Часть 2. Фармацевтическая (физико-химическая, биологическая или микробиологическая информация (качество))

Часть 2: Фармацевтическая (физико-химическая, биологическая или микробиологическая информация (качество))

Основные принципы и требования

Сведения и документы, которые необходимо прилагать к заявке на получение разрешения на маркетинг в соответствии с первым абзацем Статьи 12(3)(j), должны представляться в соответствии с нижеуказанными требованиями.

Фармацевтические (физико-химические, биологические или микробиологические) данные в отношении активного(ых) вещества (веществ) и готового ветеринарного лекарственного средства должны включать информацию о производственном процессе, характеристике и свойствах, процедурах и требованиях в отношении контроля качества, стабильности, а также описание состава, разработки и представления ветеринарного лекарственного средства.

Должны применяться все монографии, включая общие монографии и общие фармакопейные статьи Европейской фармакопеи, или, при отсутствии таковых, - монографии государства - члена ЕС.

Все процедуры испытаний должны отвечать критериям анализа и контроля качества исходных материалов и готового средства и учитывать установленные требования и руководящие указания. Должны быть предоставлены результаты валидационных исследований.

Вся (все) процедура(ы) испытаний должна(ы) быть описана(ы) в достаточно точных деталях, обеспечивающих возможность ее(их) воспроизведения в контрольных испытаниях, проводимых по требованию компетентного органа; информация, содержащая описание любой специальной аппаратуры и оборудования, которые могут быть использованы в проведении испытаний, также должна быть изложена достаточно точным и детальным образом и по возможности сопровождаться схемами. Формула лабораторных реагентов должна при необходимости дополняться описанием метода изготовления. В отношении процедур испытания, включенных в Европейскую фармакопею или в фармакопею государства - члена ЕС, данное описание может заменяться подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

В соответствующих случаях должен использоваться химический и биологический справочный материал Европейской фармакопеи. Если используются ссылки на другие методы изготовления и стандарты, то они должны быть детально идентифицированы и описаны.

Если активное вещество было включено в предназначенное для применения человеком лекарственное средство, разрешенное в соответствии с требованиями Приложения I к Директиве 2001/83/EC, то химическая, фармацевтическая и биологическая/микробиологическая информация, предусмотренная Модулем 3 вышеуказанной Директивы, может заменять документацию, касающуюся активного вещества или в соответствующих случаях готового средства.

Химическая, фармацевтическая и биологическая/микробиологическая информация об активном веществе или готовом средстве может быть включена в досье в CTD-формате только в тех случаях, когда компетентный орган публично объявил о такой возможности.

В отношении заявки для видов животных или показаний, представляющих небольшие секторы рынка, CTD-формат может использоваться без предварительного согласия компетентных органов.

A. Сведения о качестве и количестве составляющих компонентов

1. Сведения о качестве

"Сведения о качестве" всех составляющих компонентов лекарственного средства означают указание или описание:

- активного(ых) вещества (веществ);

- составляющих компонентов вспомогательных веществ, независимо от их свойств или используемого количества, включая красители, консерванты, адъюванты, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, вкусовые и ароматические вещества;

- составляющих компонентов, предназначенных для проглатывания или введения животным иным способом, внешней оболочки ветеринарных лекарственных средств, такой как капсулы, желатиновые капсулы.

Вышеуказанные сведения должны быть дополнены любыми необходимыми данными, касающимися непосредственной упаковки и в соответствующих случаях вторичной упаковки и при необходимости способе ее упаковывания, а также подробной информацией о приборах, с помощью которых лекарственное средство будет использоваться или вводиться и которые будут поставляться вместе с лекарственным средством.

2. Обычная терминология

Обычная терминология, которая должна использоваться в описании составляющих компонентов ветеринарных лекарственных средств, несмотря на применение других положений Статьи 12(3)(c), означает:

- в отношении составляющих компонентов, которые содержатся в Европейской фармакопее, или, при отсутствии этого содержатся в национальной фармакопее одного из государств - членов ЕС, - основной заголовок в заглавии соответствующей монографии, со ссылкой на соответствующую фармакопею;

- в отношении других составляющих компонентов, - международное непатентованное название (INN), рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), которое может сопровождаться другим непатентованным названием, или, при отсутствии такового, - точное научное название; составляющие компоненты, которые не имеют международного непатентованного названия или точного научного названия, должны содержать описание с указанием того, каким образом и из чего они были изготовлены, а также с указанием при необходимости другой соответствующей подобной информации,

- для красителей - указание кода "E", присвоенного им в соответствии с Директивой 78/25/EЭC Совета ЕС*(10).

3. Сведения о количестве

3.1. В целях предоставления "сведений о количестве" всех активных веществ ветеринарных лекарственных средств необходимо, в зависимости от соответствующей лекарственной формы, указать массу или количество единиц биологической активности каждого активного вещества на единицу дозы или на единицу массы, или объема.

Единицы биологической активности должны использоваться для веществ, которые не могут быть определены химическим путем. Международная единица биологической активности должна использоваться во всех случаях, когда она определена Всемирной организацией здравоохранения. В тех случаях, когда международная единица не определена, единицы биологической активности должны указываться таким образом, чтобы давать недвусмысленную информацию об активности данных веществ с использованием при необходимости единиц Европейской фармакопеи.

Во всех возможных случаях должна указываться биологическая активность на единицу массы или объема. Данная информация должна дополняться:

- в отношении лекарственных форм, содержащих разовую дозу препарата, вводимую за один прием, - указанием массы или единиц биологической активности каждого активного вещества в единице контейнера с учетом полезного объема лекарственного средства после растворения при необходимости;

- в отношении ветеринарных лекарственных средств, которые вводятся каплями, - указанием массы или единиц биологической активности каждого активного вещества, содержащегося в капле или в количестве капель, соответствующем 1 мл или 1 г препарата;

- в отношении сиропов, эмульсий, гранулированных препаратов и других лекарственных форм, которые вводятся в измеренных количествах, - указанием массы или единиц биологической активности каждого активного вещества в расчете на измеренное количество.

3.2. Активные вещества, присутствующие в виде соединений или производных веществ, должны быть указаны в количественном выражении их общей массы и, когда это необходимо или уместно, массы активной единицы или единиц молекулы.

3.3. Для ветеринарных лекарственных средств, содержащих активное вещество, которое является предметом заявки на получение разрешения на маркетинг в первый раз в любом государстве - члене ЕС, указание количества активного вещества, являющегося солью или гидратом, должно систематически выражаться через массу активной единицы или единиц молекулы. Количественный состав активного вещества во всех разрешенных впоследствии в государствах - членах ЕС ветеринарных лекарственных средствах должен указываться таким же образом, если данные лекарственные средства имеют то же самое активное вещество.

4. Фармацевтическая разработка

Должно даваться объяснение в отношении выбора состава, составляющих компонентов, непосредственной упаковки, возможных дополнительных упаковок, внешней упаковки в соответствующих случаях, целевого предназначения вспомогательных веществ в готовом средстве, а также метода производства готового средства. Это объяснение должно подтверждаться научными данными в области фармацевтической разработки. Избыток должен быть указан с его обоснованием. Микробиологические характеристики (микробиологическая чистота и антимикробная активность) и инструкции по применению должны быть проверенными для подтверждения их соответствия целевому использованию ветеринарного лекарственного средства, указанному в досье заявки на получение разрешения на маркетинг.

B. Описание метода производства

Название, адрес и ответственность каждого производителя, а также каждого представленного объекта производства или оборудования, задействованного в производстве и испытании, должны быть указаны.

Описание метода производства, прилагаемое к заявке на получение разрешения на маркетинг в соответствии со Статьей 12(3)(d), должно составляться таким образом, чтобы давать надлежащий синопсис о характере используемых операций.

С этой целью оно как минимум должно включать:

- указание различных стадий производства, так чтобы можно было провести оценку того, могут ли процессы, задействованные в производстве лекарственной формы, привести к негативному изменению составляющих компонентов;

- в случае непрерывного производства, - полную подробную информацию, касающуюся мер предосторожности, принятых для обеспечения однородности готового средства;

- фактически производимое лекарственное средство с указанием сведений о количестве всех используемых веществ, количестве вспомогательных веществ; при этом, количество дается в приблизительных значениях в той мере, в которой это необходимо для лекарственной формы; кроме того, должны указываться любые вещества, которые могут исчезать в процессе производства; любые избытки также должны быть указаны и обоснованы;

- указание стадий производства, на которых осуществляется отбор образцов для проведения контрольных испытаний в процессе производства и применяемых ограничениях в тех случаях, когда другие данные, содержащиеся в обосновывающих заявку документах, показывают, что проведение таких испытаний является необходимым для обеспечения контроля качества готового средства;

- экспериментальные исследования, подтверждающие правильность производственного процесса и при необходимости схему валидации производственного процесса для промышленных партий;

- для стерильной продукции в случаях использования условий нефармакопейного стандарта стерилизации - подробную информацию о применяемых процессах стерилизации и/или асептических процедурах.

C. Контроль исходных материалов

1. Общие требования

Для целей настоящего параграфа "исходные материалы" означают все составляющие компоненты ветеринарного лекарственного средства и при необходимости его контейнера, включая его упаковку, о которой выше говорится в пункте 1 Подраздела A.

Досье должно включать спецификацию и информацию об испытаниях, которые необходимо проводить для обеспечения контроля качества всех партий исходных материалов.

Стандартные испытания, проводимые на каждой партии исходных материалов, должны быть такими, как указано в заявке на получение разрешения на маркетинг. Если используются испытания, отличные от указанных в фармакопее, это должно быть обосновано представлением доказательств того, что исходные материалы отвечают требованиям качества, установленным в данной фармакопее.

В тех случаях, когда Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению выдан сертификат соответствия на исходный материал, активное вещество или вспомогательное вещество, данный сертификат основывается на ссылке на соответствующую монографию Европейской фармакопеи.

В тех случаях, когда делается ссылка на сертификат соответствия, производитель должен письменно удостоверить заявителя в том, что производственный процесс не претерпевал изменений с момента выдачи свидетельства соответствия Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению.

На исходные материалы должны предоставляться сертификаты анализа для того, чтобы доказать соответствие определенной спецификации.

1.1. Активные вещества

Наименование, адрес и ответственность каждого производителя, а также каждого представленного объекта производства или оборудования, задействованного в производстве и испытании активного вещества, должны быть указаны.

В отношении четко определенного активного вещества производитель данного активного вещества или заявитель могут предусмотреть предоставление непосредственно компетентным органам следующей информации в отдельном документе в качестве регистрационного досье на активное вещество:

(a) подробного описания производственного процесса;

(b) описания контроля качества в процессе производства;

(c) описания валидации производственного процесса.

В данном случае производитель должен предоставить заявителю все данные, которые могут быть необходимы последнему для того, чтобы взять на себя ответственность за ветеринарное лекарственное средство. Производитель должен подтвердить заявителю в письменном виде свою обязанность обеспечить однородность характеристик продукции от партии к партии и не изменять производственный процесс или спецификации без информирования заявителя. Документы и сведения, обосновывающие заявку в случае осуществления такого изменения, должны быть предоставлены компетентным органам; данные документы и сведения должны предоставляться также заявителю в тех случаях, когда они затрагивают касающуюся заявителя часть регистрационного досье на активное вещество.

Кроме того, в случае отсутствия сертификата соответствия для активного вещества должна предоставляться информация о методе производства, о контроле качества и примесях, а также о подтверждении молекулярной структуры, а именно:

1. информация о производственном процессе должна включать описание процесса производства активного вещества, за производство которого берет на себя ответственность заявитель. Все материалы, необходимые для производства вещества (веществ), должны быть перечислены с указанием того, где каждый из данных материалов используется в производственном процессе. Должна предоставляться информация о качестве и контроле данных материалов, а также информация, подтверждающая то, что вышеуказанные материалы отвечают установленным для их целевого использования стандартам.

2. Информация о контроле качества должна содержать сведения об испытаниях (включая критерии приемочного контроля), проведенных на каждом решающем этапе контроля, информацию о качестве и контроле промежуточных продуктов, а также при необходимости сведения об исследованиях, касающихся валидации процесса и/или его оценки. При необходимости указанная информация должна также содержать данные о валидации аналитических методов, применяемых к активному веществу.

3. Информация о примесях должна содержать сведения о прогнозируемых примесях и сведения об уровнях и свойствах наблюдающихся примесей, а также в соответствующих случаях сведения о безопасности вышеуказанных примесей.

4. В отношении биотехнологических ветеринарных лекарственных средств подтверждение молекулярной структуры должно включать схематическую аминокислотную последовательность и относительную молекулярную массу.

1.1.1. Активные вещества, указанные в фармакопеях

Общие и специфические монографии Европейской фармакопеи применяются ко всем активным веществам, входящим в нее.

Составляющие компоненты, которые удовлетворяют требованиям Европейской фармакопеи или фармакопеи одного из государств - членов ЕС, считаются полностью соответствующими требованиям Статьи 12(3)(i). В данном случае описание аналитических методов и процедур в каждом соответствующем разделе должно заменяться соответствующей ссылкой на рассматриваемую фармакопею.

В тех случаях, когда спецификация, содержащаяся в монографии Европейской фармакопеи или в национальной фармакопее государства - члена ЕС, является недостаточной для обеспечения качества вещества, компетентные органы могут потребовать от заявителя предоставления более подходящей спецификации, включая пределы специфических примесей с обоснованными процедурами испытаний.

Компетентные органы должны информировать органы, ответственные за соответствующую фармакопею. Владелец разрешения на маркетинг обязан предоставлять органам, ответственным за данную фармакопею, подробную информацию о предполагаемой недостаточности и применяемых дополнительных спецификациях.

В тех случаях, когда в Европейской фармакопее отсутствует монография для активного вещества, но когда рассматриваемое активное вещество указано в фармакопее государства - члена ЕС, может применяться монография фармакопеи данного государства - члена ЕС.

В тех случаях, когда активное вещество не указано ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства - члена ЕС, соблюдение монографии фармакопеи третьей страны может приниматься, если доказано ее соответствие; в таких случаях заявитель должен предоставить копию данной монографии с приложением при необходимости ее перевода. Должны быть предоставлены данные, подтверждающие способность монографии надлежащим образом контролировать качество активного вещества.

1.1.2. Активные вещества, не указанные в фармакопее

Составляющие компоненты, которые не указаны ни в одной фармакопее, должны быть указаны в виде монографии под следующими заголовками:

(a) название составляющих компонентов, отвечающих требованиям пункта 2 Подраздела A, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами;

(b) определение вещества, изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в Европейской фармакопее, должно сопровождаться любыми необходимыми поясняющими доказательствами, особенно в отношении молекулярной структуры. В тех случаях, когда вещества могут быть описаны только по методу их производства, должно даваться в достаточной степени подробное описание характеристик вещества, которое является постоянным по своему составу и по своему воздействию;

(c) методы идентификации могут быть описаны в виде полных методик, используемых для производства данного вещества, а также в виде испытаний, которые должны проводиться в обычном режиме;

(d) испытания чистоты должны быть описаны применительно к каждой индивидуальной прогнозируемой примеси, в особенности к тем примесям, которые могут иметь вредные последствия и при необходимости к тем, которые с учетом указанной в заявке комбинации веществ могут отрицательно повлиять на стабильность лекарственного средства или исказить результаты анализа;

(e) испытания и пределы контроля параметров, касающихся готового средства, такие как размер частиц и стерильность, должны быть указаны, а методы должны быть при необходимости обоснованы;

(f) применительно к сложным веществам растительного или животного происхождения должно быть указано разграничение между теми случаями, когда несколько фармакологических эффектов делают необходимым осуществление химического, физического или биологического контроля основных компонентов, и случаями, касающимися веществ, содержащих одну или несколько групп компонентов с аналогичной активностью, в отношении которых может допускаться применение общего метода анализа.

Вышеуказанные данные должны подтверждать то, что предлагаемый набор процедур испытания является достаточным для осуществления контроля качества активного вещества из определенного источника.

1.1.3. Физико-химические характеристики, способные повлиять на биодоступность

Следующая информация, касающаяся активных веществ, независимо от того, перечислены ли они в фармакопеях, должна быть указана как часть общего описания активных веществ, если от них зависит биодоступность ветеринарного лекарственного средства:

- кристаллическая форма и коэффициенты растворимости;

- размер частиц при необходимости после пульверизации;

- состояние гидратации;

- коэффициент разделения масла/воды;

- показатели pK/рН.

Первые три абзаца не применяются к веществам, используемым исключительно в растворе.

1.2. Вспомогательные вещества

Общие и специфические монографии Европейской фармакопеи применяются ко всем входящим в нее веществам.

Вспомогательные вещества должны удовлетворять требованиям соответствующей монографии Европейской фармакопеи. В случаях отсутствия такой монографии может делаться ссылка на фармакопею государства - члена ЕС. При отсутствии соответствующей монографии в фармакопее государства - члена ЕС ссылка может делаться на фармакопею третьей страны. В рассматриваемом случае должно быть доказано соответствие данной монографии. При необходимости выполнение требований монографии должно подтверждаться дополнительными испытаниями с целью контроля параметров, таких как размер частиц, стерильность, остаточные растворители. При отсутствии фармакопейной монографии спецификация должна быть предоставлена и обоснована. Должны соблюдаться установленные требования к спецификациям активного вещества, изложенные в Подразделе 1.1.2 (a - e). Должны быть предоставлены предлагаемые методы и подтверждающие их данные о валидации.

Красители для их включения в состав ветеринарных лекарственных средств должны удовлетворять требованиям Директивы 78/25/EЭC, за исключением некоторых ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для наружного применения, таких как инсектицидные ошейники и ушные бирки в тех случаях, когда использование других красителей является оправданным.

Красители должны отвечать критериям чистоты, предусмотренным в Директиве 95/45/ЕС Европейской Комиссии*(11).

Для новых вспомогательных веществ, т.е. вспомогательного(ых) вещества (веществ), которое используется в ветеринарном лекарственном средстве в первый раз или в соответствии с новым способом введения, должна быть предоставлена подробная информация о производстве, характеристиках и механизмах контроля, с перекрестными ссылками на клинические и доклинические данные, подтверждающие безопасность.

1.3. Системы упаковки контейнера

1.3.1 Активное вещество

Должна предоставляться информация о системе упаковки контейнера для активного вещества. Уровень необходимой информации должен определяться физическим состоянием (жидким, твердым) активного вещества.

1.3.2. Готовое средство

Должна предоставляться информация о системе упаковки контейнера для готового средства. Уровень необходимой информации должен определяться в зависимости от способа введения ветеринарного лекарственного средства и физического состояния (жидкого, твердого) лекарственной формы.

Упаковочные материалы должны удовлетворять требованиям соответствующей монографии Европейской фармакопеи. В случаях отсутствия такой монографии может делаться ссылка на фармакопею государства - члена ЕС. При отсутствии соответствующей монографии в фармакопее государства - члена ЕС ссылка может делаться на фармакопею третьей страны. В рассматриваемом случае должно быть доказано соответствие данной монографии.

При отсутствии фармакопейной монографии спецификация упаковочного материала должна быть предоставлена и обоснована.

Должны представляться научные данные в отношении выбора и соответствия упаковочного материала.

В отношении новых упаковочных материалов, контактирующих со средством, должна представляться информация об их составе, производстве и безопасности.

Спецификации и при необходимости данные об эксплуатационных характеристиках должны быть предоставлены в отношении любого устройства для дозирования или введения, поставляемого вместе с ветеринарным лекарственным средством.

1.4. Вещества биологического происхождения

В тех случаях, когда исходные материалы, такие как микроорганизмы, ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (включая кровь) человеческого или животного происхождения или клетки биотехнологической конструкции используются в производстве ветеринарных лекарственных средств, происхождение и история исходных материалов должны быть описаны и задокументированы.

Описание исходного материала должно включать производственную стратегию, процедуры очистки/инактивации с их обоснованием, а также все процедуры проведения контрольных испытаний в процессе производства, предназначенные для обеспечения качества, безопасности и однородности характеристик готового средства от партии к партии.

В случаях использования банков клеток должно быть доказано то, что характеристики клеток остаются неизменными на уровне пассажа, используемого при производстве и за его пределами.

Посевные материалы, банки клеток, пулы сыворотки и по возможности исходные материалы, из которых они были взяты, должны быть испытаны на предмет наличия посторонних микроорганизмов.

При использовании исходных материалов человеческого или животного происхождения должны быть указаны меры, применяемые для обеспечения отсутствия потенциально патогенных микроорганизмов.

Если присутствие посторонних потенциально патогенных микроорганизмов является неизбежным, материал должен использоваться только в том случае, когда при дальнейшей обработке гарантируется их уничтожение и/или инактивация и это должно быть доказано.

Должна предоставляться документация, подтверждающая то, что посевной материал, посевы клеток, партии сыворотки и другие материалы, полученные из соответствующих видов животных, имеющих отношение к передаче трансмиссивной губчатой энцефалопатии (TSE), соответствуют требованиям, указанным в Примечании к Руководству по минимизации риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных через лекарственные средства для применения человеком и ветеринарные лекарственные средства*(12), а также требованиям соответствующей монографии Европейской фармакопеи. Сертификаты соответствия, выданные Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению, содержащие ссылку на соответствующую монографию Европейской фармакопеи, могут использоваться для подтверждения соответствия.

D. Контрольные испытания, проводимые на промежуточных стадиях производственного процесса

Досье должно включать данные, касающиеся контрольных испытаний средства, которые могут проводиться на промежуточном этапе производственного процесса с целью обеспечения постоянства технических характеристик и производственного процесса.

Данные испытания необходимы для проверки соответствия ветеринарного лекарственного средства лекарственной формуле в тех случаях, когда в порядке исключения заявитель предлагает аналитический метод для испытания готового средства, который не включает анализа всех активных веществ (или всех компонентов вспомогательного вещества, на которые распространяются те же требования, что и на активное вещество).

Вышеуказанное также применяется и к тем случаям, когда контроль качества готового средства зависит от контрольных испытаний в процессе производства, особенно тогда, когда вещество по сути определяется методом его изготовления.

В тех случаях, когда промежуточное средство может быть сохранено до начала дальнейшей переработки или до первичной комплектации, срок годности промежуточного средства должен определяться на основе данных, полученных в результате испытаний стабильности.

Е. Испытания готового средства

В целях контроля готового средства партия готовой продукции включает в себя все единицы лекарственной формы, которые изготовлены из того же начального количества материала и прошли те же серии операций производства и/или стерилизации или, в случае непрерывного производственного процесса, все единицы, изготовленные в течение определенного периода времени.

Заявка на получение разрешения на маркетинг должна содержать перечень тех испытаний, которые проводятся на регулярной основе на каждой партии готового средства. Должна указывается периодичность тех испытаний, которые не проводятся регулярно. Минимальная активность на момент выпуска лекарственного средства должна быть указана.

Досье должно включать сведения, касающиеся контрольных испытаний готового средства на момент выпуска. Данные сведения должны предоставляться в соответствии с нижеследующими требованиями.

Ко всем указанным в досье лекарственным средствам должны применяться положения соответствующих монографий и общих фармакопейных статей Европейской фармакопеи, или, при отсутствии таковых, - положения монографии государства - члена ЕС.

Если используются процедуры и пределы испытаний, отличные от тех, которые указаны в соответствующих монографиях и общих фармакопейных статьях Европейской фармакопеи, или, при отсутствии таковых, - в фармакопее государства - члена ЕС, то использование данных процедур испытаний и ограничений должно быть обосновано путем предоставления доказательства того, что готовое средство в случае его испытания в соответствии с положениями вышеуказанных монографий будет отвечать требованиям качества, установленным в указанной фармакопее для соответствующей лекарственной формы.

1. Общие характеристики готового средства

Определенные испытания общих характеристик средства всегда должны быть включены в число испытаний готовой продукции. Данные испытания при необходимости должны включать контроль средней массы и максимальных отклонений, механические, физические или микробиологические испытания, а также испытания органолептических и физических характеристик, таких как плотность, показатель pH, индекс рефракции. В каждом конкретном случае заявитель должен указывать стандарты и пределы толерантности для каждой из вышеуказанных характеристик.

Условия проведения испытаний и при необходимости используемое оборудование/аппаратура и стандарты должны быть подробно описаны в точных деталях в каждом случае, когда они не указаны в Европейской фармакопее или фармакопее государств - членов ЕС; то же самое правило распространяется и на те случаи, когда предусмотренные указанными фармакопеями методы не применяются.

Кроме того, твердые лекарственные формы, предназначенные для перорального введения, должны подвергаться исследованиям in vitro на предмет скорости выделения и растворения активного вещества или веществ, если надлежащим образом не доказано отсутствие необходимости в проведении данных испытаний. Если компетентные органы соответствующего государства - члена ЕС посчитают это необходимым, то вышеуказанные исследования должны проводиться и в тех случаях, когда лекарственные формы предназначены для введения другими способами.

2. Идентификация и анализ активного(ых) вещества (веществ)

Идентификация и анализ вещества (веществ) должны проводиться либо на репрезентативном образце из производственной партии, либо на определенном количестве единиц дозы, анализируемых отдельно.

Если нет надлежащего обоснования иного, максимально допустимое отклонение содержания активного вещества в готовом средстве не должно превышать _ 5% на момент производства.

На основе испытаний стабильности производитель должен предложить и обосновать пределы максимально допустимого отклонения содержания активного вещества в готовом средстве до конца предполагаемого срока годности.

В определенных случаях, касающихся особо сложных смесей, где для анализа активных веществ, которые являются весьма многочисленными или присутствуют в очень малом количестве, требуются сложные исследования, которые трудно проводить в отношении каждой производственной партии, анализ одного или нескольких активных веществ в готовом средстве может не проводиться при обязательном условии, что такие анализы проводятся на промежуточных этапах производственного процесса. Данная упрощенная методика не может распространяться на характеристику соответствующих веществ. Указанная методика должна включать метод количественной оценки, позволяющий компетентному органу иметь в своем распоряжении информацию, подтверждающую, что лекарственное средство соответствует своей спецификации после его размещения на рынке.

Проведение биологического анализа in vivo или in vitro является обязательным во всех случаях, когда физико-химические методы не могут обеспечить получение надлежащей информации о качестве средства. Такой анализ во всех возможных случаях должен включать справочные материалы и статистический анализ, которые позволяют определять степень достоверности данных. В тех случаях, когда вышеуказанные испытания не могут быть проведены на готовом средстве, они могут выполняться как можно позже на промежуточной стадии производственного процесса.

В тех случаях, когда во время производства готовой продукции происходит ухудшение ее качественных характеристик, должны указываться максимально допустимые уровни единичного и общего ухудшения качественных характеристик продукции непосредственно после ее производства.

Когда указанные в Подразделе B сведения показывают, что значительные излишки активного вещества используются в производстве лекарственного средства, или когда данные о стабильности показывают, что при хранении ухудшается качество испытаний активного вещества, описание контрольных испытаний готового средства должно включать в соответствующих случаях химическое и при необходимости токсико-фармакологическое исследование изменений, которые претерпело данное вещество, а также по возможности характеристику и/или анализ средств, имеющих ухудшенные качественные характеристики.

3. Идентификация и анализ компонентов вспомогательного вещества

Испытание на подлинность, а также испытание верхнего и нижнего предела должны быть обязательными для каждого отдельного антимикробиологического консерванта и для любого вспомогательного вещества, которые могут повлиять на биодоступность активного вещества, за исключением случаев, когда биодоступность гарантируется другими соответствующими испытаниями. Испытание на подлинность, а также испытание верхнего и нижнего предела должны быть обязательными для любого антиоксиданта и любого вспомогательного вещества, которые могут негативно повлиять на физиологические функции, включая обязательное испытание нижнего предела антиоксидантов на момент выпуска.

4. Испытания безопасности

Помимо данных о результатах токсико-фармакологических испытаний, прилагаемых при подаче заявки на получение разрешения на маркетинг, аналитические данные должны включать сведения о результатах испытаний безопасности и, в частности, испытаний на стерильность и на бактериальные эндотоксины, во всех случаях, когда такие испытания должны проводиться на регулярной основе с целью подтверждения качества средства.

F. Испытание стабильности

1. Активное(ые) вещество(а)

Срок проведения повторных испытаний и условия хранения активного вещества всегда должны быть указаны, за исключением тех случаев, когда активное вещество является предметом монографии Европейской фармакопеи и производитель готового средства в полном объеме проводит повторные испытания активного вещества непосредственно перед его использованием в производстве готового средства.

Данные о стабильности должны предоставляться в обоснование установленного срока проведения повторных испытаний и условий хранения. Предоставляемые данные должны включать следующую информацию: вид проведенных испытаний стабильности, используемые протоколы и аналитические процедуры с их валидацией и подробными результатами. Обязательства в отношении стабильности и резюме протокола должны быть предоставлены.

При этом если для активного вещества из предоставленного источника имеется сертификат соответствия, в котором указаны срок проведения повторных испытаний и условия хранения, то предоставление данных о стабильности для активного вещества из указанного источника не требуется.

2. Готовое средство

Должно даваться описание тех исследований, в соответствии с которыми были установлены предложенные заявителем срок годности, рекомендуемые условия хранения и спецификации по истечении срока годности.

Предоставляемые данные должны включать следующую информацию: вид проведенных испытаний стабильности, используемые протоколы и аналитические процедуры с их валидацией и подробными результатами.

В тех случаях, когда готовое средство требует растворения или разбавления перед его введением, должна предоставляться подробная информация о предлагаемом сроке годности и спецификации для растворения/разбавления средства, подтвержденная соответствующими данными о стабильности.

В отношении многодозовых контейнеров в соответствующих случаях должны предоставляться данные о стабильности в обоснование срока годности средства после первого открытия контейнера, а также должна указываться спецификация в отношении процесса использования средства.

В случаях, когда готовое средство может вызвать ухудшение качественных характеристик продукции, заявитель должен указать это, а также указать методы идентификации и процедуры испытаний.

Выводы должны содержать результаты анализов, обосновывающих предлагаемый срок годности, и при необходимости срок годности при использовании средства в соответствии с рекомендованными условиями хранения, а также спецификации готового средства по истечении срока годности и при необходимости срока годности при использовании готового средства в соответствии с данными рекомендованными условиями хранения.

Должен быть указан максимально допустимый уровень единичного и общего ухудшения качественных характеристик продукции по истечении срока годности.

Исследование взаимодействия между средством и контейнером должно предоставляться во всех случаях, когда считается возможным наличие риска такого взаимодействия, и особенно в случаях, касающихся инъекционных препаратов.

Обязательства в отношении стабильности и резюме протокола должны быть предоставлены.

G. Прочая информация

В досье может быть включена информация в отношении качества ветеринарного лекарственного средства, не предусмотренная предыдущими подразделами.

В отношении лекарственных премиксов (средств, предназначенных для добавления в лекарственные корма) должна предоставляться информация о проценте добавления, инструкциях добавления, однородности добавления, совместимости/соответствии кормов, стабильности добавления и информация о предложенном сроке годности добавки. Также должна предоставляться спецификация лекарственных кормов, изготовленных с использованием данных премиксов в соответствии с рекомендованными инструкциями.