Государственный стандарт качества лекарственного средства Общая фармакопейная статья ОФС "Иммунобиологические лекарственные средства"

Государственный стандарт качества лекарственного средства
Общая фармакопейная статья ОФС
"Иммунобиологические лекарственные средства"

Вводится впервые

Иммунобиологические лекарственные средства (ИБЛС) - лекарственные средства биологического происхождения, предназначенные для иммунопрофилактики, иммунотерапии и диагностики инфекционных заболеваний. Введение ИБЛС в организм человека приводит к развитию активного (вакцины, анатоксины) или пассивного (иммуноглобулины человека нормальные и специфические, гетерологичные иммуноглобулины и сыворотки (антитела), моноклональные антитела) иммунитета, а также других лекарственных препаратов биологической природы (бактериофаги, пробиотики, культуры клеток, цитокины, включая интерфероны, аллергены и аллергоиды, ферменты микробов). К ИБЛС относят также лекарственные препараты, произведенные путем биотехнологических процессов, в том числе с применением методов генетической инженерии.

По своему назначению ИБЛС подразделяют на профилактические, диагностические, лечебные и лечебно-профилактические.

ИБЛС могут содержать живые или инактивированные микроорганизмы (бактерии, вирусы), антигены и антитела, белки, пептиды или производные белков и пептидов, гликопротеины и др. действующие вещества биологического происхождения (например, цитокины, моноклональные антитела, рецепторы клеток, рекомбинантные факторы плазмы крови, вакцины на основе рекомбинантных белков и т.п.).

ИБЛС выпускают в виде монопрепаратов и комплексных препаратов.

В состав ИБЛС могут входить вспомогательные вещества, различного функционального назначения (адъюванты, сорбенты, консерванты, стабилизаторы, наполнители и др.), разрешенные к медицинскому применению в соответствующей дозировке.

Производство

Производство ИБЛС отличается сложностью и многообразием технологического процесса (например, культивирование штаммов микроорганизмов и клеток эукариот, экстракция веществ из биологических тканей и крови, включая ткани и кровь человека и животных, применение технологии рекомбинантной ДНК, гибридомной технологии и т.п.). Производство ИБЛС должно осуществляться с соблюдением правил надлежащей производственной практики (GMP), гарантирующих получение лекарственного средства в соответствие с заявленным составом, максимальную очистку от неактивных (балластных) веществ, отсутствие контаминации посторонними агентами, полную и стабильную инактивацию микроорганизмов (токсинов) в инактивированных препаратах, сохранение эффективности и безопасности лекарственного средства в течение всего заявленного срока хранения. Неотъемлемой частью обеспечения качества ИБЛС является валидация, т.е. документальное подтверждение соответствия используемого оборудования, условий производства, технологического процесса, способов очистки, методов контроля, качества сырья, полуфабриката, субстанции, готового лекарственного средства действующим регламентам и требованиям нормативной документации. Критические стадии производства и методы контроля промежуточных продуктов валидируются перспективно или ретроспективно. При изменениях производственного процесса, введении нового регламента или способа производства, оказывающих влияние на качество ИБЛС и/или воспроизводимость процесса, представляются доказательства их пригодности для серийного производства и материалы по валидации.

Качество ИБЛС обеспечивается основными условиями:

- строго соблюдаются правила GMP и GLP;

- в производстве используют только хорошо изученные, генетически стабильные производственные штаммы микроорганизмов, всесторонне охарактеризованные и депонированные в официальных коллекциях, ежегодно проверяющиеся по всем биологическим свойствам в соответствии с регламентированными требованиями; при этом генетическая стабильность производственного штамма является критерием, ограничивающим число пассажей микроорганизма;

- используют адекватные питательные среды, обладающие высокими ростовыми свойствами (сырье, реактивы и реагенты, используемые при производстве питательных сред, должны быть разрешены для медицинского применения, иметь фармакопейное качество, подтвержденное соответствующими сертификатами);

- используют культуры клеток, в соответствии с рекомендациями ВОЗ, депонированные в официальных коллекциях и разрешенные к использованию для производства (при культивировании клеток не используется нативная сыворотка человека, а также антибиотики группы пенициллина);

- куриные эмбрионы, используемые для производства ИБЛС, получают только от здоровой птицы из птицехозяйств, благополучных по инфекционной заболеваемости кур; качество поставляемых эмбрионов подтверждается ветеринарными свидетельствами и справками ветеринарной лаборатории о санитарном состоянии поголовья, включающими микробиологические и биохимические контроли;

- животные и птицы, используемые для производства ИБЛС, получают из хозяйств, благополучных в отношении бактериальных, вирусных, прионных и других болезней, патогенных для человека, подтвержденные ветеринарными свидетельствами и справками ветеринарной лаборатории о санитарном состоянии поголовья, включающими микробиологические и биохимические контроли;

- при производстве ИБЛС из плазмы и клеток крови и органов человека соблюдаются требования, предъявляемые к состоянию здоровья донора;

- ИБЛС по всем показателям качества должны соответствовать требованиям нормативной документации.

Субстанции, используемые при приготовлении лекарственных форм, выпускаемые иной организацией, должны быть зарегистрированы в установленном порядке.

В случае если производство и/или испытание препарата осуществляют с использованием микроорганизмов I-II или III-IV группы патогенности (опасности), работу проводят при соблюдении соответствующих санитарно-эпидемиологических правил.

Некоторые испытания, являющиеся критическими стадиями/точками в технологии производства, должны быть определены на промежуточных стадиях производства, например, к таким испытаниям относится определение герметизации и наличия вакуума.

Герметизация и наличие вакуума

1. Герметизация в ампулах и флаконах определяется физическим методом. Флаконы и ампулы должны быть герметичны, контролируют все флаконы и ампулы серии ИБЛС.

Флаконы и ампулы с препаратом помещают в кассету и погружают в емкость заполненную водой очищенной, подкрашенной раствором метиленовой сини (образцы должны быть полностью покрыты водой). Емкость закрывают крышкой, создают избыточное давление ( МПа) и выдерживают 1-3 мин. Затем устанавливают атмосферное давление, емкость открывают, вынимают кассету с образцами и просматривают на наличие во флаконах воды, подкрашенной раствором метиленовой сини. Образцы, содержащие подкрашенную воду, бракуют.

2. Герметизация и наличие вакуума в ампулах определяется визуально по цвету свечения газовой среды (определение цвета свечения газовой среды ампул с ИБЛС при возбуждении её высокочастотным электрическим полем с помощью аппаратов типа д'Ареонваль или Тесла). При контроле качества герметизации ампул под вакуумом определяющим параметром является давление воздуха в ампулах. Диапазон измеряемых величин - от 10 Па до 100 кПа. Допустимыми величинами являются давления порядка 10 Па-1 кПа. Частота электрических колебаний колеблется от 20 до 50 кГц, напряжение - от 15 до 20 кВ. В зависимости от величины давления (глубины вакуума) цвет свечения будет различным.

Контролю на наличие вакуума подвергаются все ампулы серии. При хранении ампул и флаконов с препаратом при пониженной температуре, перед началом испытаний их выдерживают при комнатной температуре.

Определение величины давления проводят в соответствии с вышеприведенной таблицей 1.

Таблица 1. Зависимость цвета свечения от величины давления

Величина давления	Цвет свечения
10-100 Па	бледно-голубое
100- 1000 Па	розово-голубое
1- 5 кПа	фиолетовое
5- 100 кПа	нет свечения

При контроле качества герметизации ампул и флаконов с ИБЛС, герметизированных после заполнения защитным газом при атмосферном давлении, испытанию подлежат все ампулы серии. При проведении анализа не следует прикасаться высокочастотным электродом к месту запайки ампул.

Требования к величине давления (глубине вакуума) регламентируются частными фармакопейными статьями.

Контроль флаконов осуществляют выборочно, объем выборки составляет , где N - число флаконов в серии. При обнаружении в выборке хотя бы одного негерметичного флакона, проводят контроль всех флаконов серии.

ИБЛС выпускают в различной лекарственной форме: лиофилизат, порошок, раствор, суспензия, таблетка, капсула, гранулы, суппозиторий, мазь. Лиофилизаты могут быть выпущены в комплекте с растворителем, разрешенным к медицинскому применению в соответствующей дозировке при данном способе применения. Растворитель не должен влиять на качество препарата.

Испытания

Методики, используемые для проведения испытаний, должны быть описаны максимально подробно с указанием квалификации реактивов, реагентов, лабораторного оборудования, приборов, требований к животным, культурам микроорганизмов и клеток и др.

Требования к чувствительности методик испытаний ИБЛС и результатам испытаний должны соответствовать рекомендациям ВОЗ.

Показатели качества ИБЛС лекарственной формы таблетки, суппозитории и порошки оценивают в соответствие с требованиями ОФС "Таблетки", "Суппозитории", "Порошки", "Капсулы".

Испытания показателей качества готового лекарственного средства должны включать:

Описание. Приводится описание физических свойств соответствующей лекарственной формы лекарственного средства, испытание проводят визуально или органолептически.

Подлинность. Подлинность подтверждают лабораторными методами, позволяющими специфически идентифицировать препарат: биологическими, иммунобиологическими, молекулярными, физико-химическими, химическими методами (препаративная микроскопия, инфракрасная спектроскопия, атомно-абсорбционная спектрофотометрия, различные хроматографические методы: тонкослойная хроматография (ТСХ), газовая хроматография (ГХ), высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и др.).

Прозрачность. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей".

В разделе "Прозрачность" или "Прозрачность восстановленного раствора" указывают требования к жидкому или растворенному препарату, прозрачности, наличию опалесценции, взвеси или осадка. При необходимости растворения препарата указывают состав и объем растворителя.

Цветность. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Степень окраски жидкостей".

В разделе "Цветность" или "Цветность восстановленного раствора" указывают требования к цветности препарата или раствора, полученного при использовании растворителя, определенного инструкцией по применению, методы определения и оценки данных показателей. Окраску жидкостей определяют визуально в сравнении с соответствующими эталонами.

Механические включения. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах" и ОФС "Невидимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения", указывают отсутствие видимых и допустимое содержание невидимых частиц и методы их контроля.

Контроль сорбированных препаратов и корпускулярных бактерийных вакцин проводят визуально.

Время растворения (для лиофилизатов, порошков). Приводят описание методики с указанием времени растворения восстановленного раствора. Время растворения указывается в частных фармакопейных статьях.

Время распадаемости (для таблеток и капсул). Испытание проводят в соответствии с ОФС "Распадаемость таблеток и капсул".

Указывают применяемый растворитель, его объем и, при необходимости, условия растворения (температуру растворителя, перемешивание, встряхивание).

Температура и время плавления или время полной деформации (для суппозиториев). Для суппозиториев, изготовленных на липофильной основе определяют время полной деформации в соответствие с ОФС "Определение времени полной деформации суппозиториев на липофильной основе".

рН. Испытание проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС "Ионометрия". Указывается допустимый интервал значений рН (в случае определения рН после растворения, следует указать растворитель и его объем).

Извлекаемый объем. Извлекаемый объем должен соответствовать требованиям, указанным в частных фармакопейных статьях и должен быть не менее номинального. Определение проводят по ОФС "Извлекаемый объем для лекарственных форм для парентерального применения".

Потеря в массе при высушивании или Вода. Определение проводят в соответствии с ОФС "Потеря в массе при высушивании" или "Определение воды".

Средняя масса и отклонения от средней массы (для таблеток, суппозиториев, содержимого капсул, пакетов). Приводятся требования к средней массе и максимально допустимые отклонения от средней массы в соответствии с ОФС "Однородность массы дозированных лекарственных форм".

Стерильность. Испытание стерильности проводят методом прямого посева или мембранной фильтрации в соответствии с ОФС "Стерильность". ИБЛС в инъекционных лекарственных формах и глазных каплях должны быть стерильными.

Микоплазмы. При необходимости в частную фармакопейную статью включают испытания на отсутствие микоплазм в соответствие с ОФС "Микоплазмы".

Микробиологическая чистота. Испытанию на микробиологическую чистоту проводят в соответствие с ОФС "Микробиологическая чистота" подлежат неинъекционные лекарственные формы ИБЛС. Допустимые количества апатогенных микроорганизмов указывают в частных фармакопейных статьях.

Пирогенность. Испытанию на пирогенность подлежат лекарственные формы ИБЛС, предназначенные для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения. Испытание проводят в соответствие с ОФС "Пирогенность". Требования к пробоподготовке препарата, тест-дозе в весовых, объемных или других единицах указывают в частной фармакопейной статье.

Бактериальные эндотоксины. Испытанию на бактериальные эндотоксины подлежат лекарственные формы ИБЛС, предназначенные для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения. Испытание проводят в соответствие с ОФС "Бактериальные эндотоксины". Исключение составляют препараты, содержащие в своем составе бактериальные эндотоксины в качестве активного компонента. Требования к пробоподготовке препарата, тест-дозе в весовых, объемных или других единицах указывают в частной фармакопейной статье.

Аномальная токсичность. Испытания на аномальную токсичность препаратов, предназначенных для внутривенного, внутримышечного и подкожного введения, осуществляют в соответствие с ОФС "Аномальная токсичность" (тест для вакцин и сывороток, если не других указаний). При этом препараты, предназначенные для внутривенного введения, вводят внутривенно. Препараты, предназначенные для подкожного и внутримышечного введения, могут быть введены морским свинкам подкожно. Пробоподготовку препаратов, дозы и способ введения указывают в частной статье. Определения аномальной токсичности других лекарственных форм описывают в частной фармакопейной статье.

Специфическая безопасность. Испытание специфической безопасности должно включать метод (методы) контроля in vitro и/или in vivo, результаты которых свидетельствуют об отсутствии у препарата вирулентных (токсических) свойств, присущих исходным микробным штаммам, используемым для изготовления активного компонента (активных компонентов) препарата.

Для инактивированных бактерийных и вирусных препаратов к таким показателям относят отсутствие жизнеспособных микроорганизмов производственного штамма, для анатоксинов - отсутствие следов необезвреженного токсина, для бактериофагов - отсутствие бактерий производственных штаммов, естественного интерферона - отсутствие вируса-индуктора и т.п. Соответствующие анализы должны быть осуществлены с использованием максимально чувствительных методов.

Специфическая безвредность. Испытанию подвергают неинъкционные препараты, содержащие живые микроорганизмы. Испытания на специфическую безвредность осуществляют по ОФС "Специфическая безвредность". Указываются требования и критерии специфической безвредности; требования к животным, используемым для контроля; их количество; дозы, условия разведения и методы введения лекарственного средства; продолжительность наблюдения, учитываемые показатели.

Специфическая активность. Испытанию на специфическую активность подвергают ИБЛС, используя методы количественного определения содержания антигена или другого активного компонента. Методы определения специфической активности in vitro и/или in vivo зависят от вида препарата и с наибольшей достоверностью характеризуют его эффективность при практическом применении. Определение специфической активности должно осуществляться с использованием соответствующих стандартных образцов (референс-препаратов). При разработке стандартных образцов в соответствие с Международными образцами, их активность выражают в международных единицах (МЕ) при наличии последних.

При использовании математических методов расчета результатов анализа в частной фармакопейной статье приводят соответствующую формулу с расшифровкой обозначений, а в случае необходимости и пример расчета. Если расчет осуществляется с применением компьютерной программы, приводят соответствующую ссылку.

Химические показатели. В ИБЛС определяют количественное содержание белка, нуклеиновых кислот, полисахаридов, сахаров, фосфора и т.п., в случае, если определение этих показателей не предусмотрено разделами "Подлинность", "Специфическая безопасность", "Специфическая активность". Каждый определяемый показатель излагают в самостоятельном разделе.

Вещества, вносимые в препарат. Определяют количественное содержание веществ, используемых для инактивации бактерий или вирусов, а также, если препарат содержит сорбент, консервант, стабилизатор и т.п. Каждый определяемый показатель излагают в самостоятельном разделе.

Примеси. Определяют допустимое содержание в ИБЛС (единице объема или массы) веществ, в том числе и биологической природы, которые могут в него попасть в процессе производства или образоваться в процессе хранения. Например, содержание в иммуноглобулинах других белков сыворотки крови, наличие вирусов-контаминантов биологических субстратов (клеточные культуры, сыворотки и др.), содержание овальбумина в препаратах, для изготовления которых используют эмбрионы птиц, содержание ионов аммония в сывороточных препаратах, содержание антибиотиков в живых вирусных вакцинах, содержание белка и ДНК клеток-продуцентов в ИБЛС, полученных методом генной инженерией. Содержание белка и ДНК клеток-продуцентов в ИБЛС не должно превышать показателей, определенных международными требованиями.

Вирусологическая безопасность. В ИБЛС, полученных из крови человека должна быть подтверждена вирусологическая безопасность в разделах Поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg); Антитела к вирусам иммунодефицита человека (ВИЧ-1, 2), антиген р24 ВИЧ; Антитела к вирусу гепатита С.

Производственные штаммы микроорганизмов и штаммы для контроля. При использовании производственных штаммов микроорганизмов и штаммов для контроля указывают их наименование на латинском языке, место депонирования, каталожный номер, условия хранения, допустимое количество пассажей (при необходимости) с указанием условий их проведения и субстрата культивирования. При необходимости указывают дополнительные к паспортным данным требования к характеристике штамма (напр. LD50).

Растворители, выпускаемые в комплексе с лиофилизированным препаратом. В качестве растворителей для лиофилизированных препаратов, используют растворители, разрешенные к медицинскому применению при соответствующем пути введения, не влияющие на качество препарата. Требования к качеству растворителя должно быть определено в частной фармакопейной статье, в которую должны быть включены все показатели качества для контроля растворителя.

Упаковка. Первичная упаковка ИБЛС должна обеспечивать сохранения заявленных свойств препарата в течение регламентированного срока его годности и быть разрешена для упаковки лекарственных средств при соответствующих методах их введения. Вместимость ее для лиофилизированных препаратов, как правило, должна обеспечивать возможность внесения регламентированного объема растворителя и последующего полноценного перемешивания содержимого. Для упаковки инъекционных форм препаратов в многодозовой расфасовке не рекомендуется использовать ампулы.

Маркировка. На первичной упаковке указывают наименование лекарственного препарата, номер серии, дату выпуска, срок годности, дозировку или концентрацию, объем, активность в единицах действия или количество доз.

На вторичной (потребительской) упаковке указывают название лекарственного препарата, наименование и адрес производителя лекарственного препарата, лекарственную форму, номер серии, дату выпуска, срок годности, способ применения (в случае если он не определен текстом "Лекарственная форма), дозировку или концентрацию, объем, активность в единицах действия, либо количество доз в упаковке, состав или информация о составе препарата (если препарат выпускается в непрерывном технологическом процессе) с указанием количественного содержания консерванта, сорбента, а также примесей, которые могут являться причиной развития побочных реакций (антибиотики, гетерологичные белки), количество первичных упаковок во вторичной упаковке, условия хранения, условия отпуска, номер регистрационного удостоверения, штриховой код, предупредительные надписи. При вложении во вторичную упаковку дополнительных компонентов (растворитель лиофилизированного препарата, тест-контрольная жидкость, разведенная сыворотка для постановки кожной пробы и т.п.), указывают форму их выпуска, дозировку, номер серии, срок годности.

На потребительскую упаковку препаратов, отпускаемых без рецепта и отпускаемых по рецепту, должна находиться предупредительная надпись "Хранить в недоступном для детей месте".

На вторичную (потребительскую) упаковку лекарственных средств, полученных из крови, плазмы крови, органов и тканей человека, должна наноситься надпись: "Антитела к ВИЧ-1, ВИЧ-2, к вирусу гепатита С и поверхностный антиген вируса гепатита В отсутствуют".

На этикетке препаратов, полученных на основе генетически модифицированных источников, указывают "Генетически модифицированные", "На основе генетически модифицированных источников", "Содержит компоненты, полученные из генетически модифицированных источников" (в случае, если в названии препарата или в описании его активного компонента данная информация отсутствует).

Текст других предупредительных надписей, определяемый свойствами ИБЛС, излагают в соответствующем разделе частной фармакопейной статьи.

Хранение. Условия хранения ИБЛС должны обеспечивать сохранность всех свойств препарата на протяжении регламентированного срока его годности. Температурный режим хранения, как правило, должен находиться в пределах от 2 до 8°С, если в частной фармакопейной статье нет других указаний. Адсорбированные препараты не должны подвергаться замораживанию.

Транспортирование. Температурные и другие условия транспортирования, как правило, не должны отличаться от таковых для условий хранения. Возможность транспортирования препарата при другом температурном режиме должна быть обоснована соответствующим фактических материалом. При этом в соответствующем разделе частной фармакопейной статьи должно содержаться указание о правилах фиксирования времени данного режима транспортирования.