Государственный стандарт качества лекарственного средства. Общая фармакопейная статья ОФС 42- "Иммуноглобулины и сыворотки (антитела) гетерологичные"

Государственный стандарт качества лекарственного средства
Общая фармакопейная статья ОФС 42-
"Иммуноглобулины и сыворотки (антитела) гетерологичные"

Вводится впервые

Иммуноглобулины и сыворотки (антитела) гетерологичные (далее - сыворотки) представляют собой лекарственные средства, содержащие очищенные иммуноглобулины или их фрагменты, полученные из сыворотки или плазмы животных различных видов, иммунизированных соответствующими антигенами. Сыворотки содержат специфические антитела, нейтрализующие или связывающие антигены, использованные для иммунизации животных. В качестве антигенов могут служить микробные или другие токсины, бактерии, вирусы, яды (змей, пауков, скорпионов), некоторые ткани человека.

Сыворотки могут содержать антитела к одному (моновалентные сыворотки) или нескольким (поливалентные сыворотки) антигенам. Поливалентные сыворотки получают иммунизацией животного несколькими видами антигенов или объединением нескольких моновалентных сывороток. Сыворотки выпускают в виде жидких или лиофилизированных препаратов, предназначенных для введения внутримышечно, подкожно, внутривенно, в спинномозговой канал.

Производство

Требования к животным-продуцентам

Животные, используемые для приготовления сывороток, должны быть абсолютно здоровыми и свободными от инфекционных агентов, перечисленных в утвержденном перечне заболеваний, в том числе, возбудителей заболеваний, специфичных для мест разведения животных, а также гельминтов. В качестве животных-продуцентов не допускается использование крупного рогатого скота из районов, в которых обнаружено заболевание губчатым энцефалитом.

Животные, получавшие антибиотики, могут быть использованы для получения сыворотки только после периода времени, необходимого для полного выведения применяемого антибиотика из организма. Пенициллиновые антибиотики не должны применяться для лечения продуцентов.

Животные-продуценты при поступлении должны пройти карантин, а лошади и крупный рогатый скот (дополнительно) - вакцинацию столбнячным анатоксином.

Иммунизация

При иммунизации животных антиген может быть введен с адъювантом. Во время цикла иммунизации проводят постоянный контроль здоровья животных и регулярное определение выработки специфических антител. Если у животных проявляются патологические процессы, не характерные для применяемого антигена, использование всех животных в группе приостанавливают до тех пор, пока не будет установлено, что это не повлияет на безопасность и эффективность конечного продукта. При иммунизации животных-продуцентов живыми микроорганизмами между последней иммунизацией и кровопусканием должен быть выдержан период времени, достаточный для элиминации введенных микроорганизмов.

Сбор крови или плазмы

Сбор крови или плазмы проводят путем венепункции или плазмафереза в условиях асептики и антисептики. Место для сбора крови или плазмы должно быть изолировано от места содержания животных. Допускается объединение плазмы, полученной от нескольких животных. Полученная плазма должна быть стерильной.

Получение иммуноглобулинов или их фрагментов

Иммуноглобулины или их фрагменты получают методами солевого фракционирования и ферментной обработки, с использованием различных методов очистки от балластных белков и примесей (например, хроматографии, мембранной фильтрации, ферментации и другие соответствующие химические и физические методы), обеспечивающих получение продукта, свободного от контаминации, агрегатов и фрагментов сывороточных белков, влияющих на безопасность и качество. Технологический процесс получения иммуноглобулинов или их фрагментов должен быть валидирован. Для продуктов, представленных фрагментами иммуноглобулина, для гарантии регламентированной фрагментации указывают валидированные адекватные методы, подтверждающие правильность установленных для них нормативных требований.

Испытание готового продукта

Описание. Жидкий препарат - бесцветный или с желтоватым оттенком, прозрачный или слабо опалесцирующий раствор; лиофилизированный препарат - белый или слегка желтый порошок или аморфная, гигроскопическая масса (если в частной фармакопейной статье не указаны другие требования).

Подлинность. Подлинность подтверждают иммунологическими методами (иммунный электрофорез, метод иммунодиффузии в геле и др.). Для подтверждения подлинности может использоваться количественное определение активности.

Прозрачность. Прозрачный или слегка опалесцирующий раствор (если нет других указаний в частной фармакопейной статье), указывают метода определения. Определение проводят в соответствии с ОФС "Прозрачность и степень мутности жидкостей".

Цветность. Бесцветный или с желтоватым оттенком раствор (если нет других указаний в частной фармакопейной статье). Испытание проводят в соответствии с ОФС "Степень окраски жидкостей".

В разделе "Цветность" или "Цветность восстановленного раствора" указывают требования к цветности препарата или раствора, полученного при использовании растворителя, определенного инструкцией по применению, методы определения и оценки данных показателей.

Потеря в массе при высушивании (для лиофилизированных препаратов). Не более 3%.

Определение проводят гравиметрическим методом в соответствии с ОФС "Потеря в массе при высушивании".

Время растворение (для лиофилизированных препаратов). Не более 20 мин, если в частной фармакопейной статье нет других указаний.

Приводят описание методики с указанием времени растворения восстановленного раствора. Время растворения указывается в частных фармакопейных статьях.

рН. От 5,0 до 7,2 (если в частной фармакопейной статье нет других указаний).

Испытание проводят потенциометрическим методом в соответствии с ОФС "Ионометрия". Указывается допустимый интервал значений рН (в случае определения рН после растворения, следует указать растворитель и его объем).

Извлекаемый объем. Извлекаемый объем должен соответствовать требованиям, указанным в частных фармакопейных статьях и должен быть не менее номинального. Определение проводят по ОФС "Извлекаемый объем для лекарственных форм для парентерального применения".

Осмоляльность. Не более 240 мОсмол/кг. Определение проводят в соответствии с ОФС "Осмолярность" в препаратах, предназначенных для внутривенного введения с указанием растворителя и его объема.

Содержание белка. Нормативные требования указывают в частной фармакопейной статье. Определение проводят колориметрическим методом с биуретовым реактивом в соответствии с ОФС "Определение белка".

Распределение по молекулярным размерам. В частной фармакопейной статье указывают нормативные требования и подходящий метод анализа.

Стерильность. Должен быть стерильный. Определение проводят в соответствии с ОФС "Стерильность".

Пирогенность. Должен быть апирогенным. Определение проводят в соответствии с ОФС "Пирогенность". Указывают допустимые пределы изменений температуры у животных, тест-дозу. Если в частной фармакопейной статье не указано иначе, вводят 1 мл препарата на 1 кг массы кролика. Для лиофилизированных препаратов указывают растворитель и его объем.

Бактериальные эндотоксины. Нормативные требования указывают в частной фармакопейной статье. Испытание проводят в соответствие с ОФС "Бактериальные эндотоксины". Требования к пробоподготовке препарата, тест-дозе в весовых, объемных или других единицах указывают в частной фармакопейной статье.

Аномальная токсичность. Должен быть не токсичным. Определение проводят в соответствии с ОФС "Аномальная токсичность". Указывают тест-дозы, способ введения и время наблюдения.

Специфическая активность.

Указывают требования к показателю специфической активности и описывают метод ее количественного определения. Специфическую активность жидких препаратов выражают в количестве антител в единице объема. Для лиофилизированных препаратов указывают активность в первичной упаковке или активность, приходящуюся на единицу объема после растворения в определенном объеме растворителя. Количественное содержание антител выражают в Международных единицах (МЕ). Описание метода включает требования к животным (линия, масса, пол, количество); описание схемы и метода введения препарата, указание на использование стандартных образцов (при необходимости), величины используемых доз; требование к используемым реагентам, тест-токсинам и вирусам, их дозам; сроки наблюдения и учитываемые показатели, методы расчета и статистической обработки результатов (при необходимости).

При определении специфической активности методами in vitro приводят описание методики, требования к реагентам, учитываемые показатели.

Удельная активность (если предусмотрено). Нормативные требования указывают в частной фармакопейной статье.

Удельная активность выражается в количестве единиц активности (например, МЕ), приходящихся на установленное количество белка; показатель определяют по расчету, путем деления активности, приходящейся на единицу объема, на количество белка, находящегося в том же объеме (целесообразно привести расчетную формулу).

Вещества, вносимые в препарат. Если препарат содержит консерванты, стабилизаторы или наполнители, указывают их допустимое количество в единице объема (для жидких препаратов) или в первичной упаковке (для лиофилизированных препаратов) и методы определения. Количество консерванта не должно быть меньше установленного эффективного минимума и не превышать заявленную величину более чем на 15%.

Фенол. Не более 2,5 г/л для препаратов содержащих фенол (если в частной фармакопейной статье нет других указаний). Испытание проводят в соответствие с ОФС "Фенол".

Стабилизатор. Содержание стабилизатора определяют с помощью подходящего физико-химического метода. Количество стабилизатора должно быть не меньше 80% и не больше 120% от заявленной величины.

Растворители и реагенты, выпускаемые в комплекте с препаратом

В комплекте со специфической сывороткой выпускается сыворотка соответствующего вида животного, разведенная 1:100, предназначенная для постановки внутрикожной пробы с целью выявления чувствительности человека к лекарственному препарату, если это предусмотрено инструкцией по применению.

В качестве растворителей для лиофилизированных препаратов, используют растворители, разрешенные к медицинскому применению при соответствующем пути введения, не влияющие на качество препарата. Требования к качеству растворителя должно быть определено в частной фармакопейной статье, в которую должны быть включены все показатели качества для контроля растворителя.

Упаковка и маркировка. В соответствии с ОФС "Иммунобиологические лекарственные средства".

Транспортирование и хранение. В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8°С (если в частной фармакопейной статье нет других указаний). Жидкие лекарственные средства не допускается замораживать.