Государственный стандарт качества лекарственного средства. Общая фармакопейная статья ОФС 42- "Вакцины и анатоксины"

Государственный стандарт качества лекарственного средства
Общая фармакопейная статья ОФС 42-
"Вакцины и анатоксины"

Вводится впервые

Данная общая фармакопейная статья распространяется на иммунобиологические лекарственные средства, содержащие компоненты, вызывающие активный специфический иммунный ответ к антигенам микроорганизмов, включая токсины. Вакцины и анатоксины наряду с одним или несколькими активными антигенными компонентами могут содержать вспомогательные вещества.

Активными компонентами могут являться:

- живые микроорганизмы (авирулентные или аттенуированные);

- микроорганизмы, инактивированные физическим или химическим способом;

- антигены, выделяемые микроорганизмами или извлеченные из них, а также полученные методами синтеза или по технологии генной инженерии. Антигены могут быть использованы в нативном состоянии или после детоксикации химическими и/или физическими методами. С целью повышения иммуногенности они могут быть агрегированы, полимеризованы или конъюгированы с носителем, или адсорбированы на последнем.

К вспомогательным компонентам относятся вещества, вносимые в препараты (адъюванты, консерванты, стабилизаторы и т.п.). Их наличие и количество должно быть отражено в частных фармакопейных статьях.

В качестве вспомогательных могут быть использованы только вещества, разрешенные к медицинскому применению при соответствующем пути введения.

Вакцины могут быть жидкими или лиофилизированными.

Бактериальные вакцины

Жидкие бактериальные вакцины представляют собой взвеси разной степени мутности серовато-белого иногда с желтоватым или розоватым оттенком цвета. Лиофилизированные вакцины имеют вид пористой массы или таблетки белого с серым, желтым или розовым оттенком цвета. Содержание живых или/и инактивированных бактерий в единице объема или в прививочной дозе определяется методом прямого подсчета или выражается в Международных Единицах мутности (МЕ).

Анатоксины представляют собой полностью обезвреженные бактериальные экзотоксины. Детоксикация токсинов, проводимая химическими и/или физическими методами, должна обеспечивать сохранение их антигенной активности и гарантировать отсутствие реверсии токсических свойств.

Анатоксины должны быть максимально очищены от балластных примесей методами, обеспечивающими сохранность их антигенной активности. Как правило, анатоксины адсорбированы на сорбенте - алюминия гидроксиде. Количество анатоксина в единице объема или в прививочной дозе выражают в единицах массы или установленных Международных единицах (флокулирующие единицы - Lf, единицы связывания - ЕС и др.) Жидкие лекарственные формы адсорбированных вакцин и анатоксинов не должны содержать неразбивающихся частиц.

Вирусные вакцины представляют собой инактивированные или живые вирусы или антигенные компоненты вирусов. Для получения инактивированных вирусных вакцин могут быть использованы как вирулентные, так и аттенуированные штаммы. Для получения живых вирусных вакцин используют вакцинные штаммы со стабильно закрепленными авирулентными свойствами. Отсутствие нейровирулентности штамма должно быть продемонстрировано наиболее чувствительными методами. Размножение вируса может быть осуществлено на куриных эмбрионах, в культуре клеток (первичных, перевиваемых). Инактивированные вирусные вакцины (цельновирионные, расщепленные, субъединичные) могут быть сорбированными, конъюгированными и несорбированными.

Активными компонентами вирусных вакцин могут служить рекомбинантные антигены, полученные методами генной инженерии.

Вирусные вакцины могут быть жидкими или лиофилизированными. Жидкие вирусные вакцины представляют собой прозрачные или слегка опалесцирующие, бесцветные или окрашенные (от желтовато-красного до розово-малинового цвета) растворы. Лиофилизированные вакцины - пористая масса или порошок белого или серовато-белого цвета. Содержание вирусных частиц в живых вакцинах выражают в (тканевые цитопатогенные дозы), ООЕ (оспообразующие единицы), (бляшкообразующие единицы), (эмбрионинфицирующие дозы) и других единицах. Косвенно содержание вирусных частиц может быть оценено по титру антител у иммунизированных животных.

Производство

Процесс производства вакцин и анатоксинов должен обеспечивать стабильность процессов производства с соблюдением правил GMP на всех его этапах.

Производство вакцин и анатоксинов должно быть основано на системе посевных серий. Культуры рабочих посевных серий должны обладать теми же характеристиками, что и штамм, из которого получена исходная посевная серия. Методы культивирования должны обеспечивать сохранение иммуногенных свойств штаммов, безопасность препарата и предотвращать контаминацию посторонними вирусами, бактериями, грибами и микоплазмами.

Культуральные среды, по возможности, не должны содержать ингредиентов, вызывающих токсические, аллергические или другие нежелательные реакции у людей. При необходимости использования таких ингредиентов следует продемонстрировать, что их количество в конечном продукте ниже уровня, гарантирующего безопасность для человека.

Животных, используемых при производстве и испытаниях, получают из хозяйств, благополучных в отношении бактериальных, вирусных, прионовых и других заболеваний, патогенных для человека.

Культуры клеток

Воспроизводство культур клеток в качестве субстратов производства МИБП должно быть основано на системе посевных и рабочих банков. Перевиваемые культуры клеток должны быть аттестованы Национальным контрольным органом, депонированы в официальных коллекциях и разрешены к применению для вышеуказанных целей. В разделе указывают наименование культуры клеток, штамм, характеристику и требования к культуральным средам, допустимое количество пассажей (при необходимости), условия культивирования и сбора клеточных культур.

Контрольные клетки культивируют в условиях, строго идентичных тем, которые соблюдаются при производстве вакцин с использованием тех же серий питательных сред.

При культивировании клеток не допускается использование нативной сыворотки крови человека, а также пенициллина и стрептомицина. При необходимости применения других антибиотиков их следует использовать в минимально эффективной концентрации. Допустимо наличие в культуральных средах индикатора рН, например, фенолового красного.

Чистоту полученной культуры подтверждают с помощью тестов, описанных в частных фармакопейных статьях.

Эмбрионы, используемые для культивирования вирусов, следует брать из изолированных групп птиц, свободных от патогенной микрофлоры (SPF).

При инкубации эмбрионов, используемых при размножении вируса, не менее 2% незараженных эмбрионов инкубируют параллельно с зараженными эмбрионами в качестве контроля на отсутствие контаминирующих вирусов.

При работе с патогенными культурами и токсинами биологической природы следует соблюдать действующие Санитарные правила биологической безопасности.

Адсорбенты. Вакцины и анатоксины могут быть адсорбированы на алюминия гидроксиде, алюминия фосфате, кальция фосфате или другом подходящем адсорбенте, разрешенном к медицинскому применению при соответствующем пути введения.

В процессе производства адсорбированных вакцин и анатоксинов используют валидированный метод адсорбции антигена, обеспечивающий регламентированную полноту сорбции на протяжении всего срока годности препарата. Количество и сорбционная емкость адсорбента должны обеспечивать максимально возможную сорбцию антигена и ее стабильность.

Полноту сорбции определяют путем индикации антигена (антигенов) в надосадочной жидкости вакцин и анатоксинов, используя биологические, иммунологические, иммунохимические методы.

Консерванты. Консерванты рекомендуется использовать при производстве адсорбированных препаратов и препаратов, выпускаемых в многодозной расфасовке. Не рекомендуется использование консервантов при производстве лиофилизированных препаратов и препаратов, выпускаемых в однодозовой расфасовке.

Испытания готового продукта

Показатели, которые существенно влияют на качество конечного продукта, но не могут быть определены в последнем, должны быть определены на промежуточных стадиях производства, что должно быть отражено в частной фармакопейной статье.

При испытаниях на лабораторных животных следует учитывать положения Европейской Конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей: испытания должны выполняться так, чтобы использовать минимальное количество животных и причинять им наименьшие боль, страдания и вред.

рН

Нормативные требования указывают в частной фармакопейной статье. Определение проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС "Ионометрия". Испытания жидких лекарственных форм проводят с неразведенным препаратом, лиофилизированных форм с препаратом, растворенном в прилагаемом растворителе, а при его отсутствии в растворителе, предусмотренном Инструкцией по применению.

Потеря в массе при высушивании (Вода)

Не более 3% для лиофилизированных вакцин, если нет других указаний в частной фармакопейной статье. Для таблетированных лекарственных форм не более 4% при условии стабильного сохранения всех основных свойств на протяжении срока годности. Указывают метод определения для лиофилизированных лекарственных форм. Определение проводят в соответствии с ОФС "Потеря в массе при высушивании" или в соответствии с ОФС "Определение воды".

Химические показатели

При необходимости указывают требования к количественному содержанию белка, нуклеиновых кислот, полисахаридов и др. и описывают метод их количественного определения (в случае, если они не подлежат включению в раздел "Специфическая активность").

Стерильность

Инактивированные вакцины и анатоксины для инъекций должны быть стерильными. Испытание проводят в соответствии с ОФС "Стерильность". Для живых вакцин раздел "Стерильность" заменяют разделом "Отсутствие посторонних микроорганизмов". Указывают методы определения. При необходимости проведения контроля на отсутствие микоплазм данный подраздел помещают после контроля на стерильность, не выделяя его в заголовке.

Микробиологическая чистота

Для неинъекционных лекарственных форм указывают максимально допустимую контаминацию препарата и перечень видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо. Определение проводят в соответствии с ОФС "Микробиологическая чистота".

Пирогенность или бактериальные эндотоксины

Нормативные требования указываются в частной фармакопейной статье. Определение проводят в соответствии с ОФС "Пирогенность" или ОФС "Бактериальные эндотоксины". Для парентерально вводимых препаратов, не содержащих в своем составе эндотоксины, в частной фармакопейной статье приводят метод определения, пробоподготовку и тест-дозу препарата, допустимые условия определения (величина допустимых показателей температуры тела у животных, или содержание бактериальных эндотоксинов в соответствующих единицах).

Специфическая безопасность

В частной фармакопейной статье указывают нормативные требования и приводят описание методов in vivo и/или in vitro, позволяющих оценить полноту инактивации (инактивированные вакцины), допустимую остаточную вирулентность микроорганизмов (живые вакцины) или отсутствие токсина (анатоксины).

Аномальная токсичность

В частной фармакопейной статье указывают нормативные требования и описывают методы, позволяющие доказать отсутствие в препарате токсических веществ, с указанием вида животных, тест-дозы, способа введения препарата, времени наблюдения и критериев приемлемости результатов. Определение проводят в соответствии с ОФС "Аномальная токсичность".

Специфическая активность

В частной фармакопейной статье указывают требования к специфической активности и методы ее количественной оценки in vivo и/или in vitro (например, количественное содержание антигена, количественное содержание живых микроорганизмов в единице объема или прививочной дозе, антигенная активность, иммуногенные свойства и др.). Выбор применяемых методик определяют видом препарата. При исследованиях на животных указывают их вид, линию, количество, массу тела (возраст), пол. Описывают пробоподготовку, дозы, схемы и методы введения испытуемых препаратов и стандартных образцов (в случае использования), методы оценки и расчета результатов, требования к результатам испытания. При использовании тест-штаммов приводят их наименование и название коллекции, тест-дозу и способ ее введения.

В случае если частная фармакопейная статья предусматривает применение эмбрионов птиц, приводят требования к их возрасту; при использовании культур клеток - их наименование.

Специфическая активность и реактогенность в наблюдении на людях

В случае, если частная фармакопейная статья предусматривает проведение данных испытаний на ограниченной группе людей, раздел должен содержать сведения о периодичности проводимых исследований, характеристику контингента (пол, возраст, при необходимости иммунологические показатели), дозу, схему и метод введения препарата, учитываемые показатели (клинические, серологические), метод оценки результатов и требования к результатам испытаний.

Полнота сорбции

Содержание неадсорбированных антигенов в надосадочной жидкости адсорбированных вакцин не должно превышать 1%, если в частной фармакопейной статье нет других указаний. Описание методики определения содержания неадсорбированных антигенов в надосадочной жидкости адсорбированных вакцин приводят в частной фармакопейной статье.

Производственные штаммы микроорганизмов, штаммы для контроля

Раздел должен содержать следующую информацию: наименование штаммов (на латинском языке в соответствии с международной номенклатурой) и место их депонирования; допустимое количество пассажей (при необходимости) и условие их проведения с указанием субстрата культивирования; при необходимости дополнительные к паспортным данным требования к характеристикам штаммов.

Вспомогательные компоненты

Консерванты

При использовании консервантов, их концентрация не должна быть ниже минимально эффективной и не должна превышать значение, указанное на упаковке препарата, более чем на 15% .

Свободный формальдегид

Не более 0,2 г/л. В препаратах календаря прививок не более 0,1 г/л, если при приготовлении вакцин и анатоксинов использовался формальдегид. Определение проводят в соответствии с ОФС "Определение формальдегида".

Фенол

Не более 2,5 г/л, если при приготовлении вакцин и анатоксинов использовался фенол. Определение проводят в соответствии с ОФС "Определение фенола спектрофотометрическим методом".

В препаратах, содержащих дифтерийный и столбнячный анатоксины, а также коклюшную суспензию, присутствие фенола не допускается.

Алюминий

Не более 1,25 мг алюминия на дозу, если при приготовлении использовался адсорбент, содержащий алюминий и, если в частной фармакопейной статье нет иных указаний. Определение проводят в соответствии и ОФС "Комплексонометрическое титрование. Определение ионов алюминия в сорбированных иммунобиологических препаратах".

Кальций

Не более 1,3 мг кальция (Са+2) на дозу, при использовании адсорбента, содержащего кальций, если в частной фармакопейной статье нет иных указаний. Определение проводят по методике, изложенной в частной фармакопейной статье.

Извлекаемый объем

В частной фармакопейной статье указывают нормативные требования. Определение проводят в соответствии с ОФС "Извлекаемый объем лекарственных форм для парентерального применения".

Растворители, выпускаемые в комплекте с препаратом

В качестве растворителей для лиофилизированных препаратов используют средства, разрешенные к медицинскому применению при соответствующем пути введения. Требования к качеству растворителя должны быть определены в частной фармакопейной статье.

Упаковка

В соответствии с ОФС "Иммунобиологические лекарственные средства". Для выпуска препарата в многодозовой упаковке не рекомендуется использовать ампулы.

Транспортирование

В соответствии с ОФС "Иммунобиологические лекарственные средства". В разделе указывают документ, регламентирующий условия и температуру транспортирования; при необходимости указывают продолжительность транспортирования при температуре, отличной от установленной. Жидкие адсорбированные вакцины и анатоксины должны транспортироваться в условиях, исключающих замораживание.

Хранение

В соответствии с ОФС "Иммунобиологические лекарственные средства". В разделе указывают регламентированные условия хранения, в первую очередь температуру хранения, обеспечивающую сохранение активности препарата в течение заявленного срока годности. Если нет иных указаний, температура хранения должна находиться в пределах от 2 до 8°С. Жидкие вакцины и анатоксины должны храниться в условиях, исключающих замораживание.

_____________________________

* Приготовление сыворотки описано в частной фармакопейной статье.