Государственный стандарт качества лекарственного средства. Фармакопейная статья "Анатоксин столбнячный адсорбированный (АС-анатоксин)"

Государственный стандарт качества лекарственного средства
Фармакопейная статья
"Анатоксин столбнячный адсорбированный (АС-анатоксин)"

Вводится впервые

Данная фармакопейная статья распространяется на иммунобиологическое лекарственное средство - Анатоксин столбнячный адсорбированный (АС-анатоксин), который представляет собой обезвреженный формальдегидом и теплом столбнячный токсин, очищенный и адсорбированный на алюминия гидроксиде или другом, разрешенном к применению, минеральном сорбенте, предназначенный для профилактики столбняка.

Производство

При производстве столбнячного анатоксина используют штаммы/штамм Clostridium tetani, полученные и депонированные в официальной коллекции. Микробные клетки культивируют на жидких питательных средах, обеспечивающих высокую продукцию столбнячного токсина. Методы культивирования должны гарантировать сохранение свойств штаммов и предотвращать их контаминацию. Токсинсодержащую культуральную жидкость, освобожденную от микробных клеток и продуктов их распада, проверяют на стерильность, рН и содержание токсина. Для производства столбнячного анатоксина используют культуральную среду с активностью токсина не ниже 40 ЕС/Lf в 1 мл. Детоксикация столбнячного токсина должна обеспечивать сохранение антигенной активности анатоксина и гарантировать его безопасность: отсутствие остаточной токсичности и реверсии токсических свойств. Столбнячный анатоксин должен быть очищен от примесей, вызывающих побочные реакции при введении человеку.

Для производства АС-анатоксина можно использовать только стерильный и безопасный столбнячный анатоксин со специфической (антигенной) активностью не ниже 200 ЕС/Lf в 1 мл и антигенной чистотой не менее 1000 ЕС (или Lf) на мг белкового азота.

Показатели, которые влияют на качество, но не могут быть определены в конечном продукте, должны быть проверены на промежуточных стадиях производства, что должно быть отражено в частной фармакопейной статье.

Прививочная доза (0,5 мл) содержит 10 ЕС столбнячного анатоксина. В состав лекарственного средства входит антимикробный консервант.

Испытания

Описание. АС-анатоксин представляет собой мутную жидкость белого или белого с сероватым оттенком цвета. При отстаивании разделяется на рыхлый осадок белого или белого с сероватым оттенком цвета, легко разбивающийся при встряхивании, и прозрачную надосадочную жидкость. Видимые механические включения должны отсутствовать. Наблюдение проводят в проходящем свете.

Подлинность. Должен обладать специфической (иммуногенной) активностью, обеспечивая защиту от действия столбнячного токсина. (См. раздел "Специфическая активность"). В частных фармакопейных статьях могут быть указаны альтернативные методы, подтверждающие наличие в лекарственном средстве столбнячного анатоксина, обладающего антигенной активностью.

Механические включения. Видимые механические включения должны отсутствовать. Определение проводят в соответствии с ОФС "Видимые механические включения в лекарственных формах для парентерального применения и глазных лекарственных формах".

рН. Испытания проводят потенциометрическим методом с неразведенным АС-анатоксином в соответствии с ОФС "Ионометрия". Допустимые значения рН указывают в частных фармакопейных статьях.

Стерильность.

Должен быть стерильным. Испытания проводят методами прямого посева или мембранной фильтрации в соответствии с ОФС "Стерильность".

Аномальная токсичность.

Должен быть нетоксичным. Испытания проводят в соответствии с ОФС "Аномальная токсичность". Белым мышам массой тела 14 - 16 г препарат вводят внутрибрюшинно по 1 мл, морским свинкам массой тела 250-350 г - подкожно по 5,0 мл (по 2,5 мл в оба бока). За животными наблюдают 7 суток. В течение указанного времени не должно наблюдаться гибели животных и потери массы тела.

Специфическая безопасность.

Должен быть безопасным при подкожном ведении морским свинкам массой
 г 10 прививочных доз для человека (по 2,5 мл в бок и лапку). Срок наблюдения 21 сут. В течение указанного времени все животные должны оставаться живыми, без симптомов столбняка и потери массы тела. Если в результате опыта имеет место гибель хотя бы одного животного, препарат считают не выдержавшим испытания.

Специфическая активность.

Прививочная доза (0,5 мл) для человека должна обладать активностью не ниже 40 МЕ. Определение проводят в соответствии с ОФС "Иммуногенность адсорбированного столбнячного анатоксина".

Полнота сорбции.

В 1 мл надосадочной жидкости содержание неадсорбированного столбнячного анатоксина не должно превышать 0,1 ЕС, если нет иных указаний в частной фармакопейной статье. Полноту сорбции определяют путем индикации антигена в надосадочной жидкости с помощью реакции антитоксинсвязывания в соответствии с ОФС "Реакция антитоксинсвязывания", если нет иных указаний в частных фармакопейных статьях.

Формальдегид.

Определение проводят колориметрическим методом в соответствии с ОФС "Определение формальдегида". Содержание формальдегида в готовом продукте не должно быть более 100 мкг/мл.

Производственные штаммы микроорганизмов.

Раздел должен содержать следующую информацию: наименование штаммов; место их депонирования; допустимое количество пассажей (при необходимости) и методику их проведения с указанием субстрата культивирования; при необходимости дополнительные к паспортным данным требования к характеристикам штаммов.

Консерванты.

В качестве консерванта используют тиомерсал (мертиолят). Определение проводят в соответствии с ОФС "Определение тиомерсала". Концентрация консерванта не должна быть ниже минимально эффективной и не превышать указанную на упаковке более чем на 15% .

Сорбенты.

Алюминия гидроксид. Не более 2,5 мг/мл алюминия (), если в частной статье нет иных указаний. Определение проводят комплексонометрическим методом в соответствии с ОФС "Комплексонометрическое титрование. Определение ионов алюминия в сорбированных иммунобиологических препаратах".

Извлекаемый объем.

Не менее номинального. Определение проводят в соответствии с ОФС "Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения".

Упаковка и маркировка.

В соответствии с ОФС "Иммунобиологические лекарственные препараты (средства). На первичную упаковку наносят дополнительное указание "Встряхивать!". На вторичную упаковку наносят дополнительные указания "Перед употреблением встряхивать", "Замораживание не допускается".

Транспортирование и хранение.

Должен транспортироваться и храниться при температуре от 2 до 8°С.