Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 56431-2015/GHTF/SG3/N99-10:2004 "Система менеджмента качества. Изделия медицинские. Руководство по валидации процессов" (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 10 июня 2015 г. N 634-ст)

Quality management system. Medical devices. Process validation guidance

Дата введения - 1 июля 2016 г.

Введен впервые

Предисловие

1 Подготовлен Обществом с ограниченной ответственностью "МЕДИТЕСТ" на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии международного документа, указанного в пункте 4

2 Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК 436 "Управление качеством медицинских изделий"

3 Утвержден и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 10 июня 2015 г. N 634-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному документу Целевой группы по глобальной гармонизации (Global Harmonization Task Force, GHTF) "Система менеджмента качества. Изделия медицинские. Руководство по валидации процессов" (GHTF/SG3/N99-10:2004 "Quality management system - Medical devices - Process validation guidance", IDT)

5 Введен впервые

Введение

"Системы менеджмента качества. Руководящие указания по валидации процессов" первоначально завершены в 1999 г. и переизданы под названием "GHTF/SG3/N99-10:2004 (издание 2)" после пересмотра из-за изменений в ИСО 13485, который применяют в некоторых регулирующих системах. Руководящие указания по валидации процессов были пересмотрены начиная с раздела 0 по 3.4, рисунок 1 и приложение В. Выполненный пересмотр можно разделить на две части: 1) редакционный пересмотр терминологии в соответствии с ИСО 13485 (т.е. термин "система качества" изменена на термин "система менеджмента качества", "управление проектированием" изменено на "управление проектированием и разработкой"); 2) изменения на рисунке 1 и далее по тексту для отражения новых требований по валидации процессов, установленных в 7.5.2 ИСО 13485.

Настоящий стандарт оказывает помощь изготовителям в понимании требований системы менеджмента качеством в отношении валидации процессов и имеет общее отношение к процессам производства медицинских изделий (включая монтаж и обслуживание). В настоящем стандарте приведены общие предложения в отношении того, как изготовители могут подготовить и выполнить валидацию процессов.

Термин "валидация процесса" использован в области медицинских изделий для обозначения того, что процесс был подвергнут такому тщательному рассмотрению, что на практике обеспечен результат процесса (продукции, услуги или иного). Это существенно необходимо, если соблюдение предварительно установленных требований к продукции можно проверить только путем разрушающего контроля.

Несоответствия в процессах могут стать очевидными только после последующей обработки полуфабриката продукта или применения готовой продукции. Валидация процесса демонстрирует, что если процесс выполняют в установленных границах, то процесс производства продукции будет стабильным в соответствии с предварительно определенными требованиями (при проектировании и разработке).

Медицинская промышленность связана с широким спектром технологий и областей применения: начиная от простых инструментов до сложных хирургических установок с компьютерным управлением, от имплантируемых винтов до искусственных органов, от тест-полосок на наличие сахара в крови до диагностических систем и лабораторного испытательного оборудования. Эти изделия изготавливают в компаниях разного размера, структуры, объема производства, с использованием различных технологий и методов менеджмента. Эти факторы, особенно объем производства и количество технологических операций на единицу (например, этапов пайки или сварки), существенно влияют на то, как фактически применяется процесс валидации. С учетом такого разнообразия настоящий стандарт не предлагает подробных методов внедрения и поэтому не должен быть использован для оценки соответствия требованиям системы менеджмента качества. Настоящий стандарт предназначен для пояснения требований системы менеджмента качества посредством практических объяснений и примеров принципов валидации процессов. Изготовители могут и должны использовать настоящий стандарт по применению процессов валидации с учетом специфики технологии применительно к конкретной ситуации.

Настоящий стандарт дает общие предложения по тому, как изготовители могут подготовиться к валидации процессов и ее осуществлению. Отдельные регулирующие требования определяют ответственность изготовителей в отношении процессов, требующих валидации, и квалификации работников задействованных в валидируемых процессах. Независимо от метода, используемого для валидации процесса, записи по всей деятельности при валидации и окончательный результат должны быть документированы.

Кроме того, что осуществление процесса валидации является обязательным требованием, изготовитель может валидировать процесс для улучшения качества в целом, устранения отходов, уменьшения затрат, повышения удовлетворенности потребителей или по другим причинам. В сочетании с должным управлением деятельности по проектированию и разработке валидированный процесс может привести к сокращению времени выпуска на рынок новой продукции.

В общем случае валидация процесса - это механизм или система, используемые изготовителем для планирования, получения данных, регистрации данных и интерпретации данных. Эту деятельность можно разделить на три этапа: 1) начальная квалификация используемого оборудования и обеспечение необходимого обслуживания - также известная, как установочная квалификация оборудования IQ; 2) демонстрация того, что процесс обеспечивает приемлемые результаты и будет функционировать в заданных границах параметров процесса (в худшем случае) - также известная, как операционная квалификация OQ; 3) обеспечение долговременной стабильности процесса - также известное, как эксплуатационная квалификация PQ.

Для управления многими процессами используют компьютеры. Несмотря на то что программные средства компьютеров могут считаться составной частью процесса, настоящий стандарт не охватывают валидацию программных средств.

Некоторые обязательные требования констатируют, что каждый процесс, который не может быть верифицирован последующим мониторингом или измерениями, должен быть валидирован. Настоящий стандарт предназначен для поддержки решений в отношении необходимости валидации.

1 Назначение и область применения

1.1 Назначение

Настоящий стандарт предназначен для содействия изготовителям в понимании требований системы менеджмента качества в отношении валидации процессов.

1.2 Область применения

Настоящий стандарт имеет общее отношение к производственным процессам (включая процессы монтажа и технического обслуживания) медицинских изделий. Специальные рекомендации для верификации выходных данных проектирования и валидации проекта включены в документы GHTF, касающиеся управления проектами.

2 Определения

В настоящем стандарте применимы следующие термины с соответствующими определениями. В отдельных стандартах могут встречаться термины, отличающиеся от приведенных.

2.1 установочная квалификация (installation qualification, lQ): Предоставление объективных свидетельств того, что все ключевые аспекты установки оборудования для процессов и вспомогательных систем соответствуют техническим требованиям изготовителя и что рекомендации поставщика оборудования должным образом учтены.

2.2 операционная квалификация (operational qualification, OQ): Предоставление объективных свидетельств того, что границы управления процессом и пределы выполняемых действий приводят к созданию продукции, удовлетворяющей всем установленным требованиям.

2.3 эксплуатационная квалификация (performance qualification, PQ): Предоставление объективных свидетельств того, что процесс при возможных условиях стабильно производит продукцию, которая удовлетворяет всем установленным требованиям.

2.4 валидация процесса (process validation): Предоставление объективных свидетельств того, что на выходе процесса стабильно получается результат или продукция, удовлетворяющие установленным требованиям.

2.5 протокол валидации процесса (process validation protocol): Документ, определяющий, как валидацию будут проводить, включая параметры испытаний, характеристики продукции, технологическое оборудование и контрольные точки, которые устанавливают приемлемые результаты испытаний.

2.6 верификация (verification:): Подтверждение на основании проверки и представления объективных свидетельств того, что установленные требования были выполнены.

3 Валидация процессов в рамках системы менеджмента качества

Валидация процессов является частью интегрированных требований системы менеджмента качества. Валидацию осуществляют в рамках системы, включающей управление проектированием и разработкой, управление процессами и корректирующие и предупреждающие действия.

Взаимосвязь управления проектированием и процесса разработки может быть очень тесной для некоторых технологий. Для других видов деятельности взаимосвязь может быть косвенной. Продукцию следует спроектировать продуманно, чтобы она выдерживала изменения технологического процесса, и применять воспроизводимый и стабильный технологический процесс для постоянного обеспечения безопасности продукции и функционирования надлежащим образом. Часто это приводит к интерактивным разработкам продукции и деятельности по процессам.

Ежедневную деятельность по мониторингу и измерению проводят в соответствии с планом управления процессом, который часто разрабатывают при валидации процесса.

Корректирующие действия часто выявляют недостаточную валидацию процесса/процессов. Во все корректирующие действия следует включать рассмотрение выполнения валидации и/или повторной валидации процессов.

3.1 Решение по валидации процессов

Модель, представленная на рисунке 1, может быть полезна для определения того, следует или нет валидировать процесс.

Рисунок 1 - Дерево принятия решения о валидации процесса

Приведенная модель описывает дерево принятия решения, которому изготовитель может следовать для принятия решения о необходимости валидации процесса. В этой модели рассмотрен самый простой процесс, однако многие реальные процессы могут быть более масштабными и/или состоять из совокупности подпроцессов.

Для каждого процесса следует установить технические требования, описывающие параметры процесса и требуемый результат. Изготовителю необходимо принять во внимание возможность верификации последующим мониторингом или измерениями результатов процесса А. При положительном ответе нужно убедиться, достаточна ли только верификация для исключения недопустимого риска и является ли решение рентабельным В. Если проведение верификации достаточно, то результат процесса следует верифицировать, а процессом следует управлять соответствующим образом С.

Если результат процесса нельзя верифицировать, то следует принять решение о валидации процесса D; альтернативой может стать перепроектирование продукции или процесса для уменьшения отклонений и улучшения продукции либо процесса Е. Изменение технологического процесса, кроме прочего, может привести к необходимости валидации процесса, даже если ранее для этого требовались только верификация и управление.

Риск или затраты могут быть также снижены путем изменения проекта (перепроектирование) продукции или процесса таким образом, что простая верификация окажется приемлемым решением Е.

3.2 Примеры

Ниже приведены примеры: 1 - процессы, которые следует валидировать; 2 - процессы, которые могут быть удовлетворительно верифицированы; 3 - процессы, которые можно верифицировать, но для которых по коммерческим соображениям выбрана валидация.

Примеры -

1 Процессы, которые следует валидировать:

- процессы стерилизации;

- процессы, связанные с обеспечением чистоты помещений;

- процессы асептической расфасовки;

- процессы герметизации стерильных упаковок;

- процессы лиофилизации;

- процессы термообработки;

- процессы нанесения покрытий;

- процессы опрессовки пластмасс под давлением.

2 Процессы, которые могут быть удовлетворительно охвачены верификацией:

- процессы ручной резки;

- процессы проверки цвета, мутности, показателя рН для растворов;

- визуальный контроль печатных плат;

- процессы изготовления и испытания электропроводки.

3 Процессы, которые можно верифицировать, но для которых по коммерческим соображениям выбрана валидация:

- некоторые процессы очистки;

- некоторые процессы ручной сборки;

- процессы резки с программным управлением;

- некоторые процессы расфасовки.

Несмотря на то что результат процесса может быть верифицирован, используемые компьютерные программные средства должны быть валидированы в отношении предназначенного применения.

4 Статистические методы для валидации процессов

Существует много методов, которые можно использовать для валидации процессов. В приложении А приведены примеры применения статистических методов в качестве руководства для валидации процессов в виде основных понятий. Отдельными примерами являются контрольные карты, анализ возможностей, планирование экспериментов, анализ допусков, методы робастного проектирования, анализ видов и последствий потенциальных отказов, планы выборок, методики защиты от очевидно неверных действий ("защита от дурака") и др.

5 Проведение валидации

5.1 Начало работы

Необходимо создать многопрофильную команду для планирования и контроля деятельности по валидации. Командный подход способствует тщательной продуманности процессов валидации, полноте составленных протоколов, а также должному оформлению итоговых документов, благодаря чему будет легко следовать. Команда должна сообщать о возникших проблемах. Команда также предоставляет возможности для заблаговременного обмена информацией между подразделениями организации по ключевым функциональным областям относительно новой и измененной продукции и новых и измененных процессов в целях сотрудничества между ними.

В состав команды по валидации могут входить специалисты с опытом по следующим направлениям:

- обеспечение качества;

- технология;

- производство;

- другие, в зависимости от структуры организации и типов продукции:

a) лабораторная деятельность,

b) техническое обслуживание,

c) научно-исследовательские работы,

d) деятельность в области регулирования,

e) клинические исследования,

f) закупки/планирование.

Следующий этап после формирования команды по валидации состоит в планировании подхода и определении требований. Многие изготовители разрабатывают общий план валидации, в котором указывают процессы, требующие валидации, график валидации, взаимосвязь между процессами, требующими валидации, и график повторной валидации. После подготовки такого плана и ясного определения назначения и области валидации можно приступить к разработке протокола.

Ниже приведен список направлений деятельности, который можно использовать в качестве проверочного списка для анализа деятельности по валидации:

- формирование многопрофильной команды по валидации;

- планирование подхода и определение требований;

- идентификация и описание процессов;

- определение параметров процессов и требуемого результата;

- решение по верификации и/или валидации;

- создание общего плана валидации;

- выбор методов и инструментов для валидации;

- создание протоколов валидации;

- выполнение lQ, OQ, PQ и документальное оформление результатов;

- определение непрерывного управления процессами;

- непрерывное управление процессом.

5.2 Разработка протокола

Подробные протоколы для проведения валидации имеют важное значение для обеспечения того, чтобы процесс был надлежащим образом валидирован. В протоколы валидации процессов следует включать следующие элементы:

- идентификация валидируемого процесса;

- идентификация продукции, изготавливаемой с применением этого процесса;

- объективные измеряемые критерии для успешной валидации;

- объем и продолжительность валидации;

- смены, операторы и оборудование, задействованные в процессе;

- идентификация систем обеспечения для технологического оборудования и качество систем обеспечения;

- идентификация операторов и требуемая квалификация операторов;

- полное описание процесса;

- уместные технические требования, связанные с продукцией, комплектующими, используемыми материалами и др.;

- любые специальные средства управления или условия, которые должны задействоваться в предшествующих процессах во время валидации;

- параметры процесса, подлежащие мониторингу, методы контроля и мониторинга;

- характеристики продукции, подлежащие мониторингу и методы мониторинга;

- все субъективные критерии, используемые для оценивания продукции;

- определение, что является несоответствием для измеримых и для субъективных критериев;

- статистические методы для сбора и анализа данных;

- аспекты, связанные с техническим обслуживанием и ремонтом технологического оборудования; критерии для повторной валидации.

Для всех трех этапов IQ, OQ и PQ, основанных на требованиях к продукции/процессам, следует:

- определить, что верифицировать/измерять;

- определить, как верифицировать/измерять;

- определить, как много верифицировать/измерять, т.е. статистическую значимость;

- определить, когда верифицировать/измерять;

- определить критерии приемки/бракования;

- определить требуемую документацию.

Учитывая требования к продукции и ее ключевые параметры, необходимо определить, что измерять. Примерами измеряемых параметров являются толщина и прочность шва, давление и визуальные дефекты образцов.

Использование статистически обоснованных методов, таких как выборочный контроль, планирование экспериментов, методов Тагути, изучение поверхности отклика и перестановка статистически обоснованных методов, позволяют ответить на вопрос об объеме измерений. Использование стандартных методов испытаний, например тех, что изложены в международных или национальных стандартах, предоставит руководящие указания по измерению конкретных параметров. Также необходимо обеспечить, чтобы используемые методы испытаний соответствовали фактическим условиям использования.

В ходе осуществления различных этапов валидации в протоколе необходимо предусмотреть разрешение противоречий. Отдельные отклонения в созданном протоколе могут не оказывать отрицательного влияния на результаты. Каждое отклонение следует рассмотреть, оценить и сделать выводы о принятии или отклонении результатов. В результате процедуры управления процессом могут потребоваться изменения, и эти изменения следует валидировать как часть всего процесса.

Рассмотрение всех требований к продукции и процессам и установление специальных критериев для каждого требования, верхних и нижних пределов, основанных на технических требованиях к продукции и примененных стандартах, поможет определить критерии приемки/бракования.

5.3 Установочная квалификация IQ

Под lQ подразумевается, правильно ли выполнена установка? Важными аспектами lQ являются:

- конструктивные особенности оборудования (например, очищающая способность материалов конструкции и др.);

- условия установки (электропроводка, системы обеспечения, выполняемые функции и др.);

- калибровка, профилактическое техническое обслуживание, график уборки;

- показатели безопасности;

- документация поставщика, печатные материалы, чертежи и руководства;

- документация по программным средствам;

- перечень запасных частей;

- условия окружающей среды (например, требования к чистоте помещения, температуре и влажности).

Иногда деятельность на этапе lQ осуществляется по месту нахождения поставщика оборудования до поставки оборудования. Поставщики оборудования могут выполнять тестовые прогоны на своей территории и анализировать результаты для определения готовности оборудования к поставке. Копии квалификационных исследований поставщиков следует использовать в качестве руководств для получения исходных данных и в дополнение к установочной квалификации. Тем не менее этого, как правило, недостаточно, чтобы полностью полагаться на результаты валидации поставщика оборудования.

Каждый изготовитель медицинского изделия, в конечном счете, несет ответственность за оценивание проблемы и испытание оборудования, а также принятие решения о пригодности оборудования для использования в производстве определенного изделия. Оценки могут привести к изменениям в оборудовании или процессе.

5.4 Операционная квалификация OQ

На этом этапе параметры процесса подвергают критическому рассмотрению для обеспечения того, чтобы в результате получилась продукция, которая будет удовлетворять всем установленным требованиям при всех возможных условиях изготовления, т.е. при наихудших условиях испытаний. При обычном управлении производством и процессами желательно измерять параметры процессов и/или характеристики продукции для того, чтобы предоставить возможность по настройке технологического процесса на различных уровнях функционирования и поддержать состояние управляемости.

Эти уровни управления следует оценивать, устанавливать и документально оформлять при валидации процесса для определения надежности процесса и способности избежать приближения "наихудших условий".

Аспекты OQ включают:

- границы управления процессом (время, температура, давление, линейная скорость, условия наладки и др.);

- параметры программных средств;

- технические требования к сырью;

- рабочие процедуры процессов;

- требования по работе с материалами;

- управление изменением процесса;

- обучение;

- кратковременную стабильность и возможности процесса (исследование интервалов или контрольной карты);

- виды потенциальных отказов, уровни действий и наихудшие условия (анализ видов и последствий потенциальных отказов, анализ дерева отказов);

- использование статистически пригодных методов, таких как отсеивающие эксперименты, для установления ключевых параметров процессов, и статистически спланированные эксперименты для оптимизации процессов могут использовать на этом этапе.

5.5 Эксплуатационная квалификация PQ

На этом этапе ключевой целью является демонстрация того, что результатом процесса станет стабильный выпуск приемлемой продукции при нормальных условиях работы. Следует обратить внимание на рекомендации по обеспечению стабильности процесса в приложениях А и В.

- Аспекты PQ включают:

- фактические параметры продукции и процессов и процедуры, установленные в OQ

- приемлемость продукции;

- обеспечение возможностей процесса, установленных в OQ;

- воспроизводимость процесса, долговременную стабильность процесса.

Для выявления проблем по ходу процесса следует моделировать условия, которые будут возникать во время реального производства. Проблемные ситуации должны включать ряд условий, которые определены на различных уровнях действий, установленных в письменных стандартных операционных процедурах на этапе OQ. Проблемные ситуации необходимо повторить достаточное количество раз, чтобы обеспечить представительность и непротиворечивость результатов.

Следует анализировать данные по процессам и продукции для определения нормального диапазона разброса для результата процесса. Знание нормального разброса результатов процесса является критическим при определении управляемости процесса и возможностей процесса по получению требуемых результатов.

Одним из результатов OQ и PQ является разработка показателей для постоянного мониторинга и поддержания в рабочем состоянии. Данные по процессу и продукции следует также анализировать для идентификации любых отклонений из-за контролируемых причин. В зависимости от характера процесса и его восприимчивости контролируемые причины отклонений могут включать следующие параметры:

- температура;

- влажность;

- отклонения в электропитании;

- вибрации;

- загрязнение окружающей среды;

- чистота технологической воды;

- освещение;

- человеческий фактор (подготовка, эргономические факторы, стресс и др.);

- вариабельность материалов;

- износ оборудования.

Необходимые меры следует предпринять для устранения контролируемых причин отклонений. Устранение контролируемых причин отклонений уменьшит вариабельность результатов процесса и приведет к увеличению степени обеспечения того, что результат будет стабильно удовлетворять техническим требованиям.

5.6 Заключительный отчет

По завершении деятельности по валидации следует подготовить заключительный отчет. В этом отчете необходимо обобщить все протоколы и результаты, дать ссылки на них и сделать выводы относительно статуса валидации процесса. Заключительный отчет следует проанализировать и утвердить командой по валидации и соответствующим руководством.

6 Поддержание в рабочем состоянии валидации

6.1 Мониторинг и управление

Следует вести мониторинг тенденций процесса для обеспечения уверенности в том, что процесс остается в пределах установленных параметров. Если данные мониторинга по характеристикам качества демонстрируют негативные тенденции, то причину следует выяснить, далее могут быть предприняты корректирующие действия и принято решение о повторной валидации.

6.2 Изменения в процессах и/или продукции

Любые изменения в процессах и/или продукции, включая изменения в процедурах, оборудовании, персонале и др., следует оценить для определения влияния этих изменений и масштабов требуемой повторной валидации.

6.3 Состояние непрерывного управления

Различные изменения, касающиеся сырья и/или процессов, которые могут не обнаруживаться или возникать в непредсказуемое время (в качестве примера можно привести процесс стерилизации). Эти изменения могут кумулятивным образом влиять на статус валидации процесса. Периодическую повторную валидацию следует проводить для этих типов процессов.

6.4 Примеры причин для повторной валидации (ревалидации)

Повторная валидация может быть необходима в следующих случаях:

- изменение в фактическом процессе, которое может повлиять на качество или статус валидации;

- негативные тенденции в показателях качества;

- изменение в проекте продукции, которое влияет на процесс;

- перенос процесса из одного производственного помещения в другое;

- изменение области применения процесса.

Необходимость в повторной валидации следует оценивать и документировать, включая в эту оценку накопленные результаты по показателям качества, изменениям продукции, процесса, изменениям внешних требований (регулирующих требований или стандартов) и другим обстоятельствам.

Повторная валидация может быть не такой обширной, как первоначальная валидация, если в этой ситуации не требуется, чтобы все аспекты первоначальной валидации были повторены. Если закуплена новая единица оборудования для валидированного процесса, то очевидно, что этап lQ валидации следует повторить. Вместе с тем, большинство аспектов OQ уже задействовано. В зависимости от воздействия нового оборудования может потребоваться повторить отдельные элементы PQ.

В том случае, если сменен поставщик сырья, следует принять во внимание воздействие этой замены на процесс и получаемую продукцию. Возможно, потребуется переделка этапов OQ и PQ, так как взаимодействие между новым сырьем и процессом может быть не полностью понятно.

7 Использование накопленных данных для валидации

Валидация процесса может быть частично основана на накопленных данных по производству, испытаниям, управлению, а также на других данных, связанных с продукцией или процессом. Эти данные могут быть найдены в записях по партии, технологических журналах, записях по сериям, контрольных картах, результатах испытаний и исследований, обратной связи от потребителей, отчетах об отказах при эксплуатации, отчетах по обслуживанию и актах аудитов. Полная валидация, основанная на накапливаемых данных, нереальна, если не все необходимые данные собраны или соответствующие данные не были собраны надлежащим образом, позволяющим осуществить надлежащий анализ. Накапливаемые данные типа "да/нет" обычно недостаточны.

Если определено, что накопленные данные адекватны и репрезентативны, то анализ может быть выполнен в форме письменного протокола для определения того, что процесс выполняется в управляемых условиях, а на выходе стабильно получается продукция, удовлетворяющая установленным требованиям. Анализ следует документально оформить.

Часто используют термины "прошлая валидация", "текущая валидация" и "будущая валидация". При каждой валидации могут применять накапливаемые данные в том виде, как это описано выше, независимо от используемого термина.

8 Сводный обзор деятельности

Исходная информация включает:

- идентификацию и описание процессов;

- решение по верификации и/или валидации;

- создание основного плана (мастер-плана) валидации.

Если принято решение о проведении валидации, необходимо:

- сформировать многофункциональную команду для валидации;

- спланировать подход и определить требования;

- идентифицировать и описать процессы;

- определить параметры процесса и требуемый выход;

- разработать основной план валидации;

- выбрать методы и инструменты для валидации;

- разработать протоколы валидации;

- выполнить этапы IQ, OQ, PQ и документально оформить результаты;

- установить непрерывное управление процессом;

- подготовить итоговый отчет и официальное одобрение руководством;

- вести непрерывное управление процессом.

При поддержании состояния валидации следует:

- осуществлять непрерывный мониторинг и непрерывное управление процессом;

- проводить повторную валидацию, если это необходимо.