Приложение 6.4.1.1. Оценка характеристик эффективности предлагаемого метода тестирования коррозии кожи in vitro с использованием мембранного барьера

Приложение 6.4.1.1

Оценка характеристик эффективности предлагаемого метода тестирования коррозии кожи in vitro с использованием мембранного барьера

1. Общие положения

Методы тестирования, предлагаемые для использования в соответствии с настоящим документом, должны быть оценены для определения их надежности и точности путем использования веществ, уже классифицированных как коррозионных или некоррозионных. При использовании рекомендованных эталонных химических веществ (табл. 6.4.1.1.1), предлагаемые методы тестирования должны иметь надежность и точность, сопоставимые с надежностью и точностью валидированного стандартного метода тестирования (табл. 6.4.1.1.2). Стандарты надежности и точности, к достижению которых следует стремиться, приводятся ниже. В качестве стандартов используются некоррозионные и коррозионные вещества, ранжированные от сильных к слабым и являющиеся представителями нужных классов химических веществ, что обеспечивает требуемую надежность и точность метода, а именно: сопоставимость его чувствительности, специфичности, относительного количества ложноотрицательных и ложноположительных эффектов с аналогичными характеристиками валидированного стандартного метода тестирования. С целью классификации рисков при транспортировании химических веществ, перечень коррозионных веществ учитывается таким образом, что каждой подкатегории коррозионности вещества по классификации GHS соответствует определенная категория классификации веществ по требованиям ООН к их упаковке при транспортировании. При этом постулируется (предполагается), что время разрушения веществом мембранного барьера в тесте in vitro - характеристика, достаточная для отнесения вещества к подкатегориям классификаций ООН по степени коррозионности и требованиям к упаковке при транспортировании. Для каждой конкретной модификации данного метода, включающей характеристики мембранного барьера, индикаторного раствора и метода оценки его изменений, должны быть определены соответствующие границы временных диапазонов, использующиеся при классификации тестируемых веществ по субкатегориям коррозионности. Надежность метода тестирования, а также его способность к переоценке или недооценке известных коррозионных веществ, должны быть определены до его использования для тестирования новых веществ. По возможности следует установить классы и виды веществ, коррозионность которых постоянно переоценивается или недооценивается.

2. Стандарты соответствия

2.1. Стандартные химические вещества используются для определения сопоставимости надежности и точности метода тестирования in vitro мембранного барьера с надежностью и точностью валидированного стандартного метода тестирования. Сорок стандартных веществ, указанных в табл. 6.4.1.1.1, включают химические вещества, представляющие различные классы химических веществ с различной степенью коррозионности по данным утвержденного тест-метода in vivo - некоррозионные вещества, коррозионные Группы 1 требований ООН к упаковке (подкатегория коррозионности GHS 1А), коррозионные Группы II (подкатегория 1В) и Группы III (подкатегория 1C). Химические вещества, входящие в этот список, включают 12 некоррозионных химических веществ и 28, способных вызывать коррозию. Двадцать восемь коррозионных химических веществ, вызывающих повреждения кожи, представлены девятью веществами в каждой из Групп упаковки I (GHS 1А) и II (GHS 1В) и 10 веществами - в Группе упаковки III (GHS 1C). Эти эталонные химические вещества представляют собой то минимальное количество, которое должно использоваться для оценки точности и надежности предлагаемого метода тестирования коррозии кожи с использованием мембранного барьера. Если одно из химических веществ, перечисленных в списке, недоступно, могут использоваться другие химические вещества или препараты, коррозионность которых в опытах in vivo известна. При необходимости список можно дополнять веществами других химических классов, если известна их коррозионность в опытах in vivo; это увеличит точность предлагаемого варианта метода.

2.2. Надежность предлагаемого метода тестирования должна быть сопоставима с надежностью валидированного стандартного метода тестирования. В то же время использование предлагаемого метода тестирования только в одной лаборатории не позволяет оценить его межлабораторную воспроизводимость. Межлабораторная воспроизводимость отнесения химических веществ к коррозионным или некоррозионным, а также их отнесения к конкретным подкатегориям коррозионности и соответствующим категориям требований ООН к их упаковке, должна составлять, как минимум, 93%. По времени пробоя мембраны, медиана коэффициента вариации (CV) не должна превышать 30% для исследований, проводимых в разных лабораториях, и 5% для параллельных проб в рамках одного исследования.

2.3. Точность (чувствительность, специфичность, относительное число ложноотрицательных заключений, относительное число ложноположительных заключений, способность правильно классифицировать вещества по Группам упаковки ООН/подкатегориям коррозионности GHS) предлагаемого метода тестирования должна быть, как минимум, сопоставима с точностью валидированного метода тестирования (табл. 6.4.1.1.2).

Таблица 6.4.1.1.1

Стандартные химические вещества для определения точности и надежности методов тестирования коррозионности in vitro с использованием мембранного барьера

Химическое вещество*	CAS	Класс химических веществ**	Конц. (%)**	ООН In Vivo PG***	Валидированный метод тестирования PG	pH**
1	2	3	4	5	6	7
Фторсульфоновая кислота	7789-21-1	неорганическая кислота	неразбавленная	I	I	0
Азотная кислота	7697-37-2	неорганическая кислота	90	I	I	0
Пятихлористый фосфор	10026-13-8	прекурсоры неорганических кислот	98	I	I	0
Селеновая кислота	7783-08-6	неорганическая кислота	95	I	I	0
Дигидрат трёхфтористого бора	13319-75-0	неорганическая кислота	96	I	I	0.4
Трёхбромистый фосфор	7789-60-8	прекурсоры неорганических кислот	97	I	I	1.0
Серная кислота, 10%-й весовой процент	7664-93-9	неорганическая кислота	10	I	I	1.2
Бензил хлорформиат	501-53-1	хлорангидрид кислоты	95	I	NC	2.5
1,2-диаминопропан	78-90-0	алифатические амины	NA	I	II	8.3
Фосфорная кислота	7664-38-2	неорганическая кислота	85	II	II	0.4
Хлорангидрид валериановой кислоты	638-29-9	хлорангидрид кислоты	98	II	II	0.5
Уксусная кислота	64-19-7	органические кислоты	99+	II	II	1.9
Каприловая кислота	124-07-2	органические кислоты	95	II	NC	2.7
Каприновая : каприловая кислота(45 : 55)	68937-75-7	органические кислоты	95	II	NC	3.0
Гидродифторид аммония	1341-49-7	органические аммониевые соли	98	II	II	5.2
1-(2-Аминоэтил) пиперазин	140-31-8	алифатические амины	99	II	II	11.8
Этаноламин	141-43-5	алифатические амины	99+	II	II	11.8
Гидроксид натрия	1310-73-2	неорганические основания	100	II	II	13.8
Хлорангидрид циануровой кислоты	108-77-0	замещенные триазины	99	III	III	1.7
Бензолсульфонилхлорид	98-09-9	хлорангидрид кислоты	неразбавленный	III	III	1.8
Кротоновая кислота	107-93-7	органические кислоты	99+	III	III	2.3
Масляный ангидрид	106-31-0	ангидриды	99	III	III	3.1
Гидроксиламинсульфат	10039-54-0	органические аммониевые соли	97+	III	III	3.6
2-метилмасляная кислота	600-07-7	органические кислоты	NA	III	III	3.6
Дициклогексиламин	101-83-7	алифатические амины	99	III	III	9.6
N,N-Диметилбензиламин	103-83-3	анилины	99	III	III	10.7
Тетраэтиленпентамин	112-57-2	алифатические амины	неразбавленный	III	III	11.9
2-Этилгексиламин	104-75-6	алифатические амины	98	III	III	12.0
Малеиновая кислота	110-16-7	органические кислоты	99	NC	II	1.3
Хлорид (II) меди	7447-39-4	неорганические соли	97	NC	II	3.0
Эвгенол	97-53-0	фенолы	NA	NC	NC	3.7
Хром (III) фторид	7788-97-8	неорганические соли	97	NC	NC	3.9
Коричный альдегид	14371-10-9	альдегиды	100	NC	NC	3.9
Этилтригликоль-метакрилат	39670-09-2	акрилаты/метакрилаты	неразбавленный	NC	NC	4.5
Нонилакрилат	2664-55-3	акрилаты/метакрилаты	неразбавленный	NC	NC	6.9
Бензалконий хлорид	8001-54-5	органические аммониевые соли	100	NC	NC	7.6
Бикарбонат натрия	144-55-8	неорганические соли	100	NC	NC	8.3
Ундециленат натрия	3398-33-2	анионное поверхностно-активное вещество	33	NC	NC	8.3
Карбонат натрия 50%-й водосодержащий	497-19-8	неорганические соли	100	NC	II	11.7
Карбонат кальция	471-34-1	неорганические соли	неразбавленный	NC	NC	12.6
Аббревиатуры: CAS = регистрационный номер Химической реферативной службы; Конц. = концентрация; NA = нет данных; NC = не вызывающие коррозии; PG = Группа упаковки; ООН (UN) = Организация Объединённых Наций. * Репрезентативную выборку из 163 стандартных химических веществ, которые изначально использовались для валидации стандартного метода тестирования , представляют собой 40 стандартных химических веществ. ** Данные по классу химического вещества, протестированной концентрации, и значениям pH были получены из оригинальных источников. Значения pH округлены до одной десятой. *** В рамках Согласованной на глобальном уровне системы классификации опасности и маркировки химической продукции (GHS) (ООН), классификации PG соответствуют следующему: PG I = 1А, PG II = 1B, PG III = 1C. Эти классификации основаны на высококачественных результатах тестирования in vivo

Таблица 6.4.1.1.2

Точность валидированного стандартного метода тестирования коррозии кожи*(1)

Источник	Количество химических веществ	Чувствительность*(2)	Специфичность*(3)	Относительное число ложноотрицательных заключений*(2)	Относительное число ложноположительных заключений*(2)	Точность попадания в Группы упаковки*(3)
Стандартные химические вещества*(4)	40	89% (25/28)	75% (9/12)	11% (3/28)	25% (3/12)	96% (24/25)
*(1) В таблице 6.4.1.1.2 приводятся оценки точности валидированного стандартного метода тестирования при идентификации коррозионного потенциала 40 стандартных химических веществ (табл. 6.4.1.1.1). *(2) В этом анализе вещество прежде всего классифицируется как обладающее или не обладающее коррозионной активностью (способностью) по данным каждой тестировавшей его лаборатории, использовавшей при тестировании параллельные пробы. Затем данное вещество классифицируется как обладающее или не обладающее коррозионной активностью по данным всех тестировавших его лабораторий (если проводились межлабораторные исследования). *(3) Точность отнесения вещества к Группам упаковки отражает частоту, с которой валидированный стандартный метод тестирования правильно классифицирует вещества по Группам упаковки ООН (или подкатегориям коррозионности GHS), установленным в кожном тесте in vivo на кроликах. Приведенные данные получены при тестировании стандартных веществ с помощью коммерческой тест-сиcтемы . *(4) Смотрите табл. 6.4.1.1.1