Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 79 "Об утверждении Правил надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза"

3.1.1. Экспертный совет организации (независимый этический комитет) призван защищать права, безопасность и благополучие всех субъектов исследования. Исследованиям с участием уязвимых субъектов должно быть уделено особое внимание.

3.1.2. ЭСО (НЭК) должен получить на рассмотрение следующие документы:

протокол (поправки к протоколу);

письменную форму информированного согласия и ее последующие редакции, предлагаемые исследователем для использования в исследовании;

описание действий, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламные объявления);

письменные материалы, которые будут предоставлены субъектам исследования;

брошюра исследователя;

известная информация, касающаяся безопасности; информация о выплатах и компенсациях субъектам исследования; текущую редакцию резюме исследователя (curriculum vitae) и (или) другие материалы, подтверждающие его квалификацию;

другие документы, которые могут потребоваться ЭСО (НЭК) для выполнения его обязанностей.

ЭСО (НЭК) должен рассмотреть вопрос о проведении предлагаемого клинического исследования в соответствующие сроки и дать заключение в письменном виде, четко идентифицируя исследование, рассмотренные документы и даты при вынесении следующих возможных решений:

одобрение (выдача заключения) на проведение исследования;

требование о внесении изменений в представленную документацию до получения одобрения (выдачи заключения) на проведение исследования;

отказ в одобрении (выдаче заключения) на проведение исследования;

отмена (приостановка) сделанного ранее одобрения (выданного заключения) на проведение исследования.

3.1.3. ЭСО (НЭК) должен оценить соответствие квалификации исследователя предлагаемому исследованию на основании текущей редакции резюме исследователя (curriculum vitae) и (или) другой соответствующей документации, запрошенной ЭСО (НЭК).

3.1.4. ЭСО (НЭК) должен периодически рассматривать документацию по каждому текущему исследованию с частотой, зависящей от степени риска, которому подвергаются субъекты исследования, но не реже 1 раза в год.

3.1.5. ЭСО (НЭК) может потребовать, чтобы субъектам исследования помимо информации, указанной в пункте 4.8.10 настоящих Правил, были представлены дополнительные сведения об исследовании, если, по мнению ЭСО (НЭК), это необходимо для защиты прав и здоровья субъектов исследования, а также для гарантии их безопасности.

3.1.6. В случае если согласие на участие субъекта в исследовании, не связанном с лечением, дает его законный представитель в соответствии с пунктами 4.8.12 и 4.8.14 настоящих Правил), ЭСО (НЭК) должен убедиться, что представленный протокол и (или) другая документация полностью отражают клинические вопросы и соответствует этическим и другим применимым требованиям к подобным клиническим исследованиям.

3.1.7. В случае если в протоколе указывается на невозможность получения согласия на участие в исследовании у субъекта исследования или его (ее) законного представителя в соответствии с пунктом 4.8.15 настоящих Правил до момента включения субъекта в исследование (например, при неотложном состоянии), ЭСО (НЭК) должен убедиться в том, что представленный протокол и (или) другая документация полностью отражает клинические вопросы и соответствует этическим и другим применимым требованиям к подобным клиническим исследованиям.

3.1.8. ЭСО (НЭК) рассматривает размер и порядок выплат субъекту исследования, чтобы убедиться в отсутствии необоснованной заинтересованности или принуждения субъектов исследования. Размер выплат субъектам исследования может быть пропорционален их участию в испытании, но не должен зависеть исключительно от того, завершил ли субъект исследование полностью или нет.

3.1.9. ЭСО (НЭК) должен убедиться в том, что информация, касающаяся выплат субъектам исследования, включая способы, размер и порядок выплат, отражена в письменной форме информированного согласия и в любых других предоставляемых субъектам исследования материалах. Должно быть указано, каким образом будет определен размер выплат.

3.2.1. В состав ЭСО (НЭК) должно входить достаточное число лиц, обладающих в совокупности необходимой квалификацией и опытом для рассмотрения и проведения экспертной оценки научных, медицинских и этических аспектов планируемого исследования.

Рекомендуется включение в состав ЭСО (НЭК):

не менее 5 человек;

по крайней мере 1 человека, не специализирующегося в области научных исследований (деятельности);

по крайней мере 1 человека, не являющегося сотрудником медицинского учреждения (исследовательского центра), в котором проводится исследование.

Только члены ЭСО (НЭК), не являющиеся сотрудниками исследователя или спонсора исследования и не имеющие личной заинтересованности в проведении конкретного клинического исследования, могут принимать участие в голосовании (обсуждении) вопросов, связанных с проведением клинического исследования. ЭСО (НЭК) должен вести перечень членов с указанием их квалификации.

3.2.2. ЭСО (НЭК) должен осуществлять деятельность в соответствии с документально оформленными рабочими процедурами, документировать свою работу и вести протоколы заседаний. Его деятельность должна соответствовать настоящим Правилам и применимым требованиям законодательства государств-членов.

3.2.3. ЭСО (НЭК) принимает решения на объявленных заседаниях при наличии кворума, определенного рабочими процедурами.

3.2.4. Только члены ЭСО (НЭК), принимавшие непосредственное участие в рассмотрении документации по исследованию и обсуждении, могут участвовать в голосовании (высказывать свое мнение) и (или) давать рекомендации.

3.2.5. Исследователь может предоставлять информацию по любым аспектам исследования, но не может участвовать в прениях или в голосовании (выработке мнения) ЭСО (НЭК).

3.2.6. ЭСО (НЭК) может прибегать к помощи независимых экспертов по специальным вопросам.

3.3.1. Его состав (фамилии и квалификацию членов) и учредивший его орган.

3.3.2. Порядок назначения заседаний, оповещения его членов о предстоящих заседаниях, а также организацию заседаний.

3.3.3. Порядок первичного и последующего рассмотрения документации по исследованию.

3.3.4. Периодичность последующего рассмотрения документации по исследованию.

3.3.5. Порядок ускоренного рассмотрения документации, в соответствии с применимыми требованиями для одобрения (выдачи заключения) при незначительном изменении в текущих исследованиях, уже получивших одобрение (заключение) ЭСО (НЭК).

3.3.6. Недопустимость включения субъектов в исследование до того, как ЭСО (НЭК) выдаст письменное одобрение (заключение) на проведение исследования.

3.3.7. Недопустимость в соответствии с пунктом 4.5.2 настоящих Правил отклонения от протокола или его изменений без предварительного письменного одобрения (заключения) соответствующих поправок ЭСО (НЭК), за исключением тех случаев, когда изменения направлены на устранение непосредственной угрозы субъектам исследования или когда изменения касаются только административных и материально-технических аспектов исследования (например, смена монитора, изменение номера телефона).

3.3.8. Обязанность исследователя незамедлительно сообщать ЭСО (НЭК):

об отклонениях от протокола или изменениях протокола, произведенных для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования, в соответствии с пунктами 3.3.7, 4.5.2 и 4.5.4 настоящих Правил;

об изменениях, увеличивающих риск для субъектов исследования и (или) существенно влияющих на проведение исследования, в соответствии с пунктом 4.10.2 настоящих Правил;

обо всех непредвиденных серьезных нежелательных лекарственных реакциях;

о новых данных, которые могут свидетельствовать о возрастании риска для субъектов исследования или неблагоприятно повлиять на ход исследования.

3.3.9. Обязанность ЭСО (НЭК) незамедлительно в письменном виде сообщать исследователю (медицинскому учреждению):

о своих решениях (заключениях), касающихся исследования;

о причинах принятия решений (заключений);

о порядке (процедурах) обжалования решений (заключений).

4.1.1. Исследователь должен иметь соответствующие квалификацию, образование, профессиональную подготовку и опыт, позволяющие ему принять на себя ответственность за надлежащее проведение клинического исследования. Квалификация исследователя должна соответствовать применимым требованиям и подтверждаться текущим резюме (curriculum vitae) и (или) другими документами, которые могут быть запрошены спонсором, ЭСО (НЭК) и (или) уполномоченными органами.

4.1.2. Исследователь должен внимательно ознакомиться с правилами надлежащего применения исследуемого препарата, изложенными в протоколе, текущей редакции брошюры исследователя, инструкции по применению препарата и других источниках информации, предоставленных спонсором.

4.1.3. Исследователь должен знать и соблюдать настоящие Правила и применимые требования.

4.1.4. Исследователь (медицинское учреждение) должен содействовать проведению спонсором мониторинга и аудита, а также уполномоченными органами инспекций.

4.1.5. Исследователь должен вести перечень обладающих необходимой квалификацией лиц, которые по его поручению осуществляют определенную деятельность в рамках исследования.

4.2.1. Исследователь должен быть способен продемонстрировать (например, на основании ретроспективных данных) возможность набора в течение определенного периода требуемого количества подходящих субъектов исследования, соответствующих критериям отбора.

4.2.2. Исследователь должен иметь достаточное количество времени, чтобы надлежащим образом провести и завершить исследование в течение оговоренного периода.

4.2.3. Исследователь должен располагать достаточным количеством квалифицированных сотрудников и материальных ресурсов (помещения, оборудование) в период исследования для того, чтобы провести это исследование надлежащим и безопасным образом.

4.2.4. Исследователь отвечает за то, чтобы все занятые в клиническом исследовании сотрудники были знакомы с протоколом и информацией об исследуемом препарате, а также со своими функциями и обязанностями.

4.3.1. Являющийся исследователем или соисследователем врач несет ответственность за все принимаемые в рамках исследования решения медицинского характера.

4.3.2. Во время и по завершении участия субъекта в исследовании исследователь (медицинское учреждение) должен обеспечить оказание субъекту исследования необходимой медицинской помощи в случае возникновения любых связанных с исследованием нежелательных явлений, включая клинически значимые изменения лабораторных показателей. Исследователь (медицинское учреждение) обязан информировать субъекта исследования о ставших известными исследователю интеркуррентных заболеваниях, требующих медицинской помощи.

4.3.3. Исследователю рекомендуется сообщить лечащему врачу, если таковой имеется, об участии субъекта в исследовании при условии, что субъект не возражает против информирования лечащего врача.

4.3.4. Хотя субъект исследования не обязан сообщать о причинах, побудивших его досрочно прекратить участие в исследовании, исследователь должен попытаться установить эти причины, проявляя при этом полное уважение к правам субъекта исследования.

4.4.1. Перед тем как начать исследование, исследователь (медицинское учреждение) должен получить письменное и датированное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) протокола, письменной формы информированного согласия и ее последующих редакций, мер, направленных на привлечение субъектов к участию в исследовании (например, рекламных объявлений), и любых других письменных материалов, которые предполагается предоставить субъектам исследования.

4.4.2. Вместе с другими документами исследователь (медицинское учреждение) должен предоставить ЭСО (НЭК) последнюю редакцию брошюры исследователя. Если брошюру исследователя дополняют в ходе исследования, исследователь (медицинское учреждение) обязан предоставить ЭСО (НЭК) новую редакцию брошюры исследователя.

4.4.3. В течение исследования исследователь (медицинское учреждение) должен предоставлять ЭСО (НЭК) все подлежащие рассмотрению документы.

4.5.1. Исследователь (медицинское учреждение) должен проводить исследование в соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и при необходимости с уполномоченными органами и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК). В подтверждение договоренности исследователь (медицинское учреждение) и спонсор подписывают протокол или отдельный договор.

4.5.2. Исследователь не должен отклоняться от протокола или вносить в него изменения без согласия спонсора и без предварительного рассмотрения и документально оформленного одобрения (выдачи заключения) ЭСО (НЭК) относительно поправки к протоколу, кроме тех случаев, когда необходимо устранить непосредственную угрозу субъектам исследования или когда изменения касаются только административных или технических аспектов исследования (например, замена монитора, изменение номера телефона).

4.5.3. Исследователь или назначенное им лицо должны объяснять и документально оформлять любые отклонения от утвержденного протокола.

4.5.4. Исследователь может отклоняться от протокола или вносить в него изменения для устранения непосредственной угрозы субъектам исследования без предварительного одобрения (выдачи заключения) ЭСО (НЭК). В кратчайшие сроки описание отклонений или изменений с указанием их причин и при необходимости предлагаемые поправки к протоколу должны быть направлены:

ЭСО (НЭК) для рассмотрения и одобрения (выдачи заключения);

спонсору для согласования с ним;

уполномоченным органам при необходимости.

4.6.1. Ответственность за учет исследуемых препаратов в исследовательском центре возложена на исследователя (организацию).

4.6.2. Если это разрешено (требуется), исследователь (медицинское учреждение) может (должен) передать некоторые или все обязанности исследователя (медицинского учреждения) по учету исследуемых препаратов в исследовательском центре аптечному работнику (провизору) или иному лицу, подконтрольному исследователю (медицинскому учреждению).

4.6.3. Исследователь (медицинское учреждение), аптечный работник (провизор) или иное уполномоченное исследователем (медицинским учреждением) лицо должны вести учет поставок препаратов в исследовательский центр, их фактического количества в центре, использования каждым субъектом, а также возврата спонсору либо иного распоряжения неиспользованными препаратами. Записи по учету должны включать в себя даты, количество, номера партий (серий), сроки годности (где применимо) и уникальные коды исследуемых препаратов и субъектов исследования. Исследователь должен вести записи, подтверждающие, что субъекты исследования получали исследуемые препараты в дозах, предусмотренных протоколом, в количествах, согласующихся с общим количеством исследуемых препаратов, полученным от спонсора.

4.6.4. Исследуемые препараты следует хранить в соответствии с инструкциями спонсора согласно пунктам 5.13.2 и 5.14.3 настоящих Правил и применимыми требованиями.

4.6.5. Исследователь должен обеспечить, чтобы исследуемые препараты были использованы только в соответствии с утвержденным протоколом.

4.6.6. Исследователь или уполномоченное исследователем (медицинским учреждением) лицо должны объяснить каждому субъекту исследования правила применения исследуемых препаратов и через приемлемые интервалы времени (в зависимости от исследования) проверять соблюдение этих инструкций каждым субъектом исследования.

4.8.1. При получении и документальном оформлении информированного согласия исследователь должен соблюдать применимые требования, придерживаться настоящих Правил и этических принципов, заложенных в Хельсинкской декларации ВМА. До начала исследования исследователь должен получить одобрение (заключение) в письменной форме ЭСО (НЭК) письменной формы информированного согласия и других письменных материалов, предоставляемых субъектам.

4.8.2. Письменную форма информированного согласия и другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять (исправлять) по мере появления новой информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Дополненные (исправленные) письменная форма информированного согласия и другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, должны быть разрешены (одобрены) ЭСО (НЭК) до их использования в исследовании. Субъект или его законный представитель должен быть своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании. Факт передачи этой информации должен быть документально оформлен.

4.8.3. Ни исследователь, ни другие занятые в исследовании лица не должны принуждать субъекта или использовать иные некорректные методы воздействия с целью склонить его к участию либо продолжению участия в исследовании.

4.8.4. Информация, ни в устной или ни в письменной форме, касающаяся исследования, включая письменную форму информированного согласия (информационного листка) пациента, не должна содержать формулировок, прямо или косвенно склоняющих субъекта или его законного представителя отказаться от законных прав, а также формулировок, прямо или косвенно освобождающих исследователя, медицинское учреждение, спонсора или их представителей от ответственности за халатность.

4.8.5. Исследователь или назначенное им лицо должны в полной мере проинформировать субъекта или, если субъект не способен дать информированное согласие, его законного представителя обо всех значимых аспектах исследования, в том числе ознакомить с информацией об исследовании в письменной форме и одобрением (положительным заключением) ЭСО (НЭК).

4.8.6. Информация об исследовании в устная и письменной форме, включая письменную форму информированного согласия, должна содержать как можно меньше специальных терминов и быть понятна субъекту или в соответствующих случаях его законному представителю и незаинтересованному свидетелю, если это потребуется.

4.8.7. Перед получением информированного согласия исследователь или назначенное им лицо должны предоставить субъекту или его законному представителю достаточное количество времени и возможность для получения более подробной информации об исследовании и принятия решения об участии в нем или отказе от такого участия. Субъект или его законный представитель должны получить исчерпывающие ответы на все вопросы об исследовании.

4.8.8. До начала участия в исследовании субъект или его законный представитель, а также лицо, проводившее разъяснительную беседу, должны подписать и собственноручно датировать письменную форму информированного согласия.

4.8.9. Если субъект или его законный представитель не способны читать, то в течение всей разъяснительной беседы должен присутствовать незаинтересованный свидетель. После того как субъекту или его законному представителю прочитали и разъяснили письменную форму информированного согласия и другие предоставляемые субъекту письменные материалы и субъект или его законный представитель дал устное согласие на участие субъекта в исследовании и, если способен, подписал с указанием даты письменную форму информированного согласия, свидетель должен ее подписать и собственноручно поставить дату. Подписывая письменную форму информированного согласия, свидетель подтверждает, что информация, содержащаяся в указанной форме и всех других письменных материалах, была точно разъяснена и понята субъектом или его законным представителем и что согласие на участие в исследовании дано субъектом или его законным представителем добровольно.

4.8.10. В ходе разъяснительной беседы, а также в письменной форме информированного согласия (информационном листке) пациента и других письменных материалах, предоставляемых субъектам, должно быть разъяснено следующее:

исследование носит экспериментальный характер;

цель исследования;

варианты лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения;

процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры;

обязанности субъекта;

аспекты исследования, которые носят экспериментальный характер;

ожидаемые риск или неудобства для субъекта, а также в соответствующих случаях для эмбриона, плода или грудного ребенка;

ожидаемые выгода и (или) польза. Если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъект должен быть поставлен об этом в известность;

иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые могут быть доступны субъекту, их значимые потенциальные выгода и (или) польза, а также риск;

компенсация и (или) лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании;

планируемые выплаты субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены;

планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании;

участие субъекта в исследовании является добровольным, и он может отказаться от участия или выйти из исследования в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери выгоды;

мониторы, аудиторы, ЭСО (НЭК) и уполномоченные органы в той мере, в какой это допускается законодательством государств-членов, будут иметь прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и (или) данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта, и субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, дает разрешение на такой доступ;

записи, идентифицирующие субъекта, будут сохранены в тайне и могут быть раскрыты только в той мере, в какой это допускается законодательством государств-членов. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта будет сохранена;

субъект или его законный представитель будет своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании;

лица, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании;

возможные обстоятельства и (или) причины, по которым участие субъекта в исследовании может быть прекращено;

предполагаемая длительность участия субъекта в исследовании;

приблизительное количество субъектов, которых предполагается включить в исследование.

4.8.11. Перед включением в исследование субъект или его законный представитель должны получить подписанный с указанием даты экземпляр письменной формы информированного согласия и другие предоставляемые субъектам письменные материалы. Во время участия субъекта в исследовании субъект или его законный представитель должен получать подписанные с указанием даты экземпляры всех последующих редакций формы информированного согласия и копии всех поправок к другим письменным материалам, предоставляемым субъектам.

4.8.12. Если в клиническом исследовании участвуют субъекты, которые могут быть включены в исследование только на основании согласия их законных представителей (например, несовершеннолетние, пациенты с выраженным слабоумием), субъект должен быть проинформирован об исследовании в соответствии с его способностью понять эту информацию и, если субъект в состоянии, он должен подписать с указанием даты письменную форму информированного согласия.

4.8.13. Кроме случаев, описанных в пункте 4.8.14 настоящих Правил, в исследование, не связанное с лечением (т.е. исследование, в котором не предполагается непосредственной, с медицинской точки зрения, пользы для субъекта), могут быть включены только субъекты, которые лично дают свое согласие и собственноручно подписывают и датируют письменную форму информированного согласия.

4.8.14. В исследования, не связанные с лечением, субъекты могут быть включены с согласия их законных представителей при соблюдении следующих условий:

цели исследования не могут быть достигнуты посредством исследования с участием субъектов, которые могут дать свое согласие лично;

ожидаемый риск для субъектов незначителен;

негативное воздействие на здоровье субъекта сведено к минимуму и незначительно;

исследование не запрещено законодательством;

для включения таких субъектов должно быть запрошено специальное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК), учитывающее этот аспект.

Подобные исследования (за исключением обоснованных случаев) должны проводиться с участием пациентов, имеющих заболевание, для лечения которого предназначен исследуемый препарат. Субъекты в таких исследованиях должны находиться под особо тщательным наблюдением, и их участие должно быть прекращено, если есть основания полагать, что они испытывают чрезмерный дискомфорт.

4.8.15. При неотложных состояниях, когда до включения в исследование невозможно получить согласие самого субъекта, оно должно быть запрошено у его законного представителя, если таковой присутствует. Если предварительное согласие самого субъекта невозможно и отсутствует его законный представитель, для включения субъекта в исследование должны быть предприняты предусмотренные протоколом и (или) другими документами и разрешенные (одобренные) ЭСО (НЭК) меры, направленные на защиту прав, безопасности и благополучия субъекта, а также обеспечивающие соответствие применимым требованиям. Субъект или его законный представитель должны быть в кратчайшие сроки поставлены в известность об исследовании, и у них должно быть запрошено согласие на продолжение участия в исследовании, а также другое согласие, в соответствии с пунктом 4.8.10 настоящих Правил.

4.9.1. Исследователь должен обеспечивать правильность, полноту, разборчивость и своевременность предоставления спонсору данных, содержащихся в ИРК и во всех требуемых отчетах.

4.9.2. Данные, содержащиеся в ИРК, должны соответствовать первичной документации, из которой они перенесены, имеющиеся расхождения должны быть объяснены.

4.9.3. Любые изменения или исправления в ИРК должны быть подписаны, датированы, объяснены (при необходимости) и не должны скрывать первоначальную запись (то есть должен быть сохранен "документальный след"). Это относится к изменениям или исправлениям как на бумажных, так и электронных носителях (в соответствии с подпунктом "о" пункта 5.18.4 настоящих Правил). Спонсор должен предоставить исследователям и (или) их уполномоченным представителям инструкцию о порядке оформления таких исправлений. Спонсор должен иметь письменные процедуры, предусматривающие, что изменения или исправления в ИРК, вносимые его уполномоченными представителями, документально оформляются, являются необходимыми и одобряются исследователем. Исследователь должен хранить записи об этих изменениях и исправлениях.

4.9.4. Исследователь (медицинское учреждение) должен вести документацию по исследованию согласно подразделу 8 настоящего раздела Правил и применимым требованиям. Исследователь (медицинское учреждение) должен принимать меры, предотвращающие случайное или преждевременное уничтожение этих документов.

4.9.5. Основные документы должны храниться не менее 2 лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в государстве-члене и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее 2 лет после официального прекращения клинической разработки исследуемого препарата. Эти документы должны храниться более длительный срок в случае, если это предусмотрено применимыми требованиями или договором со спонсором. Ответственностью спонсора является информирование исследователя (медицинского учреждения) об истечении срока хранения документации (в соответствии с пунктом 5.5.12 настоящих Правил).

4.9.6. Финансовые аспекты исследования должны быть отражены в договоре между спонсором и исследователем (медицинским учреждением).

4.9.8. По запросу монитора, аудитора, ЭСО (НЭК) или уполномоченного органа исследователь (медицинское учреждение) должен обеспечить прямой доступ ко всем записям, относящимся к исследованию.

4.10.1. Исследователь должен представлять ЭСО (НЭК) краткие письменные отчеты о ходе исследования ежегодно или чаще, если этого требует ЭСО (НЭК).

4.10.2. Исследователь должен незамедлительно предоставлять письменные отчеты спонсору, ЭСО (НЭК) (в соответствии с пунктом 3.3.8 настоящих Правил) и, в соответствующих случаях организации о любых изменениях, существенно влияющих на проведение исследования и (или) увеличивающих риск для субъектов.

4.11.1. Обо всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) необходимо немедленно сообщать спонсору, за исключением тех СНЯ, которые в протоколе или в другом документе (например, в брошюре исследователя) определены как не требующие срочного репортирования. После первичного срочного сообщения необходимо в кратчайшие сроки представить подробное письменное сообщение. Первичный и последующие отчеты должны идентифицировать субъектов исследования по присвоенным им уникальным кодам, а не по именам субъектов, персональным идентификационным номерам и (или) адресам. Исследователь должен также соблюдать применимые требования и требования приложения N 11 к настоящим Правилам, определяющие порядок представления сообщений о непредвиденных серьезных нежелательных реакциях уполномоченным органам и ЭСО (НЭК).

4.11.2. Обо всех нежелательных явлениях и (или) отклонениях лабораторных показателей от нормы, определенных протоколом в качестве критических для оценки безопасности, необходимо сообщать спонсору в соответствии с требованиями к представлению сообщений о нежелательных явлениях в сроки, определенные спонсором в протоколе.

4.11.3. При сообщениях о смерти исследователь обязан по запросу спонсора, уполномоченного органа и ЭСО (НЭК) предоставить любую дополнительную информацию (например, протокол вскрытия и посмертный эпикриз).

4.12.1. Если исследователь преждевременно прекращает или приостанавливает исследование без предварительного согласия спонсора, он должен сообщить об этом медицинскому учреждению (если применимо) и исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом спонсора и ЭСО (НЭК) и предоставить спонсору и ЭСО (НЭК) подробное объяснение причины приостановки или прекращения исследования в письменной форме.

4.12.2. Если спонсор прекращает или приостанавливает исследование (в соответствии с пунктом 5.21 настоящих Правил), исследователь должен незамедлительно сообщить об этом медицинскому учреждению, где применимо, и исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом ЭСО (НЭК) и предоставить ЭСО (НЭК) подробное письменное объяснение причины приостановки или прекращения исследования.

4.12.3. Если ЭСО (НЭК) окончательно или временно отзывает одобрение (заключение) на проведение исследования (в соответствии с пунктами 3.1.2 и 3.3.9 настоящих Правил), исследователь должен сообщить об этом медицинскому учреждению (если применимо) и исследователь (медицинское учреждение) должен незамедлительно проинформировать об этом спонсора и предоставить спонсору подробное объяснение причины приостановки или прекращения исследования в письменной форме.

5.1.1. Спонсор отвечает за внедрение и поддержание систем обеспечения и контроля качества с СОП, принятыми в форме письменного документа, которые имеют своей целью обеспечить проведение исследования, сбор, регистрацию и представление данных в соответствии с протоколом, настоящими Правилами и применимыми требованиями.

5.1.2. Спонсор отвечает за обеспечение согласия всех вовлеченных сторон на предоставление прямого доступа (в соответствии с пунктом 1.48 настоящими Правил) во все участвующие в исследовании центры, ко всем первичным данным (документам) и отчетам в целях их мониторинга и аудита спонсором, а также инспекции национальными и иностранными уполномоченными органами.

5.1.3. Контроль качества следует осуществлять на всех этапах работы с данными, чтобы обеспечить их достоверность и правильность обработки.

5.1.4. Договоры между спонсором и исследователем (медицинским учреждением) или любой другой участвующей в исследовании стороной должны быть составлены в письменной форме как часть протокола или в качестве самостоятельных документов.

5.2.1. Спонсор может полностью или частично передать обязанности и функции, связанные с проведением исследования, контрактной исследовательской организации, однако ответственность за качество и полноту полученных в ходе исследования данных при этом несет спонсор. Контрактная исследовательская организация должна осуществлять меры по обеспечению и контролю качества.

5.2.2. Передача контрактной исследовательской организации любых связанных с исследованием обязанностей и функций должна быть документально оформлена.

5.2.3. Все связанные с исследованием обязанности и функции, не переданные контрактной исследовательской организации, остаются в компетенции спонсора.

5.2.4. Все, что в настоящих Правилах касается спонсора, также применимо к контрактной исследовательской организации в той мере, в которой контрактная исследовательская организация принимает на себя обязанности и функции спонсора по проведению исследования.

5.4.1. Спонсор должен привлекать квалифицированных лиц (например, биостатистиков, клинических фармакологов, врачей) на всех этапах исследования - от разработки протокола, ИРК и плана статистического анализа до подготовки промежуточного и финального отчетов.

5.4.2. Спонсор должен учитывать требования подраздела 6 настоящего раздела и приложения N 11 к настоящим Правилам.

5.5.1. Спонсор обязан привлекать обладающих соответствующей квалификацией лиц для общего руководства исследованием, работы с данными, верификации данных, проведения статистического анализа и подготовки отчетов об исследовании.

5.5.2. Спонсор может принять решение об образовании независимого комитета по мониторингу данных (далее - НКМД) для рассмотрения хода клинического исследования, включая рассмотрение данных по безопасности и основных параметрах эффективности, а также для выработки рекомендаций спонсору о целесообразности продолжения, прекращения исследования или внесения в него изменений. НКМД должен иметь операционные процедуры в форме письменных документов и вести записи всех своих заседаний.

5.5.3. При использовании электронных систем для работы с данными исследования и (или) электронных систем удаленного доступа к данным спонсор должен:

обеспечить и документально оформить соответствие систем электронной обработки данных установленным спонсором требованиям к полноте, точности и надежности данных, а также стабильность достижения требуемого результата (валидацию);

иметь СОП по использованию этих систем;

обеспечить работу систем таким образом, чтобы можно было изменять данные и при этом вносимые изменения были бы задокументированы, а ранее введенные данные не были бы удалены (то есть имелся "документальный след");

иметь систему защиты, предотвращающую несанкционированный доступ к данным;

определить перечень лиц, наделенных правом вносить изменения в данные (в соответствии с пунктами 4.1.5 и 4.9.3 настоящих Правил);

обеспечивать адекватное резервное копирование данных;

сохранять маскировку в исследованиях, проводимых слепым методом (сохранять маскировку при вводе и обработке данных).

5.5.4. Если в процессе обработки данные трансформируются, всегда должна существовать возможность сравнения исходных данных с обработанными.

5.5.5. Спонсор должен использовать уникальный идентификационный код субъекта (в соответствии с пунктом 1.11 настоящих Правил) позволяющий идентифицировать все данные по каждому субъекту.

5.5.6. Спонсор или другие владельцы данных должны хранить все относящиеся к спонсору основные документы по исследованию (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела).

5.5.7. Спонсор должен хранить все относящиеся к нему основные документы по исследованию в соответствии с применимыми требованиями законодательства государств-членов, в которых препарат одобрен и (или) в которые спонсор собирается обратиться за одобрением.

5.5.8. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата (по одному или всем показаниям, путям введения, лекарственным формам), он должен хранить все относящиеся к спонсору основные документы по исследованию в течение по крайней мере 2 лет с момента официального прекращения разработки или в соответствии с применимыми требованиями.

5.5.9. Если спонсор прекращает клиническую разработку исследуемого препарата, он должен сообщить об этом всем участвующим в исследовании исследователям (медицинским учреждениям) и уполномоченным органам.

5.5.10. Передача прав собственности на данные должна быть доведена до сведения уполномоченных органов в соответствии с применимыми требованиями.

5.5.11. Относящиеся к спонсору основные документы должны храниться не менее 2 лет после утверждения последней заявки на регистрацию препарата в государстве-члене и до тех пор, пока ни одна из заявок не будет находиться на рассмотрении и не будет планироваться новых заявок, или не менее 2 лет после официального прекращения клинической фазы разработки исследуемого препарата. Эти документы должны храниться более длительный срок в случае, если это предусмотрено применимыми требованиями или необходимо спонсору.

5.5.12. Спонсор должен в письменной форме информировать исследователей (медицинские учреждения) о необходимости хранения связанных с исследованием записей, а также письменно известить их, как только необходимости в дальнейшем хранении не будет.

5.6.1. Спонсор несет ответственность за выбор исследователей (медицинских учреждений). Каждый исследователь должен иметь квалификацию, опыт и ресурсы (в соответствии с пунктами 4.1 и 4.2 настоящих Правил), достаточные для проведения исследования, для которого он выбран. Если в многоцентровых исследованиях необходимо организовать координационный комитет и (или) выбрать координаторов из числа исследователей, то это является обязанностью спонсора.

5.6.2. До подписания договора с исследователем (медицинским учреждением) на проведение исследования спонсор должен предоставить исследователю (медицинскому учреждению) протокол и брошюру исследователя в текущей редакции и дать исследователю (медицинскому учреждению) достаточное время для ознакомления с протоколом и предоставленной информацией.

5.6.3. Спонсор должен получить согласие исследователя (медицинского учреждения) на:

проведение исследований в соответствии с настоящими Правилами и применимыми требованиями (в соответствии с пунктом 4.1.3 настоящих Правил), а также с протоколом, согласованным со спонсором и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК) (в соответствии с пунктом 4.5.1 настоящих Правил);

соблюдение процедуры регистрации (представления) данных;

проведение мониторинга, аудита и инспекций (в соответствии с пунктом 4.1.4 настоящих Правил);

хранение основные документы, связанные с исследованием, до тех пор, пока спонсор не сообщит исследователю (медицинскому учреждению), что эти документы больше не требуются (в соответствии с пунктами 4.9.4 и 5.5.12 настоящих Правил).

Спонсор и исследователь (медицинское учреждение) должны подписать документ, подтверждающий это согласие.

5.8.1. Если предусмотрено применимыми требованиями, спонсор должен обеспечить страхование или гарантировать юридическую и финансовую поддержку исследователя (медицинского учреждения) в случае предъявления им претензий, связанных с исследованием, за исключением тех претензий, которые возникли в результате умысла или неосторожности со стороны исследователя или членов исследовательского коллектива.

5.8.2. Правила и процедуры спонсора должны предусматривать возмещение расходов на лечение субъектов в случае причинения вреда их здоровью в результате их участия в исследовании в соответствии с применимыми требованиями.

5.8.3. Если субъекты исследования получают компенсацию, порядок и способ компенсации должны соответствовать применимым требованиям.

5.11.1. Спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения):

сведения о наименовании и адресе ЭСО (НЭК) исследователя (медицинского учреждения);

подтверждение от ЭСО (НЭК) того, что он организован и действует согласно настоящим Правилам и законодательству соответствующего государства-члена;

документально оформленное одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) и по требованию спонсора копию текущей версии протокола, письменной формы информированного согласия и любых других предоставляемых субъектам письменных материалов, а также описание действий по привлечению субъектов к участию в исследовании, документов, относящихся к предусмотренным для субъектов выплатам и компенсациям, и любых иных документов, которые могли быть затребованы ЭСО (НЭК).

5.11.2. Если ЭСО (НЭК) обусловливает выдачу своего одобрения (заключения) внесением изменений в какие-либо документы исследования, например, в протокол, письменную форму информированного согласия или иные предоставляемые субъектам письменные материалы и (или) другие процедуры, принятые в письменной форме, спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения) копии измененных документов с указанием даты полученного одобрения (заключения) ЭСО (НЭК).

5.11.3. Спонсор должен получить от исследователя (медицинского учреждения) документацию с указанием даты повторных разрешений (одобрений) ЭСО (НЭК), а также решений об отзыве или приостановке ранее выданного одобрения (заключения).

5.12.1. При планировании исследований спонсор должен располагать достаточным объемом полученных в доклинических и (или) клинических исследованиях данных по безопасности и эффективности, оправдывающих применение исследуемого препарата с использованием соответствующих путей введения и доз при соответствующей длительности и в соответствующей популяции субъектов исследования.

5.12.2. Спонсор должен обновлять брошюру исследователя по мере получения новой существенной информации (в соответствии подразделом 7 настоящего раздела).

5.13.1. Спонсор должен обеспечить, чтобы исследуемые препараты (включая в соответствующих случаях активные препараты сравнения и плацебо) имели характеристики, соответствующие стадии разработки данных препаратов, были произведены согласно применимым требованиям надлежащей производственной практики и в соответствующих случаях закодированы и маркированы таким образом, чтобы обеспечить защиту маскировки. Кроме того, маркировка должна соответствовать применимым требованиям.

5.13.2. Спонсор должен определить для исследуемых препаратов температуру хранения, условия хранения (например, в защищенном от света месте), срок хранения, растворители и процедуры для разведения и восстановления, а также, если таковые предусмотрены, устройства для введения препарата. Спонсор должен информировать об этих требованиях все вовлеченные стороны (например, мониторов, исследователей, провизоров, лиц, ответственных за хранение).

5.13.3. Исследуемые препараты должны быть упакованы так, чтобы предотвратить их загрязнение и обеспечить их сохранность (пригодность) при транспортировке и хранении.

5.13.4. Для исследований, в которых используется слепой метод, система кодирования исследуемого препарата должна включать в себя механизм, позволяющий в экстренных случаях быстро идентифицировать препарат, но в то же время не допускающий возможности незаметно раскрыть код.

5.13.5. Если лекарственная форма исследуемого препарата или препарата сравнения на клиническом этапе изучения была существенно изменена, то до использования новой лекарственной формы в клинических исследованиях должны быть получены результаты дополнительных исследований данной лекарственной формы препарата (например, стабильности, растворимости, биодоступности), необходимые для оценки того, способны ли данные изменения существенно повлиять на фармако-кинетический профиль препарата.

5.14.1. Спонсор отвечает за поставку исследователю (медицинскому учреждению) исследуемого препарата.

5.14.2. Спонсор не должен поставлять исследуемый препарат исследователю (медицинскому учреждению) до тех пор, пока не получит всю требуемую документацию (например, одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) и уполномоченных органов).

5.14.3. Письменные процедуры спонсора должны включать в себя инструкции для исследователя (медицинского учреждения) по правилам хранения исследуемого препарата и обращения с ним, а также по ведению соответствующей документации. Процедуры должны описывать безопасное получение исследуемого препарата, обращение с ним, его хранение и выдачу, изъятие неиспользованного исследуемого препарата у субъектов и возврат его спонсору (либо иное распоряжение неиспользованным препаратом, если это санкционировано спонсором и соответствует применимым требованиям).

5.14.4. Спонсор должен:

обеспечить своевременную поставку исследуемых препаратов исследователям;

документировать поставки, получение, выдачу, возврат и уничтожение (либо иное распоряжение) исследуемых препаратов (в соответствии с подразделом 8 настоящего раздела);

иметь систему возврата исследуемого препарата и документирования подобного изъятия (например, отзыва бракованного препарата, возврата препарата после окончания исследования или по истечении срока годности);

иметь систему уничтожения (либо иного распоряжения) неиспользованных исследуемых препаратов и документирования подобного уничтожения (либо иного распоряжения).

5.14.5. Спонсор должен:

принять меры по обеспечению стабильности исследуемых препаратов на протяжении всего периода использования;

иметь достаточное количество используемого в исследованиях исследуемого препарата, чтобы подтвердить в случае необходимости его соответствие спецификациям, а также вести учет анализов и характеристик образцов препарата из партии. В зависимости от стабильности образцы должны быть сохранены либо до окончания анализа данных по исследованию, либо в течение срока, определенного применимыми требованиями, исходя из того, какой период является более длительным.

5.15.1. Спонсор должен предусмотреть в протоколе или ином соглашении обязанность исследователя (медицинского учреждения) обеспечить прямой доступ к первичным данным (документации) для целей мониторинга, аудита, экспертизы ЭСО (НЭК), а также инспекции со стороны уполномоченных органов.

5.15.2. Спонсор должен убедиться в том, что каждый субъект дал письменное согласие на прямой доступ к его оригинальным медицинским записям для целей мониторинга, аудита, экспертизы ЭСО (НЭК), а также инспекции со стороны уполномоченных органов.

5.16.1. Спонсор отвечает за постоянную оценку безопасности исследуемых препаратов.

5.16.2. Спонсор должен незамедлительно уведомить всех занятых в исследовании исследователей (медицинские учреждения), а также уполномоченные органы о полученных данных, которые могут неблагоприятно отразиться на безопасности субъектов, повлиять на проведение исследования либо изменить одобрение (заключение) ЭСО (НЭК) на продолжение исследования.

5.17.1. Спонсор должен в возможно более короткий срок сообщать всем участвующим в исследовании исследователям (медицинским учреждениям), ЭСО (НЭК) при необходимости, а также уполномоченным органам обо всех нежелательных реакциях, которые одновременно являются серьезными и непредвиденными.

5.17.2. Такие срочные сообщения должны соответствовать применимым требованиям и приложению N 11 к настоящим Правилам.

5.17.3. Спонсор должен представлять на рассмотрение уполномоченным органам все новые данные и периодические отчеты по безопасности исследуемого препарата в соответствии с применимыми требованиями и приложением N 11 к настоящим Правилам.

5.18.1. Цель

Целью мониторинга исследования является проверка того, что:

права и благополучие субъектов защищены;

представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией;

исследование проводится в соответствии с утвержденной текущей версией протокола (поправок к нему), настоящих Правил и применимыми требованиями.

5.18.2. Выбор мониторов и их квалификация

Мониторы должны назначаться спонсором.

Мониторы должны иметь соответствующую подготовку, а также обладать научными и (или) клиническими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования. Квалификация мониторов должна быть подтверждена документально.

Мониторы должны детально знать свойства исследуемых препаратов, протокол, письменную форму информированного согласия и все другие предоставляемые субъектам исследования письменные материалы, СОП спонсора, настоящие Правила и применимые требования.

5.18.3. Объем и содержание мониторинга

Спонсор должен обеспечить надлежащий мониторинг исследований. Спонсор должен определить необходимые объем и содержание мониторинга исходя из целей, задач, методологии, сложности, маскировки, объема и оцениваемых параметров исследования. По общему правилу, с целью мониторинга требуется посещать исследовательские центры до проведения исследования, во время его проведения и после его окончания. Однако в исключительных случаях спонсор может решить, что мониторинг без посещения исследовательских центров в сочетании с такими процедурами, как тренинг и проведение совещаний исследователей, предоставление им подробного письменного руководства, может гарантированно обеспечить надлежащее проведение исследования в соответствии с настоящими Правилами. Статистически определяемые контрольные выборки могут служить приемлемым методом для отбора проверяемых данных.

5.18.4. Обязанности монитора

Монитор в соответствии с требованиями спонсора должен обеспечить надлежащее проведение и документальное оформление исследования. С этой целью монитор при необходимости с учетом конкретного исследования и исследовательского центра, выполняет следующие действия:

5.18.5. Процедуры мониторинга

Монитор должен соблюдать письменные СОП спонсора, а также процедуры, специально определенные спонсором для мониторинга конкретного исследования.

5.18.6. Отчет монитора

После каждого визита в исследовательский центр или связанного с исследованием контакта монитор должен представить спонсору письменный отчет.

Отчеты должны включать в себя дату, наименование центра, имя монитора, имя исследователя или иного лица, с которым состоялся контакт.

Отчеты должны содержать краткое описание объектов проверки, сообщение монитора о существенных данных (фактах), отклонениях и недостатках, выводы, описание действий, предпринятых, планируемых и (или) рекомендуемых для обеспечения соблюдения требований протокола, настоящих Правил и уполномоченных органов.

Проверка спонсором отчета и последующие действия по нему должны быть документально оформлены уполномоченным представителем спонсора.

5.19.1. Цель

Целью спонсорского аудита, проводимого отдельно и независимо от рутинных функций по мониторингу и контролю качества, является оценка соответствия проводимого исследования протоколу, СОП, настоящим Правилам и применимым требованиям.

5.19.2. Выбор и квалификация аудиторов

Для проведения аудита спонсор должен назначить лиц, независимых от клинических исследований.

Спонсор обязан удостовериться в том, что аудиторы обладают достаточной квалификацией, т. е. подготовкой и опытом, необходимым для проведения аудита надлежащим образом. Квалификация аудитора должна быть подтверждена документально.

5.19.3. Процедуры аудита

Спонсор должен убедиться в том, что аудит клинических исследований (программ) проводится в соответствии с письменными процедурами спонсора, определяющими объект аудита, методы проведения аудита, частоту проведения аудитов, а также форму и содержание отчетов об аудите.

При разработке спонсором плана аудита и процедуры аудита исследования должны учитываться значимость данного исследования для подачи заявок в уполномоченные органы, количество субъектов, участвующих в исследовании, тип и сложность исследования, степень риска для субъектов исследования, а также должны быть приняты во внимание любые выявленные проблемы.

Замечания и выводы аудита должны быть оформлены документально.

Для сохранения независимости и ценности функции аудита уполномоченные органы не должны в рутинном порядке запрашивать отчеты об аудите. Уполномоченные органы могут запрашивать отчеты об аудите, если имеются свидетельства серьезного несоответствия настоящим Правилам, или в случае судебных разбирательств.

Если это требуется соответствующим законодательством государства-члена спонсор должен представить свидетельство о проведенном аудите.

5.20.1. Несоблюдение протокола, СОП, настоящих Правил и (или) соответствующих применимых требований исследователем (медицинским учреждением) или сотрудником спонсора должно вести к безотлагательным действиям спонсора, направленным на обеспечение соблюдения данных требований.

5.20.2. При выявлении в ходе мониторинга или аудита серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований со стороны исследователя (медицинского учреждения) спонсор должен прекратить участие исследователя (медицинского учреждения) в исследовании. Если участие исследователя (медицинского учреждения) прекращено в результате серьезных и (или) повторяющихся случаев несоблюдения применимых требований, спонсор должен безотлагательно уведомить об этом уполномоченные органы.

5.23.1. Все исследователи проводят исследование в строгом соответствии с протоколом, согласованным со спонсором и при необходимости с уполномоченными органами и разрешенным (одобренным) ЭСО (НЭК).

5.23.2. ИРК разработана таким образом, чтобы собрать все требуемые данные из всех центров, участвующих в многоцентровом исследовании. Тем исследователям, которые собирают дополнительные данные, должны быть также предоставлены дополнительные ИРК, разработанные для сбора дополнительных данных.

5.23.3. Обязанности исследователей-координаторов и других исследователей, а также медицинских организаций документально закреплены до начала исследования.

5.23.4. Всем исследователям предоставлены инструкции по соблюдению протокола, единых стандартов оценки клинических и лабораторных данных, а также по заполнению ИРК.

5.23.5. Связь между исследователями не затруднена.

6.1.1. Название протокола, идентификационный номер протокола и дата издания. Любая поправка также должна иметь номер и дату.

6.1.2. Наименование (фамилия) и адрес спонсора и монитора (если они различаются).

6.1.3. Фамилии и должности лиц, уполномоченных от имени спонсора подписывать протокол и поправки к протоколу.

6.1.4. Фамилия, должность, адрес и номер телефона назначенного спонсором медицинского эксперта по данному исследованию.

6.1.5. Фамилии и должности исследователей, отвечающих за проведение исследования, а также адреса и номера телефонов клинических центров.

6.1.6. Фамилия, должность, адрес и номер телефона квалифицированного врача (в том числе стоматолога), отвечающего за принятие всех решений медицинского (или стоматологического) характера в конкретном исследовательском центре (если данное лицо не является исследователем).

6.1.7. Наименования и адреса клинических лабораторий и других медицинских, а также технических служб и (или) организаций, вовлеченных в исследование.

6.2.1. Наименование и описание исследуемых препаратов.

6.2.2. Сводное изложение потенциально имеющих клиническую значимость результатов доклинических исследований, а также результатов клинических исследований, значимых для данного исследования.

6.2.3. Краткое описание известных и потенциальных рисков и пользы для субъектов исследования (при наличии).

6.2.4. Описание и обоснование способа введения, дозировки, режима дозирования и курса лечения.

6.2.5. Указание на то, что данное клиническое исследование будет проводиться в соответствии с протоколом, настоящими Правилами и применимыми требованиями.

6.2.6. Описание исследуемой популяции субъектов исследования.

6.2.7. Ссылки на литературные источники и данные, существенные для исследования и представляющие собой обоснование данного исследования.

6.4.1. Указание основных и дополнительных (при наличии) исследуемых параметров, которые будут оцениваться в ходе исследования.

6.4.2. Описание типа (дизайна) проводимого исследования (например, двойное слепое, плацебо-контролируемое, параллельное) и схематическое изображение дизайна исследования, процедур и этапов исследования.

6.4.3. Описание мер, направленных на минимизацию (исключение) субъективности, в том числе:

рандомизации;

слепого метода (маскировки).

6.4.4. Описание используемого в исследовании лечения, дозировки и схемы применения исследуемых препаратов (включает в себя описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемых препаратов).

6.4.5. Ожидаемая продолжительность участия субъектов в исследовании, описание последовательности и продолжительности всех периодов исследования, включая период последующего наблюдения, если таковой предусмотрен.

6.4.6. Описание правил остановки или критериев исключения для отдельных субъектов, частей исследования или исследования в целом.

6.4.7. Процедуры учета исследуемых препаратов, включая плацебо и препараты сравнения (при наличии).

6.4.8. Хранение рандомизационных кодов лечения и процедуры их раскрытия.

6.4.9. Перечень всех данных, регистрируемых непосредственно в ИРК (т. е. без предварительной записи в письменном или электронном виде) и рассматриваемых в качестве первичных данных.

6.5.1. Критерии включения субъектов.

6.5.2. Критерии невключения субъектов.

6.5.3. Критерии исключения субъектов (т. е. основания прекращения применения исследуемого препарата (исследуемого лечения)), а также процедуры, определяющие:

6.6.1. Осуществляемое лечение, включая наименования всех препаратов, их дозировки, частоту приема, пути (способы введения), а также продолжительность лечения, в том числе периоды последующего наблюдения для каждой группы субъектов (по группам лечения исследуемым препаратом, группам исследуемого лечения, группам исследования).

6.6.2. Лекарственные препараты (виды терапии), применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или не разрешено до и (или) во время проведения исследования.

6.6.3. Методы контроля за соблюдением процедур субъектами исследования.

6.7.1. Перечень параметров эффективности.

6.7.2. Методы и сроки проведения оценки, регистрации и анализа параметров эффективности.

6.8.1. Перечень параметров безопасности.

6.8.2. Методы и сроки проведения оценки, регистрации и анализа параметров безопасности.

6.8.3. Требования к отчетам, процедуры по регистрации и сообщениям о нежелательных явлениях и интеркуррентных заболеваниях.

6.8.4. Метод и продолжительность наблюдения за субъектами исследования после возникновения нежелательных явлений.

6.9.1. Описание статистических методов, которые предполагается использовать, включая сроки проведения каждого планируемого промежуточного анализа.

6.9.2. Планируемое количество субъектов. В случае проведения многоцентровых исследований должно быть определено планируемое количество субъектов в каждом центре. Обоснование размера выборки, включая пояснения или вычисления для обоснования статистической мощности исследования и клинической обоснованности исследования.

6.9.3. Применяемый уровень значимости.

6.9.4. Критерии прекращения исследования.

6.9.5. Процедуры учета отсутствующих, не подлежащих анализу и фальсифицированных данных.

6.9.6. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана (все отклонения от первоначального статистического плана должны быть описаны и обоснованы в протоколе и (или) заключительном отчете об исследовании).

6.9.7. Отбор субъектов для анализа (например, все рандомизированные субъекты, все субъекты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата, все субъекты, соответствующие критериям отбора, субъекты, данные которых пригодны для оценки).

7.2.1. Титульный лист

Должны быть указаны наименование спонсора, идентификаторы каждого исследуемого препарата (т.е. номер исследования, химическое или утвержденное непатентованное название, а также торговое наименование, если это не противоречит действующему законодательству и по желанию спонсора) и дата редакции БИ. Рекомендуется указывать номер версии БИ, а также номер и дату предыдущей редакции БИ.

7.2.2. Указание на конфиденциальность

По желанию спонсор может включить в БИ уведомление исследователей (получателей) о том, что они должны рассматривать БИ как конфиденциальный документ, предназначенный исключительно для ознакомления и использования исследовательским коллективом и ЭСО (НЭК).

7.3.1. Оглавление.

7.3.2. Краткий обзор.

Должно быть представлено краткое резюме (желательно не превышающее 2 страниц) доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических свойствах, информации о клиническом применении, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого препарата.

7.3.3. Введение.

В кратком вводном разделе должны быть указаны химическое название (а также непатентованное и торговое наименования, если препарат зарегистрирован) исследуемого препарата, все активные ингредиенты, фармакологическая группа, к которой относится исследуемый препарат, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование для изучения исследуемого препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания. Кроме того, в вводном разделе должен быть сформулирован общий подход к оценке исследуемого препарата.

7.3.4. Физические, химические и фармацевтические свойства и лекарственная форма

Должны быть представлены описание компонентов исследуемого препарата (включая химические и (или) структурные формулы), а также краткая справка о его основных физических, химических и фармацевтических свойствах.

Для обеспечения адекватных мер безопасности в ходе исследования должен быть указан и при необходимости обоснован состав лекарственной формы, включая дополнительные вещества. Также должны быть предоставлены инструкции по хранению и использованию лекарственных форм.

Следует упомянуть любое структурное сходство с другими известными соединениями.

7.3.5. Доклинические исследования.

Введение.

Должны быть представлены в краткой форме результаты всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого препарата. Должны быть описаны использованные методы, представлены полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными или непредвиденными эффектами у человека. В зависимости от наличия (доступности) информации указывается следующее:

использованные в исследованиях виды животных;

количество и пол животных в каждой группе;

единицы измерения дозы (например, миллиграмм/килограмм (мг/кг)).

кратность введения;

путь введения;

длительность курса введения;

информация, относящаяся к системному распределению;

продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата;

результаты, включая раскрытие следующих аспектов:

характера и частоты фармакологических или токсических эффектов;

выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов;

дозозависимости эффектов;

времени до наступления эффектов;

обратимости эффектов;

продолжительности эффектов.

Для большей наглядности данные следует по возможности представлять в виде таблиц (перечней). Последующие разделы должны содержать обсуждение наиболее важных результатов исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека. При необходимости, должно быть проведено сравнение результатов исследования эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (т. е. необходимо определить терапевтический индекс). Следует указать, как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека. Во всех случаях по возможности при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови (ткани), а не дозировки, выраженные в мг/кг.

7.3.6. Опыт применения у человека.

Введение.

В этом разделе подробно обсуждаются известные эффекты исследуемого препарата у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности. По возможности должно быть дано краткое описание каждого завершенного клинического исследования. Также должна быть представлена информация о результатах любого применения исследуемого препарата вне рамок клинических исследований (например, сведения, полученные во время пострегистрационного применения препарата).

7.3.7. Обсуждение данных и инструкции для исследователя.

В этом разделе должно быть представлено обсуждение доклинических и клинических данных и обобщена информация, полученная из разных источников по различным свойствам исследуемого препарата. Таким образом, исследователю предоставляются наиболее информативная интерпретация имеющихся данных, а также выводы о значимости этой информации для последующих клинических исследований.

Должны быть кратко описаны опубликованные работы по сходным препаратам, если такие препараты имеются. Это позволит исследователю быть готовым к нежелательным реакциям или другим проблемам, которые могут возникнуть в ходе клинических исследований.

Основная цель данного раздела заключается в том, чтобы помочь исследователю получить четкое представление о возможных рисках и нежелательных реакциях, а также о специальных тестах, методах наблюдения и мерах предосторожности, которые могут понадобиться в ходе клинического исследования. Это представление должно быть основано на доступной информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических и клинических свойствах исследуемого препарата. Клиническому исследователю также должны быть предоставлены инструкции по диагностике и лечению возможных передозировок и нежелательных реакций, которые основаны на предыдущем клиническом опыте и фармакологических свойствах исследуемого препарата.

1) перед началом клинической фазы исследования (в соответствии с пунктом 8.2 настоящих Правил);

2) во время клинической фазы исследования (в соответствии с пунктом 8.3 настоящих Правил);

3) после завершения или преждевременного прекращения исследования (в соответствии с пунктом 8.4 настоящих Правил).

В указанных ниже подпунктах подраздела 8 настоящего раздела указаны цели каждого документа и место их хранения (в файлах исследователя (медицинского учреждения) и (или) спонсора). Допускается объединение некоторых документов при условии, что отдельные элементы легко идентифицируются.

Файлы исследования должны быть созданы в начале исследования как в месте нахождения исследователя (медицинского учреждения), так и в офисе спонсора. Исследование можно считать официально завершенным только после того, как монитор проверит файлы исследователя (медицинского учреждения) и спонсора и подтвердит наличие всех необходимых документов в соответствующих файлах.

Перечисленные в настоящих Правилах документы как по отдельности, так и в совокупности могут быть подвергнуты аудиту спонсора и инспекции (проверке) уполномоченными органами и должны быть предъявлены при проведении аудита или инспекции.

5.1. Экспертный совет организации (Независимый этический комитет)

Должно быть представлено подтверждение того, что протокол исследования и любые поправки к нему были рассмотрены Экспертным советом организации (Независимым этическим комитетом) (далее - ЭСО (НЭК)). Перечень всех ЭСО (НЭК), к которым обращались, следует привести в приложении 16.1.3 к отчету (согласно рубрикации разделов указанной в настоящей части документа) и указать фамилию, имя и отчество (при наличии) председателя ЭСО (НЭК), если это требует уполномоченный орган.

5.2. Заявление о проведении исследования в соответствии с этическими принципами

Следует привести подтверждение, что исследование проведено в соответствии с этическими принципами Хельсинской декларации, принятой XVII сессией Всемирной ассамблеи здравоохранения в 1964 году.

5.3. Информированное согласие

Должно быть описано, как и когда было получено информированное согласие у набранных в исследование пациентов (например, при отборе в исследование, предварительном скрининге). В приложении 16.1.3 (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) к отчету должны быть приложены образец письменной информации для пациента (при наличии) и образец формы согласия пациента.

9.1. Общий дизайн и план-описание исследования

Общий план исследования и дизайн (конфигурация) исследования (например, параллельный, перекрестный) должны быть описаны кратко, но ясно с использованием графиков и диаграмм (при необходимости). Если в других исследованиях используется похожий протокол, может быть полезным дать ссылку на такой протокол и описать любые значимые отличия от него. Действующая редакция протокола и любые изменения должны быть включены как приложения 16.1.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа), а образец ИРК (только уникальные страницы; т.е. без включения идентичных страниц карты, относящихся к разным визитам) в виде приложения 16.1.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). Если какая-либо информация в этом разделе отчета взята из других источников (помимо протокола) их следует указать.

Представленная информация должна включать:

изучаемые методы лечения (конкретные препараты, дозы и процедуры);

исследуемую популяцию пациентов и количество пациентов, которые должны быть включены в исследование;

степень и метод ослепления (маскировки) (например, открытое, двойное слепое, простое слепое, ослепление аналитиков и неослепление пациентов и (или) исследователей);

вид контроля (например, плацебо, отсутствие лечения, активный контроль, контроль "доза-эффект", исторический (ретроспективный)) и конфигурацию исследования (параллельная, перекрестная);

метод распределения субъектов по исследуемым группам (рандомизация, стратификации);

последовательность и продолжительность всех периодов исследования, в том числе периода, предшествующего рандомизации, и периода наблюдения после проведения лечения, периода отмены терапии и периода простого слепого и двойного слепого лечения. Должно быть указано, когда пациенты были рандомизированы. Рекомендуется указать дизайн в виде графической схемы, включающей хронологию проведенных оценок (в соответствии с формами графических схем приложения N 4 к Правилам);

любые комитеты по безопасности, мониторингу данных или специальные руководящие или оценочные комитеты;

любые промежуточные статистические анализы и оценки.

9.2. Обоснование дизайна исследования, в том числе выбора контрольных групп

Необходимо обосновать вид выбранного контроля и дизайна исследования. Некоторые аспекты дизайна исследования, нуждающиеся в рассмотрении, представлены ниже.

В целом, выделяют следующие конкурентные контрольные группы (группы сравнения):

плацебо-контроль;

контроль с отсутствием лечения;

активный контроль;

подбор дозы;

исторический контроль.

В дополнение к описанию вида контроля, другими ключевыми особенностями дизайна считаются использование перекрестной конфигурации (схемы) и выбор пациентов с определенными состояниями в анамнезе: например, чувствительностью или резистентностью к определенному лекарственному препарату или группе лекарственных препаратов. Если не применялась рандомизация, необходимо объяснить, какие методы использовались для исключения систематической ошибки отбора (systematic selection bias).

Необходимо с позиций изучаемого заболевания или применяемого вида лечения объяснить потенциальные или заранее известные затруднения, обусловленные выбранным дизайном исследования или контрольной группой. Так, для перекрестного дизайна в том числе следует предусмотреть возможность спонтанного изменения течения заболевания в ходе исследования и возникновения эффектов переноса.

Если методом установления эффективности выбрано подтверждение эквивалентности, при котором эффективность нового вида лечения не ниже определенного порога по сравнению с признанным видом лечения (не меньшая эффективность), необходимо рассмотреть возможные затруднения в связи с выбранным дизайном исследования. В частности, необходимо обосновать, что выбранный дизайн способен установить различия между эффективной и неэффективной терапией. Для этого рекомендуется проанализировать подобные, ранее проведенные исследования в контексте ключевых особенностей дизайна (выбор пациентов, конечные точки, длительность, доза препарата, являющегося активным контролем, сопутствующая терапия и др.), подтверждающие стойкую способность выявлять превосходство активного контроля над плацебо. Необходимо описать методы выявления различий между эффективной и неэффективной терапией. Например, наличием эффективности можно считать четкое различие (на основании ранее проведенных исследований) между группой пациентов, получавших лечение и группой пациентов, не получавшей лекарственный препарат. Мерой эффективности может служить изменение значения целевого показателя от исходного уровня или другой критерий, например, количество выздоровлений или выживаемость. Достижение такого результата будет подтверждать способность исследования установить различия между эффективным и неэффективным лекарственными препаратами. Необходимо также обосновать, что в ходе исследования граница не меньшей эффективности (безопасности) (дельта) не была превышена.

Особое обоснование в отчете следует представить в отношении применения исторического контроля, применение которого в исследовании имеет ряд ограничений (сложность обеспечения сопоставимости сравниваемых групп, невозможность "ослепления" исследователей, изменение подходов к лечению или течения заболевания, различия, обусловленные эффектом плацебо).

Некоторые другие особенности дизайна исследования также требуют обоснования, в том числе наличие или отсутствие отмывочного периода и длительность периода лечения, что особенно важно при хронических заболеваниях. Если это не является очевидным, то необходимо также обосновать выбор дозы и интервала дозирования. Например, обычно неэффективен прием 1 раз в сутки лекарственного препарата с коротким периодом полувыведения для которого эффект тесно связан с его концентрацией в плазме. Если в рамках исследования применяется такой режим дозирования, его необходимо обосновать, например, тем, что продолжительность фармако-динамического эффекта превышает длительность нахождения лекарственного препарата в крови. Необходимо описать использованные процедуры, направленные на установление эффекта "ускользания" от действия препарата в конце интервала дозирования, например, определение действия препарата перед приемом очередной дозы. В исследовании доза-эффект с параллельным дизайном необходимо также обосновать выбранный диапазон доз.

9.3. Выбор изучаемой популяции

9.4. Лечение

9.5. Данные эффективности и безопасности

9.6. Обеспечение качества данных

Должны быть кратко описаны системы обеспечения качества и контроля качества, внедренные для обеспечения качества данных. Если такие системы не использовались, это должно быть указано. Документация по межлабораторным методам стандартизации и процедурам обеспечения качества (при наличии) должна быть представлена в соответствии с приложением 16.1.10 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа).

Любые меры, принятые в исследовательском центре или централизованно в целях обеспечения использования стандартной терминологии и сбора точных, последовательных, полных и достоверных данных, например тренинги, мониторинг исследователей персоналом спонсора исследования, инструктирующие руководства, проверка данных, перекрестные проверки, использование центральной лаборатории для проведения отдельных анализов, централизованная расшифровка ЭКГ или аудиторская проверка данных, должны быть описаны. Следует отметить, проводились ли конференции для исследователей, или принимались ли другие шаги для подготовки исследователей и стандартизации работы.

Если спонсор использовал процедуры независимой внутренней или внешней аудиторской проверок, это следует указать в данном разделе отчета и описать подробно в приложении 16.1.8 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа). В указанном приложении должны быть представлены сертификаты аудита (при наличии).

9.7. Предусмотренные протоколом статистические методы и определение размера выборки

9.8. Изменения в ходе проведения исследования или в запланированном анализе

Любое изменение в проведении исследования или планируемых анализов (например, исключение какой-либо из сравниваемых групп лечения, изменение критериев включения или дозы препарата, корректировка размера выборки и др.), имевшее место после начала исследования, должно быть описано. Время и причины таких изменений, процедуры, используемые для принятия решения о внедрении изменений, лица или группы лиц, ответственные за изменения, характер и содержание имеющихся данных и перечень лиц, которым они были доступны на дату внедрения изменения, также должны быть описаны вне зависимости от того, было ли изменение задокументировано в качестве официальной поправки к протоколу или нет (В данный раздел не следует включать изменения в части кадровых перестановок и решений). Любые возможные последствия изменений в части интерпретации результатов исследования должны быть кратко описаны в настоящем разделе и более подробно в других соответствующих разделах отчета. В каждом разделе отчета должно быть проведено четкое различие между условиями (процедурами), запланированными в протоколе и в поправках или дополнениях. Считается, что в целом изменения в запланированных анализах данных, введенные до раскрытия маскированных данных, незначительно влияют на интерпретацию результатов исследования. Особенно важно, чтобы время внедрения изменений было четко указано по отношению к времени раскрытия маскированных данных и получения итоговых результатов.

10.1. Распределение субъектов по группам

Следует провести подробный и понятный учет всех пациентов, которые приняли участие в исследовании, при помощи графического или табличного представления данных в тексте отчета. Должно быть указано количество пациентов, которые были рандомизированы, вошли в исследование и завершили каждый его этап (каждую неделю (месяц) исследования), а также причины всех пост-рандомизационных прекращений лечения, сгруппированные по виду лечения и основной причине (выбытие из-под наблюдения, нежелательные явления, несоблюдение режима лечения и др.). Кроме того, в ряде случаев необходимо указать количество пациентов, рассматриваемых (отобранных) для включения в исследование, и привести анализ причин исключения пациентов во время скрининга, если это может помочь прояснить основания набора фактически полученной в исследовании популяции пациентов, применяющих препарат. Как правило, наиболее удобным является представление данных в виде блок-схемы (в соответствии с приложением N 5 к Правилам). Также должно быть ясно указано, наблюдались ли пациенты в течение всего срока исследования, даже если прием препаратов ими прекращался.

В приложении 16.2.1 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) также должен быть перечень всех пациентов, прекративших участие в исследовании после их включения в него, с разделением по исследовательским центрам и группам лечения, с указанием идентификационного кода пациента, конкретной причины прекращения участия в исследовании, проводимого лечения (лекарственный препарат и доза), совокупной принятой дозы (если применимо), а также продолжительности лечения до его прекращения. Должно быть указано, были ли демаскированы данные лечения пациента на дату прекращения им лечения. Также следует включить другую информацию, такую как критические демографические данные (например, возраст, пол, раса), сопутствующая терапия и основные изменения в состоянии пациента на дату прекращения лечения. Образец указанного перечня предусмотрен приложением N 6 к Правилам.

10.2. Отклонения от протокола

Должны быть описаны все важные (существенные) отклонения, связанные с критериями включения или невключения в исследование, проведением исследования, ведением пациента или оценкой его состояния.

В тексте отчета отклонения от протокола должны быть надлежащим образом обобщены по исследовательским центрам и сгруппированы по различным категориям, таким как:

пациенты, которые приняли участие в исследовании, даже если не удовлетворяют критериям включения;

пациенты, которые стали соответствовать критериям прекращения участия в исследовании во время его проведения, но не прекратили его;

пациенты, которые получили неправильное лечение или дозу препаратов;

пациенты, которые получили неразрешенное сопутствующее лечение.

В приложении 16.2.2 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) должны быть перечислены конкретные пациенты с этими отклонениями от протокола с разделением по центрам для многоцентровых исследований.

11.1. Данные, подлежащие анализу

Необходимо ясно указать, какие именно пациенты были включены в каждый анализ эффективности, например, пациенты, получившие какой-либо из исследуемых препаратов, пациенты с какими-либо данными по эффективности или с определенным минимальным количеством наблюдений, пациенты, завершившие исследование, пациенты, наблюдавшиеся в определенный промежуток времени, пациенты с определенной степенью приверженности и др. Необходимо ясно указать, если это не описано в протоколе исследования, когда (по отношению к снятию ослепления) и как были сформированы критерии включения и невключения проанализированных совокупностей данных. Если первичный анализ, предлагаемый заявителем, основан на ограниченном количестве пациентов, необходимо предпринять попытку установления эффективности с помощью дополнительного анализа с использованием данных всех рандомизированных или включенных иным образом пациентов с любым объемом данных.

В приложении 16.2.3 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличный список всех пациентов, визитов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности (в соответствии с приложением N 7 к Правилам). Необходимо также в динамике проанализировать причины исключения пациентов, визитов и наблюдений во всех группах лечения (в соответствии с приложением N 8 к Правилам).

11.2. Демографические и другие исходные характеристики

Необходимо представить групповые данные по важнейшим демографическим и исходным характеристикам пациентов, а также другие факторы, возникшие в ходе исследования, которые могли повлиять на исходы исследования. В разделе 14.1 необходимо представить сопоставимость групп лечения по всем имеющим значение характеристикам с использованием таблиц и графиков. Сначала необходимо описать данные для пациентов, включенных в группы "все пациенты с данными". Далее могут следовать данные по другим группам, включенным в основные анализы, такие как анализ "по протоколу" и другие, например, группы, отобранные по приверженности к лечению, сопутствующему заболеванию (лечению) или демографическим (исходным) характеристикам. При использовании таких групп, необходимо представить данные по дополняющим их исключенным группам. В многоцентровых исследованиях сопоставимость групп по возможности необходимо оценить как внутри одного центра, так и между центрами.

Необходимо представить диаграмму, отражающую взаимосвязь между всей выборкой и каждой анализируемой группой.

Важнейшие переменные зависят от природы заболевания и требований протокола. Как правило, к таким переменным относят:

демографические переменные: возраст, пол, раса;

факторы заболевания:

особые критерии включения (если они не унифицированы), длительность, стадия и тяжесть заболевания и другие виды клинических классификаций и группировок, которые часто используются или имеют прогностическую значимость;

исходные значения основных клинических измерений, проведенных в ходе исследования и принятых в качестве важных показателей прогноза или ответа на лечение;

сопутствующие заболевания в начале исследования, такие как почечная недостаточность, сахарный диабет, сердечная недостаточность;

значимые заболевания в анамнезе;

значимая ранее проводимая терапия заболевания, для лечения которого проводится исследование;

проводимая сопутствующая терапия, даже при изменении режима дозирования в ходе исследования, включая гормональную контрацепцию или заместительную гормональную терапию, прекращенное или измененное лечение вследствие начала исследования;

иные факторы, которые могут повлиять на ответ на лечение (например, масса тела, рениновый статус, содержание антител, метаболический статус);

иные, потенциально значимые переменные (например, курение, потребление алкоголя, особые диеты), а также для женщин - менструальный статус и дата последних менструаций (если применимо, для данного исследования).

В дополнение к таблицам и графикам с данными по указанным исходным переменным в приложении 16.2.4 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо представить табличные данные по имеющим значимость индивидуальным демографическим и исходным характеристикам, включая лабораторные показатели и все сопутствующие лекарственные препараты по каждому рандомизированному пациенту (по видам лечения, а для многоцентровых исследований - по центрам). Несмотря на то что некоторые уполномоченные органы запрашивают все исходные данные в виде таблиц, в приложении к отчету об исследовании необходимо указать только сведения, имеющие наибольшую значимость (как правило, это переменные, перечисленные выше).

11.3. Измерение приверженности лечению

В приложении 16.2.5 к отчету (согласно рубрикации разделов отчета, указанной в настоящей части документа) необходимо обобщить, проанализировать по группам лечения и временным интервалам и представить в табличном виде все измерения приверженности отдельного пациента к исследуемому режиму терапии и определения концентрации лекарственного препарата в жидкостях организма.

11.4. Результаты определения эффективности и сводные таблицы индивидуальных сведений о пациентах

12.1. Величина экспозиции

Необходимо охарактеризовать величину экспозиции исследуемого лекарственного препарата, а также активного контроля и плацебо с указанием количества пациентов, подвергшихся экспозиции, ее длительности и воздействующей дозы.

12.2. Нежелательные явления

12.3. Летальные исходы, прочие серьезные нежелательные явления и другие значимые нежелательные явления

Необходимо уделить особое внимание летальным исходам, прочим серьезным нежелательным явлениям и другим значимым нежелательным явлениям.

12.4. Оценка лабораторных показателей

12.5. Жизненно важные показатели, данные объективных исследований и прочие наблюдения, затрагивающие безопасность

Подобно лабораторным параметрам необходимо проанализировать и представить сведения о жизненно важных показателях, прочих данных объективных исследований и других наблюдениях, затрагивающих безопасность. Если имеются доказательства наличия фармакологического эффекта, необходимо установить всякую зависимость от дозы или концентрации лекарственного препарата или взаимосвязь с характеристиками пациента (например, заболеванием, демографическими данными, сопутствующей терапией), а также описать клиническую значимость наблюдений. Необходимо при анализе в отчете уделить особое внимание изменениям, которые не были отнесены к переменным эффективности, и тем самым расцененным как нежелательные явления.

12.6. Заключение о безопасности

Необходимо проанализировать общую безопасность исследуемого лекарственного препарата, подробно проанализировав явления, возникшие вследствие изменения дозы, необходимости сопутствующей терапии, серьезным нежелательным явлениям, явлениям, возникшим в ответ на отмену терапии, и летальным исходам. Необходимо выявить всех пациентов или их группы, подверженных повышенному риску, подробно проанализировав тех из них, которые являются потенциально уязвимыми или могут быть представлены небольшим числом субъектов (например, дети, беременные, ослабленные пожилые лица, пациенты со значительными нарушения метаболизма и выведения лекарственных препаратов и др.). Необходимо описать последствия оценки безопасности возможного применения лекарственного препарата.

14.1. Демографические данные (сводные рисунки, таблицы).

14.2. Данные по эффективности (сводные рисунки, таблицы).

14.3. Данные по безопасности (сводные рисунки, таблицы):

предоставление данных о нежелательных явлениях;

перечень случаев смерти, других серьезных и значимых нежелательных явлений;

описание случаев смерти, других серьезных и некоторых других значимых нежелательных явлений;

перечень отклоняющихся от нормы показателей лабораторных исследований (по каждому пациенту).

16.1. Информация об исследовании: