Часть 2. Химическая, фармацевтическая и биологическая/микробиологическая информация (качество)

Часть 2: Химическая, фармацевтическая и биологическая/микробиологическая информация (качество)

Все процедуры испытаний должны отвечать необходимым критериям анализа и контроля качества исходных материалов и готового средства и должны быть обоснованными процедурами. Должны быть представлены результаты валидационных исследований. Любая специальная аппаратура и оборудование, которые могут быть использованы, должны быть описаны достаточно детальным образом и по возможности сопровождаться схемами. Формула лабораторных реагентов должна при необходимости дополняться описанием метода изготовления.

В отношении процедур испытания, включенных в Европейскую фармакопею или в фармакопею государства - члена ЕС, указанное описание может заменяться подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

При наличии возможности должен использоваться химический и биологический справочный материал Европейской фармакопеи. Если используются ссылки на другие методы изготовления и стандарты, то они должны быть детально идентифицированы и описаны.

A. Сведения о качестве и количестве составляющих компонентов

1. Сведения о качестве

"Сведения о качестве" всех составляющих компонентов иммунологического ветеринарного лекарственного средства означают указание или описание:

- активного(ых) вещества (веществ);

- составляющих компонентов адъювантов;

- составляющего(их) компонента(ов) вспомогательных веществ, независимо от их свойств или используемого количества, включая консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, красители, вкусовые, ароматические вещества, маркеры и т.д.;

- составляющие компоненты фармацевтической формы, введенной животным.

Вышеуказанные сведения должны быть дополнены любыми соответствующими данными, касающимися контейнера и при необходимости способа его упаковки, а также подробной информацией о приборах, с помощью которых иммунологическое ветеринарное лекарственное средство будет использоваться или вводиться и которые будут поставляться вместе с лекарственным средством. Если прибор не поставляется вместе с иммунологическим ветеринарным лекарственным средством, то при необходимости для оценки средства должна предоставляться соответствующая информация о приборе.

2. "Обычная терминология"

"Обычная терминология", которая должна использоваться в описании составляющих компонентов иммунологических ветеринарных лекарственных средств, несмотря на применение других положений Статьи 12(3)(c), означает:

- в отношении веществ, которые содержатся в Европейской фармакопее, или, при отсутствии этого, содержатся в национальной фармакопее одного из государств - членов ЕС, - основной заголовок соответствующей монографии, которая будет обязательной для всех таких веществ, со ссылкой на соответствующую фармакопею;

- в отношении других веществ, - международное непатентованное название, рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения, которое может сопровождаться другим непатентованным названием, или, при отсутствии такового, - точное научное название; вещества, которые не имеют международного непатентованного названия или точного научного названия, должны быть описаны путем указания того, каким образом и из чего они были изготовлены, а также с указанием при необходимости другой соответствующей подобной информации;

- для красителей - указание кода "E", присвоенного им в соответствии с Директивой 78/25/EЭC.

3. Сведения о количестве

В целях предоставления "сведений о количестве" активных веществ иммунологического ветеринарного лекарственного средства необходимо указать по возможности количество микроорганизмов, конкретное содержание белка, массу, количество международных единиц (МЕ) или единиц биологической активности на единицу дозы или на единицу объема, а также массу или объем каждого из адъювантов и составляющих компонентов наполнителей с должным учетом подробной информации, предусмотренной Подразделом В.

Международная единица биологической активности должна использоваться во всех случаях, когда она определена.

Единицы биологической активности, в отношении которых нет опубликованных данных, должны выражаться таким образом, чтобы предоставлять недвусмысленную информацию об активности ингредиентов, например, путем указания иммунологического эффекта, на котором основан метод определения дозы.

4. Разработка средства

Должно даваться объяснение в отношении выбора состава, составляющих компонентов и контейнеров, подтвержденное научными данными в области разработки средства. Избыток должен быть указан с его обоснованием.

B. Описание метода производства

Описание метода производства, прилагаемое к заявке на получение разрешения на маркетинг в соответствии со Статьей 12(3)(d), должно составляться таким образом, чтобы давать надлежащее описание характера используемых операций.

С этой целью описание как минимум должно включать:

- различные стадии производства (включая процедуры производства антигена и очистки), так чтобы можно было провести оценку воспроизводимости производственной процедуры и рисков неблагоприятного воздействия на готовое средство, таких как микробиологическое загрязнение; должна быть дана валидация ключевых стадий производственного процесса и всего производственного процесса в целом с представлением результатов производства трех последовательных партий с использованием описанного метода;

- в случае непрерывного производства, - полную подробную информацию, касающуюся мер предосторожности, принятых для обеспечения однородности и постоянства каждой партии готового средства;

- перечень всех веществ на соответствующих стадиях производственного процесса, где они используются, включая те, которые не могут быть восстановлены в процессе производства;

- подробную информацию о смешивании с указанием сведений о количестве всех используемых веществ;

- указание стадий производства, на которых осуществляется отбор образцов для проведения контрольных испытаний в процессе производства.

C. Производство и контроль исходных материалов

Для целей настоящего параграфа "исходные материалы" означают все компоненты, используемые в производстве иммунологического ветеринарного лекарственного средства. Культурная среда, состоящая из нескольких компонентов, используемых для производства активного вещества, должна рассматриваться как один исходный материал. Тем не менее, информация о качественном и количественном составе любой культурной среды должна предоставляться в той мере, в которой компетентные органы посчитают, что данная информация имеет отношение к качеству готового средства и любым рискам, которые могут возникнуть. Если материалы животного происхождения используются для приготовления указанных культурных сред, то предоставляемая информация должна включать сведения об используемых видах животных и тканей.

Досье должно предоставляться в соответствии с нижеследующими положениями и должно включать спецификации, информацию об испытаниях, которые необходимо проводить в целях контроля качества всех партий исходных материалов, а также результаты испытаний партии применительно ко всем используемым компонентам.

1. Исходные материалы, указанные в фармакопеях

Монографии Европейской фармакопеи применяются ко всем входящим в нее исходным материалам.

Что касается других веществ, то в данном случае каждое государство - член ЕС может потребовать соблюдения своей собственной национальной фармакопеи в отношении средств, произведенных на его территории.

Составляющие компоненты, которые удовлетворяют требованиям Европейской фармакопеи или фармакопеи одного из государств - членов ЕС, считаются полностью соответствующими требованиям Статьи 12(3)(i). В данном случае описание аналитических методов может заменяться подробной ссылкой на соответствующую фармакопею.

Красители во всех случаях должны удовлетворять требованиям Директивы 78/25/EЭC.

Стандартные испытания, проводимые на каждой партии исходных материалов, должны быть такими, как указано в заявке на получение разрешения на маркетинг. Если используются испытания, отличные от указанных в фармакопее, то должно быть представлено доказательство того, что исходные материалы отвечают требованиям качества, установленным в данной фармакопее.

В тех случаях, когда спецификация или другие положения, содержащиеся в монографии Европейской фармакопеи или в фармакопее государства - члена ЕС, могут быть недостаточными для обеспечения качества вещества, компетентные органы в целях предоставления разрешения на маркетинг могут потребовать от заявителя предоставления более подходящей спецификации. Информация о предполагаемой недостаточности должна доводиться до сведения органов, ответственных за соответствующую фармакопею.

В тех случаях, когда исходный материал не указан ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства - члена ЕС, может приниматься соблюдение монографии фармакопеи третьей страны; в таких случаях заявитель должен предоставить копию данной монографии с приложением при необходимости ее перевода, а также с приложением при необходимости валидации содержащихся в монографии процедур испытания.

В тех случаях, когда используются исходные материалы животного происхождения, они должны удовлетворять требованиям соответствующих монографий, включая общие монографии и общие фармакопейные статьи Европейской фармакопеи. Проводимые испытания и механизмы контроля должны соответствовать исходному материалу.

Заявителем должна предоставляться документация, подтверждающая, что исходные материалы и процесс изготовления ветеринарного лекарственного средства соответствуют требованиям, указанным в Примечании к Руководству по минимизации риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных через лекарственные средства для применения человеком и ветеринарные лекарственные средства, а также требованиям соответствующей монографии Европейской фармакопеи. Сертификаты соответствия, выданные Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению, содержащие ссылку на соответствующую монографию Европейской фармакопеи, могут использоваться для подтверждения соответствия.

2. Исходные материалы, не указанные в фармакопее

2.1. Исходные материалы биологического происхождения

Описание должно даваться в виде монографии.

Во всех возможных случаях производство вакцины должно основываться на системе посевных материалов и на определенных посевах клеток. Для производства иммунологических ветеринарных лекарственных средств, состоящих из сывороток, должны быть указаны происхождение, общее состояние здоровья и иммунологический статус продуктивных животных, а также должны использоваться установленные пулы исходных материалов.

Происхождение, включая географический регион, и история исходных материалов должны быть описаны и задокументированы. Для исходных материалов, созданных методами генетической инженерии, данная информация должна включать такие подробные сведения, как описание исходных клеток или штаммов, конструкции экспрессионного вектора (название, происхождение, функция репликона, усилителя, промоутера и других элементов регуляции), контроля эффективно интегрированной последовательности ДНК или РНК, олигонуклеотидных последовательностей плазмидного вектора в клетках, плазмиды, использованной для совместной трансфекции, добавленных или удаленных генов, биологических свойств указанной готовой конструкции и экспрессивных генов, количества копий и генетической стабильности.

Посевные материалы, включая посевы клеток и сырую сыворотку для производства антисыворотки, должны быть испытаны на идентичность и наличие посторонних микроорганизмов.

Должна предоставляться информация обо всех веществах биологического происхождения, используемых на любой стадии производственной процедуры. Информация должна включать:

- подробные сведения об источнике материалов;

- подробные сведения о любой примененной обработке, очистке и инактивации, включая данные о валидации вышеуказанных процессов и механизмов контроля в процессе производства;

- подробные сведения о любых испытаниях инфицированности, проведенных на каждой партии вещества.

Если обнаружено или подозревается присутствие посторонних микроорганизмов, соответствующий материал должен быть забракован или использован в крайне исключительных случаях и только при условии, что при дальнейшей обработке средства обеспечивается их уничтожение и/или инактивация; уничтожение и/или инактивация указанных посторонних микроорганизмов должны быть доказаны.

В случаях использования посевов клеток должно быть доказано, что даже при самом высоком уровне пассажа характеристики клеток остаются неизменными.

В отношении живых аттенуированных вакцин должно предоставляться доказательство стабильности характеристик аттенюации вакцины.

Должна предоставляться документация, подтверждающая то, что посевные материалы, посевы клеток, партии сыворотки и другие материалы, полученные из соответствующих видов животных, имеющих отношение к передаче трансмиссивной губчатой энцефалопатии (TSE), соответствуют требованиям, указанным в Примечании к Руководству по минимизации риска передачи возбудителя губчатой энцефалопатии животных через лекарственные средства для медицинского применения и для применения в ветеринарии, а также требованиям соответствующей монографии Европейской фармакопеи. Сертификаты соответствия, выданные Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению, содержащие ссылку на соответствующую монографию Европейской фармакопеи, могут использоваться для подтверждения соответствия.

При необходимости образцы биологического исходного материала или реагентов, которые были использованы при проведении испытаний, должны предоставляться компетентному органу для того, чтобы дать ему возможность организовать проведение проверочных испытаний.

2.2. Исходные материалы небиологического происхождения

Описание должно даваться в виде монографии под следующими заголовками:

- название исходного материала, отвечающего требованиям пункта 2 Подраздела A, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами;

- описание исходного материала, изложенное в форме, аналогичной той, которая используется в описательной информации в Европейской фармакопее;

- функция исходного материала;

- методы идентификации;

- любые специальные меры предосторожности, которые могут потребоваться во время хранения исходного материала, с указанием при необходимости срока его хранения.

D. Контрольные испытания во время производственного процесса

1. Досье должно включать данные, касающиеся контрольных испытаний, которые проводятся на промежуточных средствах с целью проверки соответствия производственного процесса и конечного средства.

2. В отношении инактивированных или детоксицированных вакцин инактивация или детоксикация должны испытываться во время каждого запуска производства как можно скорее после окончания процесса инактивации или детоксикации, а также после нейтрализации, если таковая имеет место, и до начала следующей стадии производства.

Е. Контрольные испытания готового средства

В отношении всех испытаний описание методов анализа готового средства должно даваться в достаточно точных деталях, обеспечивающих возможность для проведения оценки качества.

Досье должно включать сведения, касающиеся контрольных испытаний готового средства. Если при наличии соответствующих монографий используются процедуры и пределы испытаний, отличные от тех, которые указаны в монографиях Европейской фармакопеи или, при отсутствии таковых, - в фармакопее государства - члена ЕС, то должно быть представлено доказательство того, что готовое средство в случае его испытания в соответствии с положениями вышеуказанных монографий будет отвечать требованиям качества, установленным в указанной фармакопее для соответствующей лекарственной формы. Заявка на получение разрешения на маркетинг должна содержать перечень тех испытаний, которые проводятся на показательных образцах каждой партии готового средства. Должна указываться периодичность тех испытаний, которые не проводятся на каждой партии. Минимальная активность на момент выпуска лекарственного средства также должна быть указана.

При наличии возможности должен использоваться химический и биологический справочный материал Европейской фармакопеи. Если используются ссылки на другие методы изготовления и стандарты, то они должны быть детально идентифицированы и описаны.

1. Общие характеристики готового средства

Испытания общих характеристик при необходимости должны включать контроль средней массы и максимальных отклонений, механические, физические или химические испытания, а также испытания физических характеристик, таких как плотность, показатель pH, вязкость и т.д. Для каждой из данных характеристик заявитель должен разработать спецификации с надлежащей степенью достоверности данных в каждом конкретном случае.

2. Идентификация активного(ых) вещества (веществ)

При необходимости должно проводиться специальное испытание идентификации.

3. Титр или потенция партии

Количественное определение активного вещества должно осуществляться на каждой партии для доказательства того, что каждая партия будет содержать соответствующую потенцию или титр, обеспечивающие безопасность и эффективность продукции.

4. Идентификация и анализ адъювантов

По мере доступности подходящих процедур испытания количество и свойства адъювантов и их компонентов должны проверяться на готовом средстве.

5. Идентификация и анализ компонентов вспомогательного вещества

По мере необходимости вспомогательное(ые) вещество(а) должно как минимум проходить испытания идентификации.

Испытание верхнего и нижнего предела должно быть обязательным в отношении консервантов. В обязательном порядке должно проводиться испытание верхнего предела в отношении любых других компонентов вспомогательного вещества, способных вызвать побочную реакцию.

6. Испытания безопасности

Помимо данных о результатах испытаний, предоставляемых в соответствии с Частью 3 настоящего Раздела (испытаний безопасности), должны представляться подробные сведения о результатах испытаний безопасности партии. Предпочтительно, чтобы в ходе данных испытаний проводилось исследование передозировки как минимум на одном из наиболее чувствительных целевых видов животных и с применением по крайней мере рекомендованного способа введения, представляющего наибольший риск. В интересах благополучия животных стандартное испытание безопасности партии может не проводиться, если достаточное количество последовательных производственных партий было произведено и было подтверждено их соответствие требованиям испытания.

7. Испытания стерильности и чистоты

С целью подтверждения отсутствия загрязнения посторонними микроорганизмами должны проводиться необходимые испытания, соответствующие свойствам иммунологического ветеринарного лекарственного средства, методу и условиям производства. Если в отношении каждой партии проводится меньшее количество стандартных испытаний по сравнению с тем, которое предусмотрено соответствующей Европейской фармакопеей, проводимые испытания должны иметь решающее значение для соблюдения монографии. Должно представляться доказательство того, что иммунологическое ветеринарное лекарственное средство будет отвечать установленным требованиям, если оно было полностью испытано в соответствии с положениями монографии.

8. Остаточная влажность

Каждая партия лиофилизированного средства должна быть испытана на остаточную влажность.

9. Инактивация

В отношении инактивированных вакцин испытание для подтверждения инактивации должно проводиться на средстве, содержащемся в контейнере готовой лекарственной формы, за исключением тех случаев, когда вышеуказанное испытание было проведено на поздней стадии в процессе производства.

F. Однородность характеристик продукции от партии к партии

С целью обеспечения однородности качества средства от партии к партии и подтверждения соответствия спецификациям должен предоставляться полный протокол испытаний трех последовательных партий, содержащий информацию о результатах всех испытаний, проведенных в процессе производства и на готовом средстве.

G. Испытание стабильности

Сведения и документы, прилагаемые к заявке на получение разрешения на маркетинг в соответствии с первым абзацем Статьи 12(3)(f) и (i), должны представляться в соответствии с нижеуказанными требованиями.

Должно даваться описание испытаний, проводимых для обоснования предложенного заявителем срока годности. Данные испытания должны быть всегда исследованиями в режиме реального времени; они должны проводиться на достаточном количестве партий, произведенных в соответствии с описанным производственным процессом, а также на продукции, содержащейся в контейнере(ах) готовой лекарственной формы; рассматриваемые испытания включают в себя испытания биологической и физико-химической стабильности.

Выводы должны содержать результаты анализов, обосновывающих предлагаемый срок годности в соответствии со всеми предложенными условиями хранения.

В отношении лекарственных средств, вводимых в корм, должна также при необходимости предоставляться информация о сроке годности средства на различных стадиях смешивания, осуществляемого в соответствии с рекомендованными инструкциями.

В тех случаях, когда готовое средство требует растворения перед его введением или разводится в питьевой воде, должна предоставляться подробная информация о предлагаемом сроке годности средства, растворенного в соответствии с рекомендациями. Должны представляться данные, обосновывающие предлагаемый срок годности растворенного средства.

Данные о стабильности, полученные в результате исследования комбинированных средств, могут использоваться в качестве исходных данных для производных средств, содержащих один или несколько таких же компонентов.

Предлагаемый срок годности при использовании средства должен быть обоснован.

Эффективность любой системы консервантов должна быть доказана.

Информация об эффективности консервантов в других аналогичных иммунологических ветеринарных лекарственных средствах того же производителя может быть достаточной.

H. Прочая информация

В досье может быть включена информация в отношении качества иммунологического ветеринарного лекарственного средства, не предусмотренная предыдущими подразделами.