Приложение А (справочное). Накопленный опыт

Приложение А
(справочное)

Накопленный опыт

А.1 Иммунология

Иммунная система предоставляет защиту от агентов, угрожающих здоровью человека, в значительной мере от инфекционных агентов, вызывающих заболевания, но также и от других агентов в окружающей среде и от неоплазии. Она действует посредством таких механизмов, как иммунный надзор и выработка иммуноглобулинов, цитокинов и интерлейкинов. Она защищает от новых неопластических клеток и регулирует гомеостаз роста лейкоцитов. Это высокоразвитая система органов, чьи функции обеспечиваются двумя основными механизмами. Первым является неспецифический механизм, не требующий предыдущего контакта с индуцирующим агентом и не имеющий специфичности. Вторым является специфичный или адаптивный механизм, направленный конкретно против определенного агента. Эффективность адаптивной системы зависит от врожденных систем (например, от комплементной, коагуляционной и фибринолитической систем). Она также зависит от реакций антиген - антитело, Т-лимфоцитов, цитокинов и хемокинов.

Мононуклеарные фагоциты (т.е. моноциты крови и макрофаги ткани), гранулоциты и гигантские клетки инородных тел являются фагоцитирующими клетками, задействованными в неспецифичной резистентности. Лимфоидные клетки, макрофаги и их цитокины задействованы в различных аспектах специфичной резистентности организма. Пополнение и обновление клеточных элементов иммунной системы является основной задачей лимфоидной ткани и происходит, в основном, в первичных лимфоидных органах (костный мозг, тимус).

В-клетки продуцируют В-лимфоциты, которые дифференцируются в плазматические клетки, выделяющие антитела со способностью связывать специфические антигены. На ранней стадии дифференциации В-клетки имеют только клеточно-направленные антитела, которые могут связываться со специфическим антигеном, но не выделяют в плазму никаких растворимых антител. Для дальнейшей дифференциации В-клеток в плазменные клетки должен произойти ряд важных процессов. Антиген усваивается клеткой, и проходит дигестивный процесс. Фрагменты усвоенного антигена затем связываются со специализированными молекулами, человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA), которые затем направляются на поверхность В-лимфоцита и фиксируются на его поверхности.

Т-лимфоциты имеют иммунологически специфичные рецепторы, которые распознают молекулу HLA и связанные с ней антигенные фрагменты и связываются с ними. При многих иммунных ответах требуется взаимодействие В-клеток с Т-клетками для завершения всех стадий их дифференциации в плазменные клетки, выделяющие антитела.

При активации Т-клеток последние выделяют серию цитокинов, служащих химическими индикаторами, являющимися критичными при мобилизации и медиации воспалительных и иммунных процессов. Они предоставляют активирующие и ингибиторные сигналы, производящие огромный эффект на другие клетки иммунной и гемопоэтической систем и в соединительной ткани. Таким образом, специфичный иммунный ответ служит инициатором базовых эффектов, таких как воспаление, свертывание, фибринолиз и активация васкулярных эндотелиальных клеток.

Адаптивная иммунная система может реагировать на проникающий организм или агент следующими различными путями:

a) гуморальный иммунный ответ, включающий реакцию антиген - антитело на поверхности бактерий, вирусов, и т.д.;

b) клеточный иммунный ответ против антигенов посредством Т-лимфоцитов, макрофагов и моноцитов.

Эти два различных механизма могут действовать одновременно и взаимодействовать. Оба подразумевают деятельность лимфоцитов. В-лимфоциты с рецепторами иммуноглобулина (Ig) дифференцируются в плазменные клетки, которые затем вырабатывают антитела, специфичные к обнаруженному антигену. После связывания антигена Т-клеточным рецептором, Т-лимфоциты становятся антиген-специфичными Т-клетками, которые могут производить различные виды цитокинов в зависимости от обнаруженного антигена.

А.2 Иммунотоксикология

Взаимодействие с иммунотоксичным агентом может изменить хрупкое равновесие иммунной системы, что может привести к нежелаемым результатам, таким как:

- иммуносупрессия, ведущая к изменениям в защитных механизмах организма против патогенов или неоплазии;

- аллергия;

- аутоиммунность.

Термин "иммунотоксичный агент" (далее - агент) используется для обозначения химических веществ (например, лекарственных препаратов) или биологических молекул, включая продукты их деградации и, в некоторых случаях, физические факторы (например, радиацию). В контексте настоящего стандарта такие агенты включают в себя материалы, используемые в производстве медицинских изделий, и/или химические вещества, присутствующие в медицинских изделиях в виде осадков.

Иммунотоксичность может принимать несколько форм, включая:

a) повреждение или функциональное нарушение одного или более компонентов иммунной системы, так что иммунная функция подавлена и нормальная резистентность организма нарушена;

b) стимуляцию специфичных иммунных ответов химическими веществами или протеинами, которые влекут за собой развитие сенсибилизации и аллергического заболевания;

c) провоцирование, прямое или косвенное, аутоагрессивных ответов, ведущих к аутоиммунности и аутоиммунному заболеванию.

В случае иммунотоксичности, ввиду прямого влияния на иммунную систему, общая или местная (например, кожная, легочная) иммунная система становится мишенью для агента, и результатом может стать повышенная частота возникновения или степень серьезности инфекционных заболеваний или неоплазии. Например, в результате вирусной инфекции Эпштейна - Барра может развиться В-клеточная лимфома, а воздействие ультрафиолетового облучения - привести к раку кожи иммуноподавленных послепересадочных пациентов. Прямая иммунотоксичность, ведущая к активации или подавлению иммунной системы, также может влиять на иммунные ответы на антигены, не связанные с иммунотоксическим агентом, и, таким образом, влиять на аллергии и аутоиммунность, например путем обострения этих ответов.

Иммунотоксичность также может развиться из-за косвенного эффекта. Например, волчанка, вызванная гидрализином, образуется вследствие влияния на комплементную систему, ведущего к недостатку комплемента.

Таким образом, иммунотоксичность может быть вызвана эффектом агента в различных областях, в иммунной либо гемопоэтической системах или в составляющих эти системы звеньях.

Иммунотоксичность также может развиться в результате индукции или модификации агентом деятельности иммунной системы. Например, в случае аллергии иммунная система реагирует на химические гаптен-протеин конъюгаты или соединения с высокой молекулярной массой. Наиболее вероятными последствиями для здоровья в результате реакции на соединения с высокой молекулярной массой являются аллергии дыхательных путей (например, астма, ринит), желудочно-кишечные аллергии или аллергический контактный дерматит.

Аутоиммунность может развиться в результате индуцированного агентом изменения в тканях организма, эндокринной функции или иммунной регуляции. Аутоиммунные заболевания являются заболеваниями иммунной дерегуляции, проявляющимися путем выработки антител к "себе/своим" или модифицированным "своим" антигенам либо путем разрушения ткани Т-лимфоцитами или макрофагами, реагирующими на эндогенные аутоантигены. Аутоиммунные заболевания не обязательно развиваются в результате аутоиммунности. Агенты могут связываться с протеинами ткани или сыворотки, и иммунный ответ может вырабатываться против таких модифицированных аутоантигенов, ведя к повреждению или гибели клеток. Иммунотоксичность, ведущая к гиперчувствительности и аутоиммунности (иммунной дерегуляции), обычно демонстрирует высокую степень вариабельности среди пациентов, и ее, по причине видовых отличий, сложно воспроизвести в моделях на животных.

Патогенные стадии, ведущие к аутоиммунной реакции, до конца не поняты; тем не менее, были четко определены некоторые важные факторы, включая следующие:

- генетическая структура;

- пол;

- возраст;

- воздействие окружающей среды.

Примечание - Идентифицированы немногие агенты окружающей среды, но они могут включать некоторые инфекции.

Признано, по меньшей мере, четыре механизма индукции аутоиммунного заболевания:

- скрытые антигены, т.е. обычно внутриклеточные субстанции, признанные чужеродными при обнаружении;

- аутоантигены, способные стать иммуногенными в результате химического, физического или биологического изменения;

- чужеродные антигены, способные индуцировать иммунный ответ, перекрестно реагирующий с нормальными аутоантигенами;

- мутационные изменения, способные происходить в иммунокомпетентных клетках.

Необходимо отметить, что дерегуляция иммунной системы, сама по себе не ведущая к индукции аутоиммунности, может повлиять на проявление уже имеющейся латентной аутоиммунности.

Разница между прямой токсичностью и токсичностью вследствие иммунного ответа на соединение в некоторой степени искусственна. Некоторые соединения могут оказывать прямое токсическое воздействие на иммунную систему в дополнение к индукции специфического иммунного ответа. Тяжелые металлы в исследованиях на животных, например ртуть, проявляют иммуносупрессивное действие и вызывают гиперчувствительность и аутоиммунность.

А.3 Последствия изменений иммунной системы для здоровья человека

Потенциал изменений в иммунной системе к негативному воздействию на здоровье человека является растущей научной и общественной проблемой. Различные тесты в результате исследований добровольцев или случайного воздействия показали, что некоторые агенты демонстрируют иммуномодулирующие свойства в организме человека. Тем не менее, полный биологический эффект этих изменений не был строго отражен документально. Тот факт, что незначительная иммуномодуляция в организме может иметь клиническое значение, подтверждается снижениями титра вакцинаций в связи со стрессом и учащением симптомов простого герпеса после воздействия ультрафиолетового излучения. Результат иммунодефицита, вызванного медицинскими средствами, можно полностью оценить по повышенному числу инфекционных заболеваний (особенно вызываемых оппортунистическими патогенами) и неопластических заболеваний определенных видов, наблюдаемых при использовании иммуносупрессивных агентов для контроля реакции отторжения трансплантатов.

Многие из иммунных изменений, наблюдаемых в организме человека после воздействия иммуномодулирующих агентов, могут быть малозаметными и временными, а выявление их влияния на здоровье - сложным. В структуре и функциях иммунной системы могут быть изменения, но они могут не вызвать явных клинических последствий для здоровья ввиду действия компенсаторных механизмов. Это подразумевает, что субъекты воздействия могут не демонстрировать явного эффекта на здоровье, но таковые эффекты могут проявиться в повышенной подверженности общим заболеваниям. Таким образом, влияние на здоровье может быть выявлено на уровне населения, например в качестве повышенной распространенности аллергий и общих инфекций, таких как ринит, грипп и средний отит. Эти эффекты могут особенно проявиться в таких подгруппах населения, как дети и пожилые люди, так как они наиболее подвержены риску воздействия иммунотоксичных агентов.

Дополнительно необходимо признать, что иммунный статус населения чрезвычайно разнороден. Возраст, раса, пол, беременность, стресс и способность справляться со стрессом, сопутствующие заболевания и инфекции, состояние питания, табакокурение и другие факторы образа жизни, воздействие лекарств и сезонных отличий способствуют этой неоднородности.

Несмотря на гетерогенность и повторяемость, свойственные функциям иммунной системы, снижение способности иммунной системы реагировать в полную силу совершенно нежелательно, так как адаптивные компенсаторные системы могут понадобиться для действия в более угрожающих ситуациях. С другой стороны, повышение (особенно устойчивое) в деятельности иммунной системы влечет за собой риск более серьезных последствий (повреждение тканей, анафилаксия), возникающих при аллергии и/или аутоиммунности. Серьезные последствия аллергических и аутоиммунных ответов, ввиду влияния внешних агентов на человека, особенно очевидны при случаях воздействия химических веществ и лекарственных препаратов.