Приложение. Указания по установлению вида корреляции

Приложение
к Руководству по качеству лекарственных
препаратов с модифицированным
высвобождением для приема внутрь

Указания
по установлению вида корреляции

I. Корреляция in vivo - in vitro

1. Для установления уровня корреляции in vivo - in vitro используются различные методы. Различают следующие уровни корреляции in vivo - in vitro:

а) уровень А отражает поточечную зависимость между кривой растворения препарата in vitro и кривыми растворения in vivo, полученными методом деконволюции данных о концентрации в плазме (метод Вагнера-Нельсона, Лу-Ригельмана, численная деконволюция) или другими соответствующими методами (методы моделирования, основанные на конволюции или дифференциальных уравнениях с использованием средних данных, или методы моделирования популяционной фармакокинетики);

б) уровень В отражает одноточечную зависимость по одному из показателей:

между средним временем растворения лекарственного препарата in vitro и средним временем удерживания in vivo или средним временем растворения in vivo с использованием принципов анализа статистических моментов;

между константой скорости растворения in vitro () и полученной константой скорости абсорбции ();

в) уровень С отражает одноточечную зависимость между количеством вещества, растворенного in vitro за определенное время, и средним значением одного из фармакокинетических параметров (например, AUC, или ). Если один или несколько фармакокинетических параметров коррелирует с количеством растворенного действующего вещества в нескольких временных точках профиля растворения, считается установленной множественная корреляция уровня С.

II. Разработка корреляции in vivo - in vitro

Уровень A

2. Рекомендации по дизайну исследования и последующему анализу данных корреляции in vivo - in vitro изложены в актах, входящих в право Евразийского экономического союза. Как правило, в процессе перекрестных исследований, проводимых у здоровых добровольцев, применяются 2 или более составов с достаточно различающимися профилями растворения и соответствующий состав сравнения (для целей деконволюции) с быстрым высвобождением действующего вещества (например, раствор для внутривенного введения, раствор для приема внутрь или лекарственная форма с немедленным высвобождением). Концентрация исходного (неизмененного) действующего вещества в крови или плазме определяется как функция времени. Корреляцию in vivo - in vitro можно моделировать непосредственно по концентрации действующего вещества в плазме (одноэтапный подход) или после деконволюции профилей "концентрация - время" для состава с модифицированным высвобождением относительно состава с немедленным высвобождением (двухэтапный подход). Чтобы испытание на растворение in vitro служило суррогатным маркером поведения in vivo и использовалось в качестве инструмента контроля изменений, как правило, требуется корреляция in vivo - in vitro уровня A.

3. Первоначальное изучение составов в различных испытаниях (условиях) на растворение при выпуске лекарственного препарата позволяет установить испытание, обеспечивающее наиболее подходящую дискриминационную способность. Временные точки отбора проб в испытании на растворение in vitro для составов, используемых в исследовании корреляции in vivo - in vitro, должны быть достаточно частыми, чтобы полностью охарактеризовать профиль растворения, в том числе плато (например, 3 последовательные точки, различающиеся не менее чем на 5%). Меньшее число временных точек для отбора проб допускается устанавливать при проведении испытания контроля качества, однако обратное не является справедливым: временные точки для отбора проб при проведении контроля качества не применимы в качестве точек для испытания на растворение in vitro с целью получения данных корреляции in vivo - in vitro, поскольку разреженные данные могут не позволить осуществить точную интерполяцию между точками, и прекращение отбора проб до достижения плато приводит к неполному высвобождению и нарушает валидацию корреляции in vivo - in vitro.

Уровни В и С

4. Как правило, корреляция уровней В и С не применима для обоснования производителем значимых изменений состава или процесса производства лекарственного препарата. Однако множественная корреляция уровня С может служить в качестве вспомогательного средства в составлении спецификации.

5. Разработка множественной корреляции уровня С проводится путем установления линейной корреляции на основе не менее 3 временных точек между количеством растворенного вещества в 3 или более временных точках или 3 точках MDT, с одной стороны, и соответствующими показателями AUC и для ряда составов с различными профилями скорости растворения in vitro, показателем MRT или любым другим подходящим фармакокинетическим параметром (множественная корреляция уровня С), с другой стороны. Данные in vitro могут использоваться для прогнозирования функциональных характеристик in vivo. Следует отметить, что если множественная корреляция уровня С достижима, то также возможна разработка корреляции уровня А. Корреляция in vivo - in vitro уровня A позволяет прогнозировать полный профиль зависимости "концентрация в плазме - время" (предоставляя необходимую информацию о форме профиля и времени достижения максимальной концентрации) в дополнение к общим фармакокинетическим параметрам, таким как и AUC, в то время как из множественной корреляции уровня С можно прогнозировать лишь обобщающие фармакокинетические параметры. Следовательно, корреляция уровня А является предпочтительным подходом.

6. Параметры, применяемые для установления корреляции in vivo - in vitro различных уровней, приведены в таблице.

Таблица

Параметры, применяемые для установления корреляции in vivo - in vitro различных уровней

Уровень	Вид зависимости	Параметр
		in vitro	in vivo
А	поточечная	профиль растворения	фармакокинетическая кривая
В	одноточечная		MRT,
С	одноточечная		, , AUC (средние значения)
		Множественная корреляция
		или С (MDT)	, , AUC, MRT И Др.

III. Оценка прогностической способности корреляции in vivo - in vitro

7. При использовании корреляции in vivo - in vitro в качестве суррогатного маркера функциональных характеристик in vivo следует верифицировать, что прогнозирование функциональных характеристик in vivo, основанное на профиле растворения in vitro, применимо для скоростей растворения in vitro, охватываемых корреляцией in vivo - in vitro. Такая оценка должна быть сведена к оценке прогнозирования функциональных характеристик или, наоборот, погрешности прогнозирования.

8. При оценке прогностической способности особое значение имеет учет 2 основных аспектов:

а) чем меньше данных, доступных для разработки и оценки корреляции in vivo - in vitro, тем больше дополнительных данных требуется для полной оценки прогностической способности корреляции in vivo - in vitro;

б) исследуемые составы должны надлежащим образом отличаться по скорости высвобождения (например, не менее чем на 10% от растворенного количества), что приводит к значительному различию рассматриваемых фармакокинетических параметров.

9. Методология и отчет об анализе прогностической способности применяются в соответствии с руководством по фармакокинетическому и клиническому изучению биоэквивалентности лекарственных препаратов с модифицированным высвобождением, биоэквивалентности липосомальных препаратов, биоэквивалентности кортикостероидов для местного применения в дерматологии, утверждаемым Евразийской экономической комиссией.