недели при хранении в холодильнике.

9.1.3. Стандартный раствор фамотидина N 2 с концентрацией 10 готовят разбавлением 10 стандартного раствора N 1 0,1М фосфатным буферным раствором в мерной колбе вместимостью 100 . Раствор используют свежеприготовленным.

9.1.4. 0,1М фосфатный буферный раствор (рН 4,5) готовят следующим образом: 6,8 г калия фосфорно-кислого однозамещенного помещают в мерную колбу вместимостью 500 , прибавляют 250 дистиллированной воды, перемешивают до растворения вещества, доводят объем раствора дистиллированной водой до метки и перемешивают. Полученный раствор используют для приготовления стандартных и градуировочных растворов фамотидина и растворения отобранных проб. Раствор хранят в холодильнике в течение месяца.

9.2. Подготовка прибора

Подготовку спектрофотометра проводят в соответствии с руководством по его эксплуатации.

9.3. Установление градуировочной характеристики

Градуировочную характеристику, выражающую зависимость оптической плотности раствора от массы фамотидина, устанавливают по 6 сериям растворов из 5 параллельных определений для каждой серии согласно табл. 1.

Таблица 1

Растворы для установления градуировочной характеристики при определении фамотидина

Номер стандарта	Стандартный раствор фамотидина N 1,	Стандартный раствор, фамотидина N 2,	0,1М фосфатный буферный раствор,	Содержание фамотидина в градуировочном растворе, мкг
1	0,0	0,0	10,0	0,0
2	0,0	1,0	9,0	10,0
3	0,0	2,0	8,0	20,0
4	0,5	0,0	9,5	50,0
5	1,0	0,0	9,0	100,0
6	2,0	0,0	8,0	200,0
7	3,0	0,0	7,0	300,0

Градуировочные растворы используют свежеприготовленными.

Подготовленные градуировочные растворы перемешивают и через 10 мин измеряют оптические плотности растворов в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 265 нм по отношению к раствору сравнения, не содержащему определяемого вещества. Строят градуировочный график: на ось ординат наносят значения оптических плотностей градуировочных растворов, на ось абсцисс - соответствующие им содержания фамотидина в мкг.

Проверка градуировочного графика проводится 1 раз в квартал или в случае использования новой партии реактивов, оборудования, после ремонта прибора.

9.4. Отбор проб воздуха

Воздух с объемным расходом 20 аспирируют через фильтр АФА-ВП-10, помещенный в фильтродержатель. Для измерения 1/2 ОБУВ следует отобрать 200 воздуха.

Пробы могут храниться в бюксах с пришлифованными крышками в защищенном от света месте при обычной температуре ()°С в течение недели.

10. Выполнение измерения

Фильтр с отобранной пробой переносят в химический стакан, вместимостью 25 , приливают 5 0,1М фосфатного буферного раствора и оставляют на 15 мин, периодически помешивая стеклянной палочкой для лучшего растворения вещества. Затем фильтр тщательно отжимают и повторно обрабатывают 5 0,1М фосфатного буферного раствора. Фильтр снова тщательно отжимают и удаляют. Оба раствора последовательно фильтруют на химической воронке через бумажный фильтр "белая лента" в мерную пробирку с пришлифованной пробкой, вместимостью 10 и доводят 0,1М фосфатным буферным раствором до метки. Степень десорбции вещества с фильтра 97%.

Оптическую плотность получаемых анализируемых растворов измеряют в кювете с толщиной поглощающего слоя 10 мм при длине волны 265 нм по отношению к раствору сравнения, который готовят одновременно и аналогично пробам, используя чистый фильтр.

Количественное определение содержания фамотидина проводят по предварительно построенному градуировочному графику.

Примечание: фильтрование растворов анализируемых проб проводится для удаления нерастворимых в 0,1М фосфатном буферном растворе вспомогательных веществ, входящих в состав таблеток фамотидина.

11. Вычисление результатов измерений

Массовую концентрацию фамотидина (С, ) в воздухе вычисляют по формуле:

, где

а - количество вещества, найденное в анализируемом объеме раствора по градуировочному графику, мкг;

V- объем воздуха, отобранного для анализа () и приведенного к стандартным условиям (прилож. 1).

12. Оформление результатов анализа

Результат количественного анализа представляют в виде:

, P = 0,95

Значение = 0,0027 + 0,19 С, , где

- характеристика погрешности.

13. Контроль погрешности методики КХА

Таблица 2

Значения характеристики погрешности, норматива оперативного контроля погрешности и норматива оперативного контроля воспроизводимости

Диапазон определяемых массовых концентраций фамотидина,	Наименование метрологической характеристики
	характеристика погрешности, , , Р = 0,95	норматив оперативного контроля погрешности, К, , (Р = 0,90, m = 3)	норматив оперативного контроля воспроизводимости, D, , (Р = 0,95, m = 2)
0,05-1,5	0,0027 + 0,19 С	0,0037 + 0,20 С	0,010 + 0,32 С

Метрологические характеристики приведены в виде зависимости от значения массовой концентрации анализируемого компонента в пробе - С.

13.1. Оперативный контроль погрешности

Оперативный контроль погрешности выполняют в одной серии с КХА рабочих проб.

Образцами для контроля являются реальные пробы воздуха рабочей зоны. Объем отобранной для контроля пробы должен соответствовать удвоенному объему, необходимому для проведения анализа по методике. После отбора пробы экстракт с фильтра делят на две равные части, первую из которых анализируют в точном соответствии с прописью методики и получают результат анализа исходной рабочей пробы - . Вторую часть разбавляют соответствующим растворителем в два раза и снова делят на две равные части, первую из которых анализируют в точном соответствии с прописью методики, получая результат анализа рабочей пробы, разбавленной в два раза - . Во вторую часть делают добавку анализируемого компонента (X) до массовой концентрации исходной рабочей пробы () (общая концентрация не должна превышать верхнюю границу диапазона измерения) и анализируют в точном соответствии с прописью методики, получая результат анализа рабочей пробы, разбавленной в два раза, с добавкой - . Результаты анализа исходной рабочей пробы - , рабочей пробы, разбавленной в два раза - , и рабочей пробы, разбавленной в два раза с добавкой - , получают по возможности в одинаковых условиях, т.е. их получает один аналитик с использованием одного набора мерной посуды, одной партии реактивов и т.д.

Решение об удовлетворительной погрешности принимают при выполнении условия:

, где:

- результат анализа рабочей пробы;

- результат анализа рабочей пробы, разбавленной в два раза;

- результат анализа рабочей пробы, разбавленной в два раза, с добавкой анализируемого компонента;

Х - величина добавки анализируемого компонента;

К - норматив оперативного контроля погрешности.

К = 0,0037 + 0,20 С ()

13.2. Оперативный контроль воспроизводимости

Образцами для контроля являются реальные пробы воздуха рабочей зоны. Объем отобранной для контроля пробы должен соответствовать удвоенному объему, необходимому для проведения анализа по методике. После отбора пробы экстракт с фильтра делят на две равные части и анализируют в точном соответствии с прописью методики, максимально варьируя условия проведения анализа, т.е. получают два результата анализа в разных лабораториях или в одной, используя при этом разные наборы мерной посуды, разные партии реактивов. Два результата анализа не должны отличаться друг от друга на величину допускаемых расхождений между результатами анализа:

, где

- результат анализа рабочей пробы;

- результат анализа этой же пробы, полученный в другой лаборатории или в этой же, но другим аналитиком с использованием другого набора мерной посуды и других партий реактивов;

D - допустимые расхождения между результатами анализа одной и той же пробы.

D = 0,010 +0,32 С ()

При превышении норматива оперативного контроля воспроизводимости эксперимент повторяют. При повторном превышении указанного норматива D, выясняют причины, приводящие к неудовлетворительным результатам контроля и устраняют их.

14. Нормы затрат времени на анализ

Для проведения серии анализов из 6 проб требуется 2 ч 30 мин.

Главный государственный санитарный врач Российской Федерации, Первый заместитель Министра здравоохранения Российской Федерации

Г.Г. Онищенко