Приложение F (рекомендуемое). Примеры методов испытаний на совместимость шприцев и жидкостей для инъекций

Приложение F
(рекомендуемое)

Примеры
методов испытаний на совместимость шприцев и жидкостей для инъекций

F.1 Общие положения

F.1.1 Настоящее приложение содержит набор методов испытаний, рекомендуемых для применения при исследовании совместимости шприцев и жидкостей для инъекций. Разработка этих испытаний еще не завершена к настоящему времени, аппаратура и методология не доведены до окончательного вида, что относится также к критериям соответствия. В связи с этим настоящее приложение следует рассматривать как имеющее предварительный характер. Тем не менее изготовителям рекомендуется выполнять эти испытания с целью обоснования методологии и накопления данных, которые могут быть в дальнейшем использованы для разработки критериев принятия/отбраковки изделий. Эти испытания предназначены для общей предварительной оценки, тогда как заключительные испытания следует проводить с конкретными препаратами для инъекции и шприцами определенных типов и марок.

F.1.2 Предлагаются три типа испытаний, а именно следующие:

a) визуальная/органолептическая (по запаху) оценка;

b) химический/физический анализ экстрактов шприца (восстанавливающие вещества, спектры поглощения, сопротивление);

c) оценка плавности движения плунжера.

F.2 Матрица испытаний

Матрица, показывающая, какие испытания следует проводить с каждой контрольной жидкостью, приведена в таблице F.1.

Таблица F.1 - Матрица испытаний на совместимость

Испытания	Контрольная жидкость
	А (вода)	В (водный раствор этилового спирта)	С (водный раствор бензилового спирта)	D (водный раствор хлористого калия)
Визуальные (прозрачность, наличие частиц) (F.6.1)	X	X	-	-
Органолептические (3anax) (F.6.2)	X	X	-	-
Восстанавливающие вещества (F.6.3)	X	-	-	-
Спектр поглощения ультрафиолетового излучения (F.6.4)	X	X	-	-
Спектр поглощения видимого света (F.6.4)	X	X	-	-
Сопротивление (F.6.5)	-	-	-	X
Легкость движения плунжера (F.6.6)	X	-	X	-
Примечание - х - испытания, подлежащие проведению.

F.3 Контрольные жидкости

F.3.1 Контрольная жидкость А, представляющая собой очищенную воду.

F.3.2 Контрольная жидкость 5, представляющая собой раствор этилового спирта (реактив аналитической чистоты) в очищенной воде, с () = 10,85 моль/л.

F.3.3 Контрольная жидкость С, представляющая собой раствор бензилового спирта (реактив аналитической чистоты) в очищенной воде, с () = 0,28 моль/л.

F.3.4 Контрольная жидкость D, представляющая собой очищенную воду, сопротивление которой регулируется до известного значения в диапазоне от 350000 до 450000 добавлением хлористого калия.

F.4 Аппаратура и реактивы

F.4.1 Аппаратура для волюметрического титрования, класса точности В по ISO 384.

F.4.2 Спектрофотометр и кварцевые ячейки.

F.4.3 Измеритель сопротивления, имеющий платиновые электроды, позволяющие работать на переменном токе для исключения влияния поляризации на электроды.

F.4.4 Аппаратура для нажатия на шток шприца с известным регулируемым усилием.

F.4.5 Часы с таймером.

F.4.6 Набор боросиликатной лабораторной посуды.

F.4.7 Серная кислота, раствор в очищенной воде, с () = 1 моль/л.

F.4.8 Перманганат калия, раствор в очищенной воде, с () = 0,002 моль/л.

F.4.9 Тиосульфат натрия, раствор в очищенной воде, с () = 0,01 моль/л.

F.4.10 Раствор-индикатор крахмала.

F.4.11 Мембранный фильтр, с размерами пор не менее 5 мкм и не более 25 мкм, и держатель фильтра.

F.4.12 Весы, пригодные для взвешивания от 1 до 160 г с точностью 0,1 г.

F.4.13 Водяная баня.

F.4.14 Йодистый калий, твердый.

F.4.15 Прибор для закрепления шприца.

Примечание - Все реактивы имеют аналитическую чистоту.

F.5 Процедура приготовления экстрактов

F.5.1 Заполняют необходимое число стерильных шприцев до номинальной вместимости выбранной испытательной жидкостью. Делят заполненные шприцы на четыре равные группы и выдерживают шприцы и их содержимое при следующих условиях:

группа 1: (201) °С в течение (603) мин;

группа 2: (201) °С в течение (241) ч;

группа 3: (371) °С в течение (603) мин;

группа 4: (371) °С в течение (241) ч.

F.5.2 Выливают содержимое шприцев каждой группы в сосуд из боросиликатного стекла. Герметично закрывают сосуд и хранят его при комнатной температуре до испытаний. Интервал времени до начала испытаний должен быть не более 1 ч.

F.6 Процедура испытаний

Примечание - Если не указано иначе, все процедуры должны выполняться при температуре (205) °С.

F.6.1 Визуальный контроль

F.6.1.1 Испытание

F.6.1.1.1 Фильтруют необходимое количество контрольной жидкости А (F.3.1) через мембранный фильтр (F.4.11) и доводят фильтрат до температуры (372)°С.

F.6.1.1.2 Набирают в шприц объем профильтрованной контрольной жидкости, равный половине номинальной вместимости шприца, и затем выдвигают шток до совпадения линии отсчета поршня с линией номинальной вместимости.

F.6.1.1.3 Энергично встряхивают шприц рукой в течение (302) с. Выливают содержимое в сосуд из боросиликатного стекла (F.4.6) и проверяют жидкость при нормальном или скорректированном до нормального зрении на наличие по сторонних частиц, окрашивания и помутнения. Регистрируют результаты наблюдений.

F.6.1.1.4 Повторяют испытания согласно F.6.1.1.2 и F.6.1.1.3.

F.6.1.1.5 Повторяют испытания согласно F.6.1.1.1 - F.6.1.1.3., используя контрольную жидкость В (F. 3.2).

F.6.1.2 Предлагаемый критерий соответствия

Предлагаемый критерий соответствия заключается в том, что в выливаемой из шприца жидкости не должно быть заметно посторонних частиц, окрашивания или помутнения.

F.6.2 Органолептический контроль (по запаху)

F.6.2.1 Испытания

Проводят испытания согласно F.6.1.1. Сравнивают запах содержимого шприцев (см. F.6.1.1.3 и F.6.1.1.5) с запахом контрольных жидкостей A и B, регистрируя результаты наблюдений.

F.6.2.2 Предлагаемый критерий соответствия

Предлагаемый критерий соответствия заключается в отсутствии различия между запахом жидкости, вылитой из шприца, и запахом соответствующей контрольной жидкости.

F.6.3 Восстанавливающие вещества

F.6.3.1 Процедура

F.6.3.1.1 Приготавливают экстракты для группы шприцев, использующих контрольную жидкость А (F.3.1), согласно описанию в F.5.

F.6.3.1.2 Добавляют в колбу для титрования с помощью титровального аппарата (F.4.1) 20 мл экстракта, 2 мл серной кислоты (F.4.7) и 20 мл раствора перманганата калия (F.4.8). Доводят смесь до точки кипения (F.4.13) и поддерживают при этой температуре в течение (1802) с. Быстро охлаждают смесь до комнатной температуры.

F.6.3.1.3 Добавляют 1 г кристаллов йодистого калия (F.4.14) и 0,25 мл раствора индикатора крахмала (F.4.10). Титруют раствором тиосульфата натрия (F.4.9) и регистрируют объем добавленного раствора тиосульфата натрия.

F.6.3.1.4 Повторяют испытания F.6.3.1.2 и F.6.3.1.3, используя контрольную жидкость А вместо экстракта из шприца. Рассчитывают и регистрируют разницу титров между испытательной жидкостью и экстрактом из шприца.

F.6.3.2 Предлагаемый критерий соответствия

Предлагаемый критерий соответствия заключается в том, что разница титров между результатами для любых из четырех различных условий экстрагирования не должна превышать 0,5 мл.

F.6.4 Спектрофотометрия

F.6.4.1 Испытания

F.6.4.1.1 Приготавливают экстракты для групп шприцев, в которых используется контрольная жидкость A (F.3.1) и контрольная жидкость В (F.3.2), согласно F.5.

F.6.4.1.2 Регистрируют спектр поглощения экстракта в диапазоне длин волн от 200 до 450 нм с помощью спектрофотометра (F.4.2), используя кремниевые ячейки с длиной луча 1 см.

F.6.4.1.3 Повторяют испытания F.6.4.1.2, используя контрольную жидкость А и контрольную жидкость В вместо экстракта из шприца.

F.6.4.1.4 Проверяют контрольный и испытательный спектры для каждого из восьми различных вариантов условии экстрагирования и регистрируют отличия.

F.6.4.2 Предлагаемый критерий соответствия

Предлагаемый критерий соответствия заключается в том, что разница оптической плотности спектров экстракта из шприца и соответствующей контрольной жидкости не должна превышать значение 0,3.

F.6.5 Сопротивление

F.6.5.1 Испытания

F.6.5.1.1 Подготавливают экстракты для групп шприцев, для которых используется контрольная жидкость В (F.3.4), согласно описанию F.5.

F.6.5.1.2 Измеряют и регистрируют сопротивление экстракта с помощью измерителя сопротивления (F.4.3).

F.6.5.1.3 Повторяют операции F.6.5.1.2, используя контрольную жидкость В вместо экстракта из шприца.

F.6.5.2 Предлагаемый критерий соответствия

Предлагаемый критерий соответствия заключается в том, что сопротивление экстракта из шприца должно составлять, по крайней мере, 60% сопротивления контрольной жидкости В.

F.6.6 Плавность движения штока

F.6.6.1 Испытание

F.6.6.1.1 Заполняют необходимое число шприцев контрольной жидкостью А (F.3.1) до номинальной вместимости. Перемещают каждый шток вперед и назад на небольшие расстояния, чтобы убедиться, что он плавно передвигается. Повторно заполняют каждый шприц до номинальной вместимости.

F.6.6.1.2 Зажимают (F.4.15) каждый шприц в вертикальном положении с обращенным вниз наконечником. Через (30015) с после первого заполнения шприца прилагают к штоку усилие (F.4.4), достаточное для вытеснения содержимого шприца. Методом подбора определяют усилие, необходимое для вытеснения содержимого из шприца в течение (52) с.

F.6.6.1.3 Повторяют испытания F.6.6.1.1 и F.6.6.1.2 на общем числе шприцев, равном 10, и рассчитывают среднее усилие.

F.6.6.1.4 Повторяют испытания F.6.6.1.1 на необходимом числе шприцев, используя контрольную жидкость С (F.3.3) вместо контрольной жидкости А

F.6.6.1.5 Закрепляют каждый шприц согласно описанию в F.6.6.1.2 и через (30015) с после первого заполнения шприца прилагают к штоку усилие, равное среднему усилию, определенному в F.6.6.1.3. Измеряют (F.4.5) время, необходимое для вытеснения содержимого из шприца.

F.6.6.1.6 Повторяют испытания F.6.6.1.5 на общем числе шприцев, равном 10, и рассчитывают среднее время.

F.6.6.1.7 Повторяют испытания F.6.6.1.4 - F.6.6.1.6 на шприцах, заполненных контрольной жидкостью С, в течение периода (603) мин.

F.6.6.2 Предлагаемый критерий соответствия

Предлагаемый критерий соответствия заключается в том, что среднее время, требуемое для вытеснения контрольной жидкости А с помощью усилия, определенного согласно F.6.6.1.3, должно быть равно, по крайней мере, 50% усилия, требуемого для вытеснения контрольной жидкости С.

F.7 Протокол испытаний

Протокол включает следующее:

a) обозначение шприца с указанием его номинальной вместимости;

b) дату проведения испытаний;

c) результаты каждого выполненного испытания.