Межгосударственный стандарт ГОСТ ISO/TR 14735-2015 "Продукция косметическая. Аналитические методы. Техническое руководство по минимизации и обнаружению N-нитрозаминов" (введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 6 октября 2015 г. N 1480-ст)

Cosmetics. Analytical methods. Technical guidance document for minimizing and determining N-nitrosamines

Дата введения - 1 января 2017 г.

Введен впервые

Предисловие

Цели, основные принципы и основной порядок проведения работ по межгосударственной стандартизации установлены ГОСТ 1.0-92 "Межгосударственная система стандартизации. Основные положения" и ГОСТ 1.2-2009 "Межгосударственная система стандартизации. Стандарты межгосударственные, правила и рекомендации по межгосударственной стандартизации. Правила разработки, принятия, применения, обновления и отмены"

Сведения о стандарте

1 Подготовлен Автономной некоммерческой организацией "ПАРФЮМТЕСТ" (АНО "ПАРФЮМТЕСТ") на основе перевода на русский язык англоязычной версии международного документа, указанного в пункте 5

2 Внесен Федеральным агентством по техническому регулированию и метрологии (Росстандарт)

3 Принят Межгосударственным советом по стандартизации, метрологии и сертификации (протокол от 27 августа 2015 г. N 79-П)

За принятие проголосовали:

Краткое наименование страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Код страны по МК (ИСО 3166) 004-97	Сокращенное наименование национального органа по стандартизации
Армения Беларусь Казахстан Киргизия Россия	AM BY KZ KG RU	Минэкономики Республики Армения Госстандарт Республики Беларусь Госстандарт Республики Казахстан Кыргызстандарт Росстандарт

4 Приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 6 октября 2015 г. N 1480-ст ГОСТ ISO/TR 14735-2015 введен в действие в качестве национального стандарта Российской Федерации с 1 января 2017 г.

5 Настоящий стандарт идентичен международному документу ISO/TR 14735:2013 "Косметика. Аналитические методы. Нитрозамины: Техническое руководство по минимизации и обнаружению N-нитрозаминов в косметике" ("Cosmetics - Analytical methods - Nitrosamines: Technical guidance document for minimizing and determining N-nitrosamines in cosmetics", IDT).

Наименование настоящего стандарта изменено относительно наименования указанного международного документа для увязки с наименованиями, принятыми в существующем комплексе межгосударственных стандартов.

Международный документ разработан техническим комитетом по стандартизации ISO/TC 217 "Косметика" Международной организации по стандартизации (ISO).

6 Введен впервые

7 Некоторые элементы настоящего стандарта могут являться объектом патентных прав

Введение

N-нитрозамины - класс соединений, известный более 100 лет. Канцерогенность N-нитрозаминов хорошо изучена; выявлено, что приблизительно 90% соединений N-нитрозаминов являются канцерогенными для некоторых видов животных (Magee и другие, 1976). В результате анализа полученных данных N-нитрозамины считаются канцерогенными и для людей (IARC 1978), и минимизация воздействия N-нитрозаминов признана важным фактором для охраны здоровья людей. N-нитрозамины образуются в результате реакции вторичных аминосоединений с нитрозирующими агентами, такими как нитритный азот или оксиды азота (Ikeda Challis и другие, 1977, Ikeda и другие, 1990). Следы N-нитрозамина в косметической продукции могут образоваться из-за использования определенных косметических ингредиентов и/или из-за нитрозирования предшественников, преимущественно вторичных аминов, представленных в конечной косметической продукции (Harvey и другие, 1994).

В косметической продукции вторичные диалканоламины используют в получении диалканоламидов, а вторичные диалкиламины - в получении диалкиламидов. В присутствии оксидов азота, представленных в виде примесей или полученных из других косметических ингредиентов, может произойти нитрозирование вторичного амина, приводящее к образованию N-нитрозамина. Аналогично присутствие вторичных аминов в триалкиламинах и триалканоламинах может привести к образованию N-нитрозаминов с последующим нитрозированием с оксидами азота (SCCS/1548/11). N-нитрозамины могут также образоваться из нитрозамещенных парааминофенолов в присутствии вторичного аминосоединения.

Озабоченность по поводу загрязнения косметической продукции N-нитрозаминами датируется с 1979 г. (извещение Федерального регистра, 44 FR21365 от 10 апреля 1979 г.). Хотя возможность загрязнения N-нитрозодиэтаноламином (NDELA) косметической продукции и ингредиентов все еще существует, согласованные усилия органов надзора и регулируемой отрасли с 1979 г. были успешно направлены на обнаружение, подавление, расщепление и предупреждение формирования NDELA и привели к нескольким упоминаниям в литературе по аналитическим техническим методам и подготовке руководства для предупреждения образования NDELA и других N-нитрозаминов. [Руководство Федерального управления лекарственных препаратов и продуктов питания (США) по проведению проверок производителей косметической продукции]. Кроме того, программы регулярного проведения тестирования промышленностью и программы инспектирования, проводимые органами надзора, для оценки ингредиентов и косметической продукции на присутствие NDELA и других N-нитрозаминов продемонстрировали свою эффективность и значительно сократили косметическую продукцию как основной источник воздействия N-нитрозаминов на потребителей.

N-нитрозамины также рассматриваются в Европейских косметических регламентах. Пятнадцатая Директива Европейской Комиссии 92/86/ЕЭС, касающаяся косметической продукции, не разрешает реализацию косметической продукции, которая содержит нитрозамины. Присутствие незначительных количеств нитрозаминов в косметической продукции допускается, если их присутствие неизбежно с технической точки зрения, в течение такого времени, за которое продукция не вызывает вреда для здоровья человека при применении в нормальных или предсказуемых условиях. Все это требует поддержания уровня содержания N-нитрозамина настолько низким, насколько это практически возможно, хотя не установлено специального уровня для готовой косметической продукции. Данная Директива также устанавливает предел 50 мкг/кг (ppb) для содержания N-нитрозодиалканоламина в диалканоламидах, моноалканоламинах и триалкалиаминах жирных кислот, используемых в качестве сырья в производстве косметической продукции. Подобный предел, 50 мкг/кг (ppb), установлен для содержания N-нитрозодиалкиламина в диалкиламидах, моноалканоламинах и триалкалиаминах жирных кислот и их солей, потому что свойства этих соединений похожи на их соответствующие аналоги алканоламина, учитывая их возможности, как предшественников, образования N-нитрозамина. (Директива Европейской Комиссии 2003/83/ЕК).

Для того чтобы продемонстрировать соответствие законодательным требованиям и позволить осуществить достоверную оценку риска, требуется надлежащее применение установленных аналитических методов. Ряд методов для определения N-нитрозамина уже доступен, два из них содержатся в стандартах ISO (ISO 15819, ISO 10130). Важно понимать преимущества и недостатки аналитических методов для обеспечения корректными данными.

Особое внимание в настоящем стандарте уделяется возможному образования N-нитрозаминов и аналитическим возможностям обнаружения их присутствия. Необходимо отметить, что применение только GMP не является достаточным для предотвращения присутствия N-нитрозаминов, поэтому настоящий стандарт также описывает возможные стратегии минимизации образования N-нитрозаминов, методы, подходящие для измерения N-нитрозаминов, и предлагает стратегию проведения испытаний, которая может быть применена как для сырья, так и для конечной продукции. В настоящий стандарт также включено руководство по хорошей аналитической практике для каждого метода для обеспечения обоснованности аналитических данных.

1 Область применения

Настоящий стандарт направлен на содействие обеспечения общей рекомендации по выбору стратегии для минимизации вероятного образования N-нитрозамина в косметической продукции и обеспечение описанием аналитических подходов, доступных для достоверного обнаружения N-нитрозаминов в косметической продукции. Настоящий стандарт также стремится обеспечить понимание обоснованности и ограничений каждого из описанных методов и, в заключение, обеспечить аналитический подход к анализу N-нитрозаминов в косметической продукции и сырье.

Настоящий стандарт предусматривает сокращение или исключение случайных источников нитрита, сокращение или исключение источников вторичных аминов, введение ингибиторов образования N-нитрозамина и аналитические подходы для всех N-нитрозосоединений и особые методы для N-нитрозодиэтаноламина (NDELA).

2 Химия N-нитрозамина

N-нитрозосоединения характеризуются группой (-N = О), связанной с атомом азота, но также могут содержать другие функциональные группы. N-нитрозамины состоят из диалкил, алкилакрил и циклических производных нитрозамина. Условия для образования N-нитрозосоединений могут иметь место в ряде случаев. Теоретически, N-нитрозопроизводные могут быть образованы, когда любое соединение, содержащее вторичную аминогруппу, входит в контакт с активным нитрозирующим агентом (см. SCCS/1458/11).

3 Стратегия минимизации

3.1 Сокращение или исключение случайных источников нитрита

В соответствии с GMP возможность случайного образования нитрита может быть минимизирована использованием очищенной воды в производстве и контейнеров из безнитритных стали и пластика для хранения сырья и продукции. Также важно минимизировать контакт с воздухом, содержащим оксиды азота, в процессе производства продукции, изолируя процесс производства от оборудования на углеводородном топливе и открытого огня (например, используя непрямые системы нагрева). Исключение лишних нитратов и нитритов из сырья (например, уменьшение использования сырья, произведенного в присутствии оксидов азота) является существенным фактором для минимизации образования случайных нитритов.

Если присутствует незначительное количество вторичных аминов, то в отдельных случаях они могут быть нитрозированы. Необходимо отметить, что некоторые консерванты могут катализировать возможные реакции нитрозирования. Если существует предположение о возможности возникновения реакции нитрозирования в продукции, необходимо обратиться к производителю консерванта.

Важно проверить, существуют ли особые ограничения в косметическом законодательстве (национальном или региональном), касающиеся сочетания ингредиента с нитрозирующим агентом. Например, законодательство в области косметической продукции налагает ограничение на использование нитрита натрия. Нитрит натрия не должен быть использован с вторичными и/или третичными аминами или другими веществами, образующими N-нитрозамины (Colipa 2009).

3.2 Исключение источников вторичных аминов

Использование всех (вторичных) диалкиламинов и диалканаминов и их солей должно быть сведено к минимуму или отсутствовать вовсе. Эти вещества могут присутствовать в виде примесей в промежуточных ингредиентах. Если такое возможно, то должно учитываться исключение систем нитрозирования.

Возможные источники следов вторичного амина (т.е. диэтаноламина, диизопропаноламина) в косметической продукции включают примеси и продукты разложения сырья, такие как моноалканоламины, триалканоламины и моно- и диалканоламиды жирных кислот. Диметиламин или метиламины с длинной цепью могут присутствовать в виде примесей и продуктов разложения сырья, таких как аминоокись и некоторых консервантов. Морфолин может присутствовать как примесь, так и как продукт разложения некоторых консервантов.

По этой причине моноалканоламины, моноалкиламины, триалканоламины, триалкиламины, их соли и моно- и диалканоламиды жирных кислот являются объектом особых ограничений в Европейском союзе. Ограничения применяют к минимальной чистоте, максимальному содержанию вторичного амина, максимальному содержанию оксидов амина, также к хранению в безнитритных контейнерах, использованию пределов и исключению систем нитрозирования.

В некоторых регионах существует законодательство (92/86/ЕЭК, 2003/15/ЕС) по уровням предшественников нитрозамина, которые могут присутствовать в косметической продукции. Использование в косметической продукции консервантов, таких как 5-бромо-5-нитро-1,3-диоксан и 2-бромо-2-нитропропан-1,3-диол, ограничено до максимально разрешенной концентрации для снижения возможности образования N-нитрозамина.

3.3 Введение ингибиторов образования нитрозамина

Кроме выбора подходящего сырья должно быть рассмотрено включение системы ингибирования. Необходимо понимать, что не существует "универсального рецепта", который дал бы общее ингибирование образования N-нитрозамина во всех возможных рецептурах продукции, а подходящие методики ингибирования необходимо оценить для каждого типа продукции.

Общие руководства (Colipa, 2009) для выбора подходящей системы ингибирования представлены ниже.

- Анионные эмульгаторы больше подходят, чем неанионные или катионные эмульгаторы в ингибированном нитрозировании гидрофобных аминов. При использовании неионных или катионных эмульсий требуется большее количество ингибиторов, вне зависимости от характеристик растворимости амина.

- Гидрофильный азотсодержащий ингредиент в анионной эмульсии требует ингибитора нитрозирования в добавление к любому используемому эмульгатору.

- Ингибиторы должны быть выбраны, основываясь на их реакционной способности с нитритом и характеристиках их растворимости в масле или воде.

Возможные ингибиторы включают соединения, которые традиционно классифицируют как антиоксиданты, и множество других, которые могут преимущественно реагировать как с нитритами и оксидами азота (поглотители нитритов), так и с иминиевыми ионами, полученными в процессе реакции, катализируемой формальдегидом, с образованием нитрозамина. Исходя из практического применения этих идей, необходимо отметить следующее. Ни один из реагентов не разрушит N-нитрозамины, уже присутствующие в сырье.

Ингибиторы должны быть добавлены в состав до добавления азотсодержащих ингредиентов. Есть предел, которого должен достичь ингибитор в реальных системах, и существуют ограничения, в отношении которых потенциальные ингибиторы могут быть введены в косметическую продукцию и средства личной гигиены. В любом случае рецептура, производство и последующее хранение должны выполняться при наиболее низких температурах.

Описание указанных систем ингибиторов описано в приложении А.

3.4 Возможная обработка косметического сырья для расщепления N-нитрозаминов

Исходя из практического применения данных подходов, необходимо отметить следующее. Ни один из этих реагентов не разрушит N-нитрозамины, уже присутствующие в сырье. Другой методикой, применяемой в аналитических этапах "подтверждения", является облучение УФ широкого спектра для расщепления связи N-NO в нитрозамине, соединенной с использованием ловушки NO, чтобы собрать высвободившийся NO (Stefan и другие, 2002).

4 Аналитические методы

4.1 Проверка косметической продукции на N-нитрозосоединения с помощью хемилюминесцентного обнаружения окиси азота

Косметическую продукцию проверяют на N-нитрозосоединения с помощью хемилюминесцентного измерения окиси азота, освобожденного расщеплением N-нитрозогруппы. Во-первых, проводят разделение косметической продукции метиленхлоридом и водой для отделения полярных и неполярных N-нитрозосоединений. Проверяют каждый фрагмент на присутствие N-нитрозосоединений добавлением расщепляющего агента и уничтожают окись азота, образовавшуюся в хемилюминесцентном анализаторе. Хотя метод не предполагается как количественный, испытание на выявление вещества сопровождалось обнаружением измеримых уровней в креме и лосьоне. При анализе некоторой косметической продукции могут быть отмечены результаты исследования, продемонстрировавшие ложноположительные ответы (Challis и другие, 1995, Chou и другие, 1987). Следовательно, метод предназначен только для предварительной проверки этой продукции, и за положительным ответом от процедуры проверки должен следовать метод с использованием жидкостного хроматографа с анализатором термической энергии или газового хроматографа с анализатором термической энергии для проверки специфичных N-нитрозаминов. Используя этот метод проверки, был установлен специфичный N-нитрозамин, характерный для солнцезащитных кремов и косметической продукции.

4.2 Вероятное общее содержание нитрозамина (ATNC)

Метод ATNC также является процедурой проверки для анализа основных форм косметической продукции. Метод был исследован Ассоциацией Косметики и Парфюмерии Великобритании (СТРА) и результаты их совместного исследования были опубликованы (Challis и другие, 1995).

Пробы растворяют или суспендируют в воде, водно-спиртовом или водном тетрагидрофуране. Воздействия нитрита/эфира азотистой кислоты удаляют предварительной обработкой с сульфаминовой кислотой. Денитронизуют подготовленный испытуемый раствор в одной реакции с гидробромной кислотой/уксусной кислотой при кипячении н-пропилацетата. Высвобожденную окись азота определяют в хемилюминесцентной реакции с озоном. Количественное выражение берут сравнением с внешним стандартом нитрозамина.

Этот метод является хорошим инструментом проверки, так как он определяет все источники окиси азота. Однако он не дает показаний идентичности или уровней присутствия отдельных N-нитрозаминов, следовательно, результаты обычно выражают в N-NO.

Метод может дать ложноположительные результаты, например, из С-нитрозо, S-нитрозо и некоторых мультифункциональных органических нитросоединений (присутствующих в некоторых красках для волос). Из-за погрешности обеспечения полного отсутствия таких потенциальных вмешательств результаты обычно обозначают "Вероятное общее содержание нитрозамина (ATNC)". Кроме того, было показано, что ATNC метод в основном дает результаты, которые выше, чем сумма отдельно присутствующих N-нитрозаминов.

4.3 Метод для NDELA

4.3.1 NDELA методом газовой хроматографии: анализатор термической энергии (TEA)

Метод для N-нитрозоалканоламинов может быть применен для особого анализа NDELA. NDELA выделяют из основных форм косметической продукции многоэтапным процессом, преобразуют в летучую производную и анализируют методом газовой хроматографии с помощью анализатора термической энергии (Sommer и другие, 1988). Пробу растворяют в воде и используют внутренний стандарт [например, N-нитрозо-(2-гидроксиэтил)-(2-гидроксипропил)-амин]. Пробу абсорбируют в колонке с кизельгуром, промытой циклогексаном/дихлорметаном, и элуируют н-бутанолом. Экстракт выпаривают до полного высушивания, заново растворяют в хлороформе/ацетоне и перемещают в колонку с силикагелем. Затем колонку промывают и элюируют предположительно свободным NDELA с ацетоном. Элюат высушивают и остаток обрабатывают N-метил N-триметилсилил-гептапфторобутирамидом (MSHFBA) для преобразования N-нитрозаминов в летучие производные. Производные MSHFBA разделяют газовой хроматографией и определяют с помощью анализатора термической энергии. В TEA N-нитрозамины расщепляют пиролизом до выделения нитрозил-радикалов, которые определяют в хемилюминесцентной реакции с озоном.

Этот метод имеет хорошую чувствительность при использовании в оптимальных условиях и успешно применяется для широкого ряда N-нитрозаминов.

Недостаток этого метода в том, что он может быть подвержен ошибочным результатам (о чем известно с 1986 г.). Особое внимание требуется уделить избеганию процесса образования предшественников нитрозамина. Следы присутствия закиси азота в процессе очистки пробы могут привести к образованию нитрозамина, при котором пробы содержат свободный вторичный амин. Это может быть минимизировано использованием ингибиторов, таких как аскорбиновая кислота.

4.3.2 NDELA методом ВЭЖХ: постколоночная дериватизация

Пробы готовят с учетом их растворимости/дисперсии в воде. Для проб, растворимых или диспергируемых в воде, применяют метод экстрагирования на твердую фазу (SPE) с использованием фазы . Если проба не диспергируется вводе, применяют метод экстрагирования в системе жидкость/жидкость с использованием дихлорметана.

Затем NDELA в вытяжке пробы подвергают жидкостной хроматографии с использованием колонки с обращенной фазой. Постколоночную дериватизацию NDELA выполняют посредством фотолиза при 254 нм (для высвобождения нитрита), следующего за двухступенчатой реакцией с сульфаниламидом и н-нафтилэтилендиамином (реактив Грисса). Идентификацию и количественное выражение полученного окрашенного соединения выполняют посредством обнаружения при 540 нм.

Простые методы подготовки пробы при анализе делают его быстрым и удобным в работе. Метод имеет хорошую точность и специфичен для NDELA. Метод был оценен разнообразными лабораториями в совместном объединении испытаний (Flower и другие, 2006) и может с большой вероятностью определять количество NDELA в широком диапазоне косметических баз.

Этот метод специфичен для NDELA, однако в некоторых случаях, где определенные окисляемые красители присутствуют в рецептуре, необходимо соблюдать осторожность в течение процедуры.

4.3.3 NDELA методом ВЭЖХ с тандемной масс-спектрометрией

Этот метод включает простой метод подготовки пробы и хроматографическое разделение, как описано в 4.3.2. Обнаружение и определение NDELA выполняют с помощью тандемных масс-спектрометров с тремя квадрупольными линзами (Schothorst и другие, 2005).

Использование прибора ВЭЖХ, соединенного с масс-спектрометром для контроля фрагментированных ионов, обеспечивает высокую степень специфичности для NDELA. Предел обнаружения и определения для данного метода обычно составляет 20 и 50 мкг/кг соответственно, в зависимости от вида оборудования и основ.

Принципиальное преимущество этого метода состоит в том, что он является единственным методом, обеспечивающим однозначную идентификацию.

4.3.4 Обнаружение N-нитрозодиэтаноламина в косметической продукции с помощью анализатора термической энергии жидкостной хроматографии высокого давления

NDELA была выделена из косметической продукции сериями экстракций растворителем, которые были предназначены для концентрации NDELA и удаления ингредиентов, вредных для аналитической системы. Затем отделенную фракцию анализируют на NDELA с использованием жидкостного хроматографа высокого давления (ВЭЖХ), соединенного с анализатором термической энергии (TEA). Соединение было измерено сравнением показаний детектора с показаниями известных стандартов. Присутствие NDELA было проверено газовой хроматографией в сочетании с масс-спектрометрией для производной силила (Но и другие, 1981).

4.3.5 Введение маркера амина как индикатора образования предшественников

Образование предшественников N-нитрозамина в процессе анализа нитрозамина может быть проблемой из-за легкости нитрозирования вторичных аминов в присутствии нитрозирующего агента. Маркер вторичного амина добавляют в процессе подготовки пробы. Отсутствие N-нитрозопроизводной маркера указывает на отсутствие образования предшественников в процессе подготовки пробы (Chou и другие, 1995).

4.3.6 Предполагаемое фотолитическое доказательство присутствия N-нитрозаминов

Присутствие N-нитрозамина, определяемое менее специфичными методами, такими как ГХ и ВЭЖХ, может быть затем подтверждено с использованием УФ фотолиза. Часть водной вытяжки пробы, которую предварительно исследовали с помощью ГХ или ВЭЖХ, подвергают действию УФ излучения и затем снова исследуют. Если пик, соответствующий N-нитрозамину, почти или совсем исчезает, то присутствие N-нитрозамина предположительно доказано (Chou и другие, 1995).

4.4 Обнаружение других специфичных N-нитрозаминов

В случаях, где ожидается присутствие специфичных N-нитрозаминов, кроме NDELA, то есть N-нитрозодиметиламин (NDMA), N-нитрозодиизопропаноламин (NDiPLA), возможно, необходимо адаптировать вышеперечисленные методы для таких определяемых веществ. В таких случаях будет необходимо обеспечить достаточное доказательство для проверки производительности метода. Оно должно включать обоснование параметров, таких как точность, прецизионность, выход, предел обнаружения (LoD) и предел определения (LoQ). Особое внимание необходимо обратить на проявление специфичности и также должны быть предоставлены данные для обеспечения идентификации конечного соединения.

5 Аналитический подход

5.1 Общие положения

Аналитический подход может применяться либо для проверки проб до обнаружения специфичного нитрозамина в косметической продукции, либо для гарантии специфичного обнаружения при условии обеспечения информацией о косметических ингредиентах.

5.2 Проверка

Метод ATNC служит эффективным инструментом оценки присутствия N-нитрозаминов в косметической продукции и сырье. Из-за возможности вмешательства извне N-нитрозосоединений этот метод применяют не для всех типовых рецептур, например нитрозамещенные аминофенольные соединения, которые могут быть использованы в составах красок для волос, могут взаимодействовать в процессе фазы первоначального денитрозирования. Результат выше LoQ должен быть подтвержден испытанием с использованием особого метода, где это возможно. Кроме того, для понимания похожего образования любого нитрозамина требуется дальнейшая оценка. Там, где NDELA или другой специфичный N-нитрозамин могут вызвать положительный результат в ATNC, подходящим является применение любого из методов, описанных в 4.3.1 - 4.3.4.

5.3 Контроль специфичных N-нитрозаминов

Методология ГХ-ТЕА является специфичной для N-нитрозосоединений; однако она может привести к образованию N-нитрозаминов "на месте". Посредством включения ингибитора в процесс подготовки пробы образование N-нитрозаминов "на месте" может быть минимизировано до неопределяемых уровней. Отсутствие нитрозированного маркера является указанием на отсутствие образования предшественников N-нитрозамина "на месте". ВЭЖХ постколоночная дериватизация и методы ВЭЖХ-МС/МС изложены в стандартах ISO (ISO 15819, ISO 10130), которые доступны для выбора и используются, в основном, при возникновении разногласий с контролирующими органами.

Предложенный подход к анализу представлен в блок-схеме, показанной на рисунке 1.

Рисунок 1 - Анализ косметической продукции и сырья (блок-схема)

Библиография

[1]	Magee P.N., Montesano R., Preussmann R. Chemical Carcinogens, ACS Monograph 173. Americal Chemical Society, Washington, DC, 1976, стр. 491 - 625 [под редакцией C.E. Searle]
[2]	International Agency for Research on Cancer, Monographs on the Evaluation of the carcinogenic Risk of Chemicals to Human Beings. IARC, Lyon, Vol. 17, 1978
[3]	"Human Exposure to N-nitrosamines, Their Effects, and a Risk Assessment for N-Nitrosodiethanolamine (NDELA) in Personal Care Products", ECETOC (European Chemical Industry Ecology and Toxicology Centre) Technical Report No.41 (ISSN-07773-8072-41), ГУСТ 1990
[4]	Challis B.C., & Kyrtopoulos S.A. Br.J. Cancer. 1977, 35 стр. 693 - 696
[5]	Ikeda K., & Migliorese K.G.J.Soc. Cosmet. Chem. 1990, 41 стр. 283 - 333
[6]	Havery C., & Chou H.C. N-nitrosamines in Cosmetic Products. Cosmetics & Toiletries. 1994, 109 (5) стр. 53 - 61
[7]	"Opinion on Nitrosamines and Secondary Amines in Cosmetic Products" SCCS/1458/11 от 27 марта, 2012
[8]	Извещение Федерального регистра США (44 FR 21365, 10 апреля 1979)
[9]	Федеральное управление лекарственных препаратов и продуктов питания (США) "Guide to Inspections of Cosmetic Product Manufacturers"