Приложение G (справочное). Установление предельных значений для ЭО

Приложение G
(справочное)

Установление предельных значений для ЭО

G.1 Общие положения

Подход, описанный в ISO 10993-17, был использован для получения значений ограниченного, длительного и постоянного переносимого потребления TI для ЭО. Отдельные значения TI не вычислялись для разных путей воздействия. Полученные значения TI для ЭО были преображены в значения допустимого предела и предела изделия и сравнены с предельными значениями, приведенными в ISO 10993-7. Для категории ограниченного воздействия были приняты полученный TI и соответствующий предел изделия из представленной здесь оценки. Для категорий длительного и постоянного контакта были сохранены существующие пределы из издания 1995 года, хотя полученные значения TI и соответствующие пределы изделия из представленной оценки поддерживают более высокие уровни. Обоснованием для сохранения текущих пределов служит успешная клиническая история после принятия издания 1995 года и способность производителей соответствовать этим пределам. Кроме того, на данный момент не существует клинической или производственной причины для повышения существующих пределов для категорий длительного и постоянного контакта до уровней, поддерживаемых описанной в настоящем стандарте оценкой.

В категории ограниченного/длительного воздействия TI в 0,3 мг/кг/сут было получено, основываясь на результатах [82], [83], [84], [169], [170] и [171]. Данные этих исследований ранее использовались в качестве поддержки для предела длительного воздействия ЭО. Модифицирующий фактор MF - 30 был применен к данным, основываясь на UF1 - 30 для учета межиндивидуальной вариабельности и UF2 в 1 для учета межвидовой разницы в действенности. Предоставлено обоснование выбора значений для UF1 и UF2.

В категории постоянного воздействия TI в 0,02 мг/кг/д было получено, основываясь на канцерогенных эффектах, и было выведено, используя моделирование доза-ответ человеческих данных. Другие подходы к оценке канцерогенного риска были также исследованы для получения TI на основе рака.

Неканцерогенный TI постоянного воздействия в 0,03 мг/кг/д может быть получен, основываясь на негативном влиянии на сперматогенез, наблюдаемом после длительного ингаляционного воздействия ЭО на макак Cynomolgus (см. [107], [108] и [109]) и MF - 60. MF, использованный для получения неканцерогенного TI при постоянном воздействии включает UF3 для экстраполяции LOAEL в NOAEL.

G.2 Введение

С момента публикации настоящего стандарта появились новые данные о негативном влиянии ЭО на человека и экспериментальных животных. Дополнительно появились данные для снижения неопределенности при оценке относительной чувствительности человека и экспериментальных животных к этому соединению и вариативности ответа среди человеческой популяции на ЭО. Кроме того, появились новые инструменты (например, ориентировочная доза и фармакокинетическое моделирование на физиологической основе), позволяющие более точно оценить риск воздействия ЭО. Эта оценка риска служит основой выбора TI, используемого в настоящем стандарте.

G.3 Методы

G.3.1 Общие положения

Подход, описанный в ISO 10993-17, был использован для получений значений TI для ЭО при различной продолжительности воздействия.

Существует возможность, что пациент будет в контакте с ЭО, выделяемым медицинскими изделиями при коротких или долгих сроках; в результате следует выводить значения ограниченного/длительного и постоянного TI для данного соединения. Дополнительно пациенты могут контактировать с ЭО различными путями воздействия. Хотя обычно пациенты контактируют с ЭО парентеральными путями воздействия в клинических условиях, существует очень мало данных по токсичности для получения значений TI для этих путей воздействия. Напротив, существует обширная база данных по воздействию ЭО на экспериментальных животных и человека ингаляционным путем. Для использования этого богатого источника данных ингаляционной токсичности для установления парентеральных значений TI для ЭО, был разработан метод экстраполяции дозы ЭО для одного способа введения на дозы ЭО для другого способа введения для получения предполагаемых значений внутренней дозы после ингаляционного воздействия.

G.3.2 Экстраполяция дозы ЭО для одного способа введения на дозы ЭО для другого способа введения

Для ЭО проводили достаточно большое количество исследований, однако только относительно небольшая часть из них касалась оценки парентеральных путей воздействия. Тем не менее известна степень, с какой абсорбируется ЭО после ингаляционного воздействия, следовательно, должно быть возможным примерно вычислить внутреннюю дозу ЭО, основываясь на знании концентрации воздействия ЭО о степени, в какой соединение абсорбируется через дыхательные пути.

Абсорбированную дозу можно также вычислить, основываясь на знании концентрации воздействия, скорости вентиляции в животных под воздействием, длительности воздействия и степени абсорбции через дыхательные пути. Используя данные [186] и [22] были установлены примерные вычисления относительной абсорбции воздушного ЭО при разных концентрациях воздействия (см. таблицу G.1).

Таблица G.1 - Абсорбированная доза ЭО в крысах при воздействии разных концентраций ЭО в воздухе

Концентрация воздействия, ppm	Абсорбированный процент, %
10	94
33	74
50	68
100	61
1000	36

Вычисление абсорбированной дозы в макаках Cynomolgus основана на средней скорости вентиляции (0,83 м³/сут), полученной из значений, сообщенных Фишером [52] для макак Cynomolgus под воздействием метанола.

G.3.3 Подход оценки не канцерогенного риска

Значения TI для неканцерогенных эффектов ЭО были получены путем деления наиболее соответствующих значений NOAEL или LOAEL из исследований на факторы неопределенности, учитывая данные по вариативности ответа на ЭО в человеческих популяциях UF1, потенциальной межвидовой разницы в действенности UF2 и недостатков данных UF3. ISO 10993-17 подчеркивает использование научных данных, при их наличии, для получения факторов неопределенности, применяемых к данным из ключевых исследований токсичности при получении значений TI. Используя тот же подход, данные по вариативности в ответе на ЭО в человеческих популяциях и по действенности ЭО от вида к виду были использованы для получения значений UF1 и UF2 соответственно. Факторы, принятые во внимание при выборе значения UF1, включают полиморфическую экспрессию ферментов, метаболизирующих ЭО в человеческой популяции, способность разных стадий заболевания ингибировать эти ферменты и вариативность способности восстанавливать ущерб ДНК. Учет этих факторов привел к выбору значения для UF1, который выше, чем стандартное значение 10, которое обычно используют для этого параметра. По контрасту научные данные и результаты фармакокинетического моделирования на физиологической основе РВРК предполагают, что действенность ЭО мало различается от вида к виду, а, следовательно, значение ниже, чем 10, является подходящим для UF2 по сравнению со стандартным 10, которое обычно используют для этого параметра.

G.3.4 Подход к оценке канцерогенного риска

Применение теста весомости доказательств показывает, что ЭО является генотоксичным канцерогеном и что опухоли, наблюдаемые у животных, также применимы и к людям. ISO 10993-17 позволяет различные подходы, которые могут быть рассмотрены при вычислении канцерогенного значения TI для генотоксичного канцерогена. Таким же образом канцерогенные значения TI были получены, используя множественные подходы, а именно: простая линейная экстраполяция из LOAEL, применение факторов неопределенности UF к LOAEL и применение моделирования доза-ответ.

G.3.5 Эффекты, не учитываемые при вычислении значений TI для ЭО

Значения TI для ЭО, основанные на канцерогенных или неканцерогенных эффектах, необязательно учитывают иммунологические эффекты, такие как реакции гиперчувствительности и анафилаксия, а также необязательно включают такие эффекты, как гемолиз. Могут потребоваться другие подходы, чтобы защитить пациентов от этих эффектов, которые связаны с воздействием ЭО.

G.4 Неканцерогенные значения TI для ЭО

G.4.1 Общее представление

Вычисление значения TI не на основе рака для ЭО включает:

- выбор соответствующих значений NOAEL и LOAEL из литературы и

- выбор факторов неопределенности для учета вариативности в человеческой популяции, межвидовой разницы в действенности и недостатков данных.

Эти шаги описаны в G.4.2 и G.4.3.

G.4.2 Выбор научных исследований

G.4.2.1 Категория ограниченного/длительного воздействия

Не существует адекватных данных по токсичности разовой дозы для установления TI категории ограниченного воздействия для ЭО. Тем не менее в ISO 10993-17 отмечено, что все доступные данные должны быть учтены в контексте понимания общего профиля токсичности вещества. Основным подходом является использование данных по острой токсичности (например, данные исследований 14 д или менее) для установления пределов ограниченного воздействия или краткосрочных пределов.

Следовательно, данные более долгосрочных исследований были использованы для установления TI категории ограниченного воздействия.

В таблице G.2 суммированы наиболее значимые данные для получения ТI категории ограниченного/длительного воздействия. Тем не менее нужно учесть, что другие исследования, кроме включенных в следующие таблицы, были рассмотрены в процессе установления значений TI для ЭО.

Вудард и Вудард [203] описали исследование, в котором собаки получали подкожные инъекции ЭО в дозах 6, 18 и 54 мг/кг (позже адаптировано на 36 мг/кг) в течение 30 последовательных суток. Тем не менее так как использовалось небольшое количество животных, эти результаты нельзя с уверенностью использовать для установления ограниченного/длительного TI.

Таблица G.2 - Исследования, использованные для вычисления TI категории ограниченного/длительного воздействия для ЭО

Вид	Путь	Воздействие	NOAEL, мг/кг/д	LOAEL, мг/кг/д	Эффекты при LOAEL	Исследование
Собака	ПК	6, 18 или 54 мг/кг сут	6	18	Потеря веса, изменения в коагуляции, повышенный вес печени, почек и селезенки	[203]
Кролик	ВВ	9, 18 и 36 мг/кг ежедневно на гестационный день 4-16	9	18	Сниженная материнская прибавка веса	[82]
Крысы	Ингаляция	10, 33 или 100 мкг/кг 6 ч/сут на гестационный день 6-15	9	27,5	Снижение фетального веса	[169]

Сходное значение NOAEL для ЭО было получено в ингаляционном исследовании, проведенном Снеллингсом [169]. Сниженный фетальный вес наблюдался при воздействии на 344 беременные крысы Фишера 100 ppm ЭО в течение 6 ч/сут на 6-15-й день гестации. После воздействия 33 ppm ЭО негативных эффектов не наблюдалось. Используя данные абсорбированной дозы исследования в [22], абсорбированной дозой, равной 33 ppm в [169], является

.

Идентичные значения NOAEL исследований в [82] и [169] повышают уверенность в использовании этого значения в качестве базы для значений TI категории ограниченного/длительного воздействия.

G.4.2.2 Категория постоянного воздействия

Наименьшая абсорбированная доза, связанная с негативными неканцерогенными эффектами после долгосрочного ингаляционного воздействия ЭО на экспериментальных животных, составляет 2,0 мг/кг/сут, основываясь на результатах, сообщенных Линчем [107]. Эти исследователи подвергли макак Cynomolgus 0 ppm ЭО, 50 ppm ЭО или 100 ppm ЭО в течение 7 ч/сут, 5 сут/нед в течение 24 мес. Статистически значимые снижения в численности и подвижности сперматозоидов наблюдались в обеих группах, подвергнутых ЭО, по сравнению с контролями.

Основываясь на средней скорости вентиляции, измеренной в макаках Cynomolgus, подвергнутых метанолу в исследовании Фишера и др. [52] и предположении, что процент абсорбированного ЭО при 50 ppm является одинаковым для крыс и обезьян, абсорбированной дозой после воздействия ЭО является

.

Эффекты на численности и подвижности сперматозоидов, наблюдаемые в исследовании Линча, соответствуют наблюдаемым у людей, подвергнутым ЭО [5] и другим параметрам сперматозоидов, выявленных у экспериментальных животных (например, [128]). Более того, статистически значимые снижения в численности, подвижности или морфологии сперматозоидов рассматривают как негативные эффекты в целях установления пределов воздействия для соединений (см. [126] и [188]). Наконец, не существует механистической причины для предположения, что результаты, наблюдаемые в макаках Cynomolgus, не будут применимы для человека. В результате обосновано использовать результаты, сообщенные в [107] для вычисления постоянного парентерального TI для ЭО, основываясь на неканцерогенных эффектах.

G.4.3 Выбор факторов неопределенности для неканцерогенных эффектов

Таблица G.3 - Факторы неопределенности для вычисления TI

Назначение фактора неопределенности	Диапазон	Величина стандартного UF	Описание
UF1, индивидуальная вариативность в человеческой популяции	От 1 до 10	10	Для учета вариативности ответа между средним показателем здоровой популяции и ответа некоторой пропорции чувствительной субпопуляции
UF2, межвидовая экстраполяция	От 1 до 10	10	Для учета возможности, что человек более чувствителен к негативным эффектам соединения, чем экспериментальные животные
UF3, качество и релевантность экспериментальных данных	От 1 до 100	Нет	Для учета ограничений токсикологических данных в наличии для вычисления TI, включая отсутствие значения NOAEL, отсутствие NOAEL из долгосрочных исследований и недостаток данных по клинически соответствующему пути воздействия

G.4.3.1 Индивидуальная вариабельность UF1

G.4.3.1.1 Общее представление

В ISO 10993-17 отмечено, что предпочтительно иметь актуальные данные для оценки человеческой вариативности для того, чтобы определить величину значения, выбранного для UF1. К счастью, существуют данные для характеристики вариабельности ответов на ЭО различных биомаркеров в человеческих популяциях, в основном в производственных когортах. Например, Фукс [54] наблюдал "заметные индивидуальные различия в подверженности" в работниках, подвергшихся ЭО, разрывам одноцепочечной ДНК в мононуклеарных клетках периферической крови. Эти исследователи идентифицировали две субпопуляции среди работников, профессионально подвергшихся ЭО, "более чувствительную" группу и "менее чувствительную" группу. Среди некурящих в менее чувствительной группе самая низкая концентрация ЭО (4 ч средневзвешенной концентрации, TWA), связанная с разрывами одноцепочечной ДНК, была 3,5 мг/м³. Среди некурящих в более чувствительной группе самая низкая концентрация ЭО, связанная с разрывами одноцепочечной ДНК, была 0,6 мг/м³. Следовательно, значение UF1 по меньшей мере 6 (3,6/0,6) необходимо для защиты чувствительных лиц в "более чувствительной" группе от этого конкретного генотоксичного эффекта. Различные факторы могут быть причиной этой вариативности ответа на ЭО, включая полиморфическую экспрессию ферментов, ответственных за метаболизм ЭО (изоформ тета 1 глутатион-трансферазы и эпоксидгидролазы), и вариабельность в механизмах восстановления ДНК. Дополнительно существуют факторы, которые могут повысить чувствительность тяжелобольных и раненых пациентов к негативным эффектам ЭО относительно общей популяции, таким как ингибирование метаболических ферментов, которые играют роль в детоксификации ЭО и снижении уровней сопряженных факторов, необходимых для осуществления ферментных реакций (например, глутатион). Как следствие, вариативность, наблюдаемая в ответе на ЭО в общей популяции, не обязательно отражает вариативность ответа, наблюдаемую в популяции пациентов. Следовательно, вариабельность ответа, наблюдаемая в здоровых взрослых популяциях, профессионально подвергаемых ЭО (см. [54]), может неполно представить вариантность, наблюдаемую среди пациентов, подверженных ЭО.

Каждый из факторов, который может дополнять вариативность в человеческой популяции по отношению к негативным эффектам, связанным с воздействием ЭО, будет исследован в данной секции с целью определения значения UF1, которое будет адекватно защищать чувствительные субпопуляции.

G.4.3.1.2 Полиморфизм ферментов детоксификации ЭО

G.4.3.1.2.1 Общие положения

ЭО метаболизируется и, следовательно, детоксифицируется в грызунах и человеке двумя ферментами: изоформом тета 1 глутатион-трансферазы GSTT1 и эпоксидгидролазой ЕН. Оба этих фермента полиморфически выражены в человеческой популяции (например, [182], [183] и [184]). Следствием этих полиморфизмов является то, что определенный процент человеческой популяции ожидаемо имеет сниженную способность метаболизации ЭО по отношению к остальной популяции. Так как ЭО детоксифицируется этими ферментами, ожидаемо, что люди со сниженной метаболизацией ЭО находятся в группе повышенного риска негативных эффектов по отношению к остальной популяции. Значительное внимание было уделено роли, играемой полиморфизмом GSTT1, в вариативности ответа на ЭО, наблюдаемой в человеческих популяциях (например, [50]). Тем не менее ЭО в человеке в основном метаболизируется ЕН; следовательно, можно предположить, что полиморфизм GSTT1 не должен значительно влиять на вариабельность ответа в человеческой популяции. Несмотря на принятую основную роль ЕН в метаболизме ЭО в человеке, мало внимания уделялось потенциальной роли полиморфизма ЕН или ингибирования метаболизма ЭО, и, как следствие, риску, вызванному воздействием ЭО. Влияние полиморфизма GSTT1 и ЕН на ответ на ЭО в человеческой популяции обсуждается в G.4.3.1.2.2 и G.4.3.1.2.3.

G.4.3.1.2.2 Роль полиморфизма GSTT1 в вариативности ответа человеческой популяции на ЭО

Частота нулевого генотипа GSTT1 может достигать 54 % в некоторых популяциях (см. [6]), но большинство научных докладов сообщает о значениях в диапазоне от 17 % до 25 % (например, [158]) в зависимости от популяции. Так как нулевой генотип GSTT1 связан со сниженной активностью фермента GSTT1, значительный процент популяции может находиться в группе повышенного риска негативных эффектов, связанных с ЭО.

Нулевой генотип GSTT1 оказывает особое влияние на уровни аддуктов гемоглобина у лиц, подвергшихся ЭО (см. таблицу G.4).

Таблица G.4 - Эффект полиморфизма GSTT1 на уровни аддуктов гемоглобина в конъюгаторных и неконъюгаторных популяциях

Исследование	Средняя разница в ответе между популяциями GSTT1+ и нулевым GSTT1
[53]	3
[130]	2
[182]	1,5
[50]	1,5
[205]	2,1

Результаты, приведенные в таблице G.4, предполагают, что популяции с нулевым генотипом GSTT1 имеют внутреннюю дозу ЭО в полтора-три раза выше, тем не менее сравнение средней разницы между двумя популяциями недооценивает разницу между дозой, связанной со средним ответом в GSTT1+ и нижнем процентиле популяции нулевого GSTT1.

Хотя данные показывают ясную зависимость экспрессии GSTT1 от уровней аддуктов гемоглобина у лиц, подвергшихся ЭО, данные по влиянию полиморфизма GSTT1 на индукцию СХО неоднородны. Халлиер [64] сообщает, что индукция СХО в периферических лимфоцитах лиц с нулевым GSTT1 была гораздо выше, чем в GSTT1; тем не менее Шродер [163] и Винке [202] сообщают об очень скромных повышениях в фоновых уровнях СХО у лиц с нулевым GSTT1 по сравнению с носителями генотипа GSTT1. В сочетании эти результаты предполагают, что полиморфизм GSTT1 ведет к повышенным уровням аддуктов Hgb, но лишь скромно увеличивают генотоксические эффекты ЭО у слабых конъюгатов.

Важно отметить, что нулевой генотип GSTT1 связан с повышенным риском определенных видов рака (например, [48] и [207]), но необязательно с видами рака, связанными с воздействием ЭО.

G.4.3.1.2.3 Роль полиморфизма эпоксидгидролазы в вариативности ответа человеческих популяций на ЭО

Также как и GSTT1, экспрессия ЕН полиморфически выражается в человеческой популяции (см. [69] и [144]), в результате вариативность в активности ЕН у человека может быть значительной. Например, Мертес [123] обнаружил 63-кратную вариативность в метаболизме субстрата ЕН образцами печени человека; тем не менее 90 % образцов отклонялись менее чем на фактор 3 от медианы. Киттерингэм и др. [90] суммировали влияние полиморфизма ЕН на активность ЕН в человеческой популяции, отмечая, что: "При обобщении результатов этих исследований кажется, что ни у одного человека не отсутствует полностью HYL1 (микросомальная эпоксидгидролаза), но существует некоторая степень индивидуальной вариативности в гепатической активности, хотя большинство популяции охватывает 10-кратный диапазон".

Если весь диапазон активности ЕН в человеческой популяции (включая слабых и быстрых метаболизаторов) может быть охвачен фактором 10, разница в активности между средним показателем популяции и самыми слабыми метаболизаторами, возможно, может быть описана фактором 5, в зависимости от формы распределения.

Вариативность в активности ЕН, наблюдаемой в человеческой популяции, была связана с повышенным риском некоторых видов рака, но не обязательно с видами рака, связанными с воздействием ЭО. Например, МакГлинн и др. [121] наблюдали двукратное повышение гепатоцеллюлярных карцином в китайском населении с полиморфизмом, который привел к сниженной активности ЕН. Дополнительно сниженная способность метаболизировать эпоксиды эпоксидгидролазой была связана с повышенным риском синдрома фетального гидантоина и других токсичностей, связанных с применением антиконвульсантов (см. [93]). Предположительно, так как ЭО детоксифицируется путем ЕН, лица со сниженной активностью ЕН в результате сниженной полиморфической экспрессии фермента могут быть в группе повышенного риска негативных эффектов, связанных с ЭО, по отношению к лицам в популяции, которые эффективно метаболизируют эпоксиды.

G.4.3.1.3 Ингибирование ферментов детоксификации ЭО

G.4.3.1.3.1 Ингибирование при болезненных состояниях

Активность эпоксидгидролазы ингибирована при определенных болезненных состояниях, таких как эндотоксикоз и травматический шок. Введение бактериального эндотоксина крысам ингибировала как активность ЕН (см. [49]), так и экспрессию гена ЕН (см. [36]). Микросомальная ЕН была ингибирована примерно 50 % в животной модели травмы (см. [60]).

Предположительно, метаболизм ЭО может быть нарушен при болезненных состояниях, которые приводят к ограниченной способности ЕН.

G.4.3.1.3.2 Ингибирование лекарствами и другими соединениями

Было продемонстрировано, что антиконвульсанты, вальпроевая кислота и вальпромид ингибируют активность ЕН в человеке при терапевтических концентрациях [88]. Считается, что это ингибирование играет роль в повышенной тератогенности, наблюдаемой после совместного воздействия вальпроевой кислоты и других противоэпилептических лекарств у пациентов с эпилепсией.

Значение ингибирования фермента

Фармакокинетическая модель ЭО на физиологической основе РВРК, разработанная Феннеллом и Брауном [51], может быть использована для специфичного определения влияния ингибиторов GSTT1 и ЕН на внутреннюю дозу ЭО. Анализ чувствительности, проведенный этими исследователями, который каждый параметр имеет на моделированные концентрации ЭО в венозной крови, показал, что изменения значений для параметра GST V_max в модели имели значительное влияние на концентрацию ЭО в венозной крови мышей и крыс, но не людей. Напротив, изменения значений для параметра ЕН V_max в модели имели серьезное влияние на концентрацию ЭО в венозной крови человека, но не мышей и крыс. Коэффициент чувствительности для параметра ЕН V_max у людей был примерно - 0,4 %. Таким образом, при каждом сокращении на 1 % значения для ЕН V_max, ожидается, что концентрация ЭО в венозной крови увеличится на 0,4 %. Следовательно, 50 %-ное ингибирование ЕН, которая может произойти при некоторых болезненных состояниях (например, травма, сепсис), будет связано с 20 %-ным повышением концентрации ЭО в венозной крови. Ожидается, что ингибитор GSTT1 будет мало влиять на концентрацию ЭО в венозной крови у людей. Таким образом, хотя ингибирование ЕН может привести к важным клиническим последствиям (например, взаимодействие лекарств), влияния ингибитора ЕН на оцененные внутренние дозы ЭО у человека могут быть учтены фактором 2 или менее, основываясь на результатах моделирования РВРК.

G.4.3.1.4 Уровни глутатиона

Детоксификация ЭО через путь GSTT1 требует достаточных уровней эндогенного глутатиона в тканях в качестве сопутствующего фактора. Несколько исследований показали, что тяжелобольные или послеоперационные пациенты обычно имеют более низкие тканевые уровни сокращенного глутатиона GSH, чем здоровые люди. Например, Вернерман [197] обнаружил, что операция и тяжелое заболевание снижают уровни глутатиона на 40 %. В результате тяжелобольные пациенты могут быть в группе повышенного риска при развитии эффектов, связанных с ЭО, по сравнению со здоровыми людьми.

G.4.3.1.5 Полиморфизм способности восстановления ДНК

Другой фармакодинамический фактор, полиморфизм в генах, связанных с восстановлением ДНК, а также метаболизмом канцерогенов, может иметь влияние на риск рака (см. [73]). Предполагается, что лица с неэффективными механизмами восстановления ДНК могут быть в группе повышенного риска негативных эффектов, связанных с ЭО, чем большинство лиц в основной популяции. Существуют некоторые данные исследований в поддержку этого утверждения. Нивард [138] обнаружил до 20-кратного увеличения скорости мутации при отсутствии материнской эксцизионной репарации нуклеотидов NER в дрозофилах, подвергнутых высоким концентрациям ЭО, по сравнению с условиями, позволяющими восстановление. Тем не менее эта повышенная скорость мутации не наблюдалась у дрозофил при более низких дозах. Таким образом, несмотря на то, что неэффективное восстановление ДНК может поместить некоторых лиц в группу повышенного риска негативных эффектов, связанных с ЭО, не является возможным оценить данные полиморфизма восстановления ДНК в количественном выражении для определения значения UF1 для ЭО.

Совокупная вариативность

Как обсуждалось выше, различные фармакокинетические факторы могут привести к сниженной способности метаболизировать и, следовательно, детоксифицировать ЭО у некоторых пациентов. Эти факторы включают полиморфическую экспрессию GSTT1 и ЕН, ингибирование ЕН лекарствами и другими соединениями, а также сниженную активность ЕН при определенных болезненных состояниях. Дополнительно различные фармакодинамические факторы, такие как сниженные уровни глутатиона в тканях тяжелобольных пациентов и полиморфизм в способности восстановления ДНК, могут сделать ткани-мишени отдельных лиц более подверженными ущербу от ЭО. Невозможно использовать эти данные в количественном выражении для выбора значения для UF1; тем не менее эти факторы, рассматриваемые в совокупности, могут предоставить информацию в процессе выбора UF для характеристик индивидуальной вариабельности ответа на ЭО.

Возможно обосновать значение UF1 по меньшей мере в 6, основываясь на вариантности в данных биомаркеров гемоглобина, сообщенных Фуксом [54]; тем не менее это значение, возможно, недостаточно отражает разницу между средним ответом в здоровой популяции и ответом чувствительных лиц в популяции тяжелобольных пациентов.

Кнудсен [91] рассматривал влияние множественных факторов, воздействующих на метаболическую способность по величине UF для учета индивидуальной вариабельности и отметил: "При оценке риска "фактор" безопасности, равный 10, обычно общепринят для учета межиндивидуальной изменчивости. Обзор литературы обосновывает фактор со значением 10, при рассмотрении одиночных полиморфизмов. Тем не менее у некоторых лиц с генетическими нарушениями обмена веществ, а также другими патологиями, например дефектное восстановление ДНК, низкий алиментарный статус и т.д., риск может быть выше фактора безопасности, равного 10".

Общий эффект этих факторов неизвестен; тем не менее данные в целом предполагают, что значение для UF1 выше, чем стандартное 10, было бы приемлемым. В результате наиболее чувствительные популяции будут адекватно защищены UF1 - 30 для учета индивидуальной вариантности.

G.4.3.2 Межвидовые различия UF2

G.4.3.2.1 Общее представление

Прежде чем рассмотрены межвидовые различия в действенности при вычислении значения для UF2, важно задаться вопросом, объективны ли результаты, наблюдаемые в экспериментальных животных, подверженных ЭО, для человека. Как обсуждалось в G.4.2.1 и G.4.2.2, критическими конечными точками для вычисления TI для ЭО являются сниженный вес у кроликов (категория ограниченного/длительного воздействия LOAEL) и измененный сперматогенез и тестикулярный эффект у макак Cynomolgus (категория длительного воздействия LOAEL для неканцерогенных эффектов). Сокращенное повышение веса в экспериментальных животных является общим эффектом, рассматриваемым как негативный и объективный для установления значений TI. Сперматогенез в не человекообразных приматах организационно схож с процессом, происходящим у человека, с точки зрения продолжительности цикла сперматогенеза, длительности сперматогенеза и количества митотических делений (см. [124] и [195]). Следовательно, нечеловекообразные приматы были описаны как подходящая модель для экспериментальных исследований сперматогенеза человека. По аналогии, можно предположить, что эффекты, оказанные на этот процесс и вызванные ЭО, наблюдаемые в макаках Cynomolgus, будут применимы к человеку. Так как считается, что ЭО оказывает канцерогенный эффект как прямой действующий генотоксичный канцероген, эффекты, наблюдаемые в экспериментальных животных, прямо применимы к человеку.

Основываясь на аллометрических принципах, предполагается, что человек является более чувствительным к негативным эффектам химических соединений, чем экспериментальные животные (см. [127]). В результате стандартный UF - 10 рекомендуется в ISO 10993-17 для учета предполагаемой разницы в действенности соединения для экспериментальных животных и для человека. Тем не менее некоторые наборы доказательств предполагают, что действенность ЭО эквивалентна для всех видов. Как более детально описано ниже, результаты фармакокинетического моделирования на физиологической основе РВРК предполагают, что ожидаемая внутренняя доза в крови мышей, крыс и человека будет одинаковой после ингаляционного воздействия определенной концентрацией ЭО. Результаты эксперимента РВРК-моделирования подтверждаются данными по эквивалентности видов по внутренней дозе ЭО и схожих соединений (пропиленоксид, стиролоксид) после ингаляционного воздействия. Все эти факторы поддерживают выбор значения в 1 для UF2 для использования при вычислении значений TI для ЭО.

G.4.3.2.2 Результаты РВРК-моделирования

Используя модель РВРК, упомянутую ранее, Феннелл и Браун [51] обнаружили, что рассчитанные внутренние дозы ЭО [площадь под кривой (AUC) в крови] были эквивалентны у мышей, крыс и человека после ингаляции низких концентраций ЭО в течение 6 ч (см. таблицу G.5).

Таблица G.5 - Рассчитанная внутренняя доза после ингаляции ЭО

Концентрация ЭО, ppm	Вид AUC,
	Мышь	Крыса	Человек
1	0,044	0,059	0,056
10	0,44	0,59	0,57

Сходства видов в ответе

Используя уровни аддуктов гемоглобина как индекс внутренней дозы, Эренберг и Торнквист [45] обнаружили, что степень повышения в уровнях аддуктов была постоянной для всех видов, подвергнутых одинаковой концентрации ЭО. Также внутренняя доза ЭО от воздействия одинаковой концентрации ЭО была схожей для всех видов (см. таблицу G.6).

Таблица G.6 - Межвидовые сравнения внутренней дозы ЭО [45]

Метрика дозы	Вид
	Мышь	Крыса	Человек
HOEtVal повышение аддукта от 1 ppmh	12	16	12
Доза в крови, мМh ppm-1	0,5	0,35	0,3

Межвидовое сравнение действенности сходных эпоксидов

Сегербак [165] сообщил, что уровни аддуктов ДНК in vivo после ингаляционного воздействия пропиленоксидом были межвидово эквивалентны. С точки зрения фармакодинамики Бьорге и др. [23] обнаружили схожие уровни разрывов одноцепочечной ДНК в изолированных тестикулярных клетках человека и крысы, подверженных in vitro стиролоксиду. Учитывая сходства в структуре и механизме действия пропиленоксида, стиролоксида и ЭО, эти обнаружения поддерживают заключение, что ЭО одинаково действует на все виды.

G.4.3.2.3 Межвидовые различия в скорости восстановления ДНК

Восстановление ДНК, по-видимому, происходит с одинаковой скоростью у всех видов, что еще более поддерживает выбор значения 1 для UF2. Например, клетки человека и крысы восстанавливают повреждения ДНК, вызванные метилметансульфанатом MMS, с одинаковой скоростью (см. [142]). Так как ЭО и MMS оказывают эффект на зародышевые клетки посредством сходного механизма (см. [192]), можно предположить, что скорость восстановления ДНК для ЭО будет эквивалентной для всех видов.

Основываясь на межвидовом сходстве в моделированной или измеренной внутренней дозе ЭО после воздействия одинаковой концентрации ЭО и межвидовом сходстве в скорости восстановления ДНК, существует научное обоснование для выбора значения 1 для параметра UF2.

G.4.3.3 Качество и релевантность экспериментальных данных UF3

UF3 учитывает ограничения в токсикологических данных в наличии для вычисления TI, включая отсутствие значения NOAEL, отсутствие NOAEL долгосрочного исследования и отсутствие данных клинически объективного пути воздействия.

Использование подходов экстраполяции дозы ЭО для одного способа введения на дозы ЭО другого способа введения при отсутствии данных по клинически релевантным путям воздействия обсуждалось в G.3 и не должно быть непосредственно использовано для получения значения для UF3. Тем не менее значение для UF3 необходимо при отсутствии значения NOAEL в [107].

При отсутствии экспериментальных данных для определения значения NOAEL в крови макак Cynomolgus одним из подходов для оценки этого значения может быть:

- оценка внутренней дозы ЭО при NOAEL в крови мышей;

- соизмерение этой дозы с эквивалентной внутренней дозой в крови макак Cynomolgus monkeys;

- сравнение значений.

Основываясь на результатах [186], внутренняя доза, соответствующая воздействию на крыс 10 ppm ЭО в течение 6 ч, составляет 2,7 мг/кг. Оцененная внутренняя доза в макаках Cynomolgus monkeys после воздействия ЭО в течение 6 ч при LOAEL в [107] составляет 3,3 мг/кг (не нормализована для воздействия в течение 5 сут в неделю). Так как считается, что дозы ЭО соизмеримы по видам, являясь прямой функцией массы тела, пропорция внутренней дозы при LOAEL обезьяны и внутренней дозы при NOAEL крысы является 3,3/2,7 = 1,2. Эта пропорция действительна, если предположить фармакодинамическую эквивалентность в межвидовом ответе спермы на эффекты ЭО.

Следовательно, UF в 3, примененный к LOAEL, должен быть адекватным при вычислении NOAEL в [107]. Это значение соответствует UF в 3 от LOAEL-к-NOAEL, применяемый Управлением по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (2000) для получения значения парентерального TI для диэтилгексилфалата DEHP. Далее Абдель-Рахман и Кадри [3] нашли среднее соотношение в 3,5 для оральных пропорций от LOAEL-к-NOAEL для 24 химических веществ и сообщили о 96 % соотношений ниже 10. Как следствие, существует прямая научная поддержка для UF в 3, примененная к LOAEL, сообщенной в [107] для вычисления TI для ЭО, и существуют прецеденты для выбора этого значения.

G.4.4 Вычисление неканцерогенных значений TI для ЭО

Выше предоставлено обоснование для поддержки выбора следующих значений для каждого из факторов неопределенности, необходимых для вычисления неканцерогенного TI для ЭО:

- UF1 индивидуальная вариативность 30;

- UF2 межвидовая экстраполяция 31;

- UF3 недостатки данных 33 (при отсутствии NOAEL).

В результате совокупный MF для использования при наличии NOAEL равен 30 и 90 при наличии только LOAEL.

Применение выбранных MF к значениям NOAEL или LOAEL из научных исследований дает значения TI при неканцерогенного действия ЭО, показанные в таблице G.7.

Таблица G.7 - Вычисление TI (категория ограниченного/длительного воздействия) при неканцерогенном действии ЭО

Исследование	NOAEL/LOAEL, мг/кг/сут	UF	TI, мг/кг/сут
[169]	9 (NOAEL)	30	0,3
[82]	9 (NOAEL)	30	0,3
[107]	2 (LOAEL)	90	0,02

G.5 Значения TI для канцерогенного действия ЭО

G.5.1 Общий обзор

ISO 10993-17 предлагает гибкий подход при выборе наиболее подходящего подхода для установления TI на основе рака в зависимости от данных в наличии и регулятивных норм. Так как ЭО оказывает свой канцерогенный эффект путем генотоксического механизма, подход линейной экстраполяции обычно считается наиболее подходящим методом для оценки рисков низкой дозы. Этот подход линейной экстраполяции может использовать статистические модели доза-ответ для оценки дозы, связанной с данным риском для человека при низких дозах или применять простую линейную экстраполяцию от наинизшей дозы, связанной с повышенным риском рака у людей или экспериментальных животных к дозе, связанной с нулевым риском. В качестве альтернативы подход LOAEL или NOAEL/UF, сходный с используемым для оценки неканцерогенного риска, рекомендуется некоторыми надзорными органами, особенно европейскими. Наконец, был предложен нелинейный подход на биологической основе для оценки риска ЭО, но этот подход не был полностью утвержден или принят.

Значения TI для ЭО на канцерогенной основе были вычислены, используя следующие подходы:

- линейная экстраполяция данных по человеку;

- линейная экстраполяция данных по животным;

- применение UF к значениям LOAEL;

- моделирование доза-ответ.

G.5.2 Подход 1: линейная экстраполяция данных по животным

Гэйлор [56] вычислил избыточную случаемость лейкемии в 0,043 у работников в [71], подвергнутых 20 ppm ЭО в среднем в течение 3,9 лет.

Абсорбированная доза, связанная с 0,043 избыточным канцерогенным риском:

.

Удельный канцерогенный риск:

.

Доза, связанная с 10^-4 избыточным канцерогенным риском:

.

G.5.3 Подход 2: линейная экстраполяция данных по животным

Увеличение случаев лейкемии было отмечено в самцах крыс при обеих дозах воздействия [108]. Увеличение случаев лейкемии у крыс с низкой дозой (50 ppm) была 0,072 (0,11 в подверженных по сравнению с 0,038 в контроле).

Абсорбированная доза при этой концентрации воздействия была:

.

Удельный канцерогенный риск:

.

Доза, связанная с 10^-4 избыточным канцерогенным риском:

.

G.5.4 Подход 3: подход фактора неопределенности

Увеличение случаев лейкемии, опухолей мозга и мезотелиомы наблюдали у крыс, подверженных 33 ppm ЭО в течение двух лет [172] и [173]. Эта концентрация воздействия эквивалентна:

.

Применение MF в 90 к этой дозе LOAEL дает канцерогенный TI в 0,07 мг/кг/сут.

G.5.5 Подход 4: линейное моделирование доза-ответ по данным человека

ISO 10993-17 предписывает, что, при наличии данных по человеку для оценки риска воздействия на пациентов канцерогенным соединением, эти данные превалируют над данными по животным. Сайлкен и Валдес-Флорес [166] вычислили удельные значения риска при ингаляции (риск, связанный с воздействием 1 мкг/м³ ЭО), используя подход моделирования данных доза-ответ в корпорации "Юнион Карбайд" (UCC) [181] и таблиц данных Национального института США по профессиональной безопасности и здравоохранению (NIOSH) [176].

Таблица G.8 - Эквивалентная доза, связанная с риском 10^-4, основываясь на значениях удельного риска, полученных в ссылке [166]

Набор данных	Удельный риск, (мкг/м3)-1	Эквивалентная доза, связанная с риском 10-4а) мг/кг/сут
UCC		0,020
NIOSH		0,019
а) Конверсия, мг/кг/д, основанная на предполагаемой скорости вентиляции в 10 м3/д на пятидневную рабочую неделю и массу тела в 70 кг.

G.5.6 Сравнение значения TI по данным оценки канцерогенного риска

Таблица G.9 - Сравнение значений TI по данным оценки канцерогенного риска для ЭО

Подход	TI по данным оценки риска рака, мг/кг/сут
Подход 1: линейная экстраполяция (данные человека)а)	0,007
Подход 2: линейная экстраполяция (данные животных)а)	0,015
Подход 3: фактор неопределенности (данные животных)b)	0,07
Подход 4: линейное моделирование доза-ответ (данные человека)а)	0,020
а) На основе избыточного канцерогенного риска 10-4. b) На основе MF в 90.

Значения TI по данным оценки риска рака, полученные с использованием подходов 1, 2 и 4, находятся в диапазоне от 0,007 до 0,02 мг/кг/д. TI по данным оценки риска рака, вычисленный с использованием подхода 4, был вычислен применением моделирования доза-ответ и, предположительно, является более точным отражением взаимоотношения доза-ответ у человека. TI, вычисленный с использованием подхода 4, служит основой для TI на основе рака.

Данные [54] поддерживают выбор этого TI по данным оценки риска рака. В этом исследовании самая низкая концентрация ЭО, связанная с разрывами одноцепочечной ДНК в работниках группы "наибольшей чувствительности", была 0,6 мг/м³.

Эта концентрация ЭО эквивалентна абсорбированной дозе в:

.

TI на основе рака в 0,02 мг/кг/сут должен быть адекватным для защиты от генотоксических эффектов в чувствительной популяции.

G.5.7 Сравнение значений TI для ЭО

В соответствии с ISO 10993-17 пользователь сравнивает значения TI на основе рака и при его отсутствии и выбирает низшее значение как основу TI категории постоянного воздействия.

Таблица G.10 - Сравнение значений TI для ЭО на основе данных по канцерогенности

Подход	TI, мг/кг/сут
На основе рака Линейное моделирование доза-ответ (данные человека)	0,020
Неканцерогенные - постоянная категория Фактор неопределенности (Линч и др., [107] данные 1982)	0,022

Как показано в таблице G.10, значения TI по данным оценки риска рака и без для категории постоянного воздействия практически идентичны.

G.6 Вычисление уровней переносимого воздействия ТЕ

G.6.1 Переносимое воздействие ТЕ

Значения TI модифицированы для учета характера использования конкретного изделия и для возможности практического вычисления пределов отдельного изделия. Переносимое воздействие ТЕ является продуктом TI, массы тела m_b и фактора утилизации UTF:

.

Фактор массы тела, обычно используемый при отсутствии конкретной информации по популяции пациентов, составляет 70 кг.

Фактор утилизации UTF является продуктом фактора, который учитывает воздействие ЭО от нескольких изделий или фактор сопутствующего воздействия CEF, и фактор для пропорционального учета ситуаций, в которых изделие не используют в течение всего периода длительности, называемый фактор пропорционального воздействия PEF:

.

При отсутствии конкретной информации стандартные значения для CEF и PEF соответствуют 0,2 и 1,0 соответственно.

G.6.2 ТЕ ограниченного воздействия

.

ТЕ равняется 4,2 мг/сут, округленное для удобства вычислений пределов отдельных изделий до 4 мг/сут.

Таким образом, средняя ежедневная доза ЭО не будет превышать 4 мг/сут (см. G.1).

G.6.3 ТЕ длительного воздействия

.

ТЕ равняется 4,2 мг/сут, округленное для удобства вычислений пределов отдельных изделий до 4 мг/сут.

Таким образом, средняя ежедневная доза ЭО не будет превышать 4 мг/сут. Существующий предел в 2,0 мг/сут был сохранен.

G.6.4 ТЕ постоянного воздействия

.

ТЕ равняется 0,28 мг/сут, округленное для удобства вычислений пределов отдельных изделий до 0,3 мг/сут.

Таким образом, средняя ежедневная доза ЭО не будет превышать 0,3 мг/сут. Как отмечено в 4.3.2, существующий предел в 0,1 мг/сут был сохранен.

G.6.5 Вычисление предела переносимого контакта TCL

G.6.5.1 Обоснование

Так как ЭО может быть раздражителем, имеет смысл вычислить TCL. TCL необходим для изделий, стерилизованных ЭО, которые имплантируются или входят в контакт с поверхностью. Подход, описанный в ISO 10993-17, был использован для вычисления значений TCL для ЭО.

G.6.5.2 Выбор научных исследований

Несколько исследований (см. [12], [117], [168] и [179]) содержат данные доза-ответ, которые могут быть использованы для вычисления TCL для ЭО.

Матцумото [117] стерилизовал ЭО сегменты сердечных и мочевых катетеров и оставил их для аэрации на 6, 24, 48, 72, 96 или 168 ч. Количество ЭО, остающееся на катетерах, было определено водной экстракцией в течение трех дней. Двухсантиметровые секции катетеров были подкожно имплантированы крысам, и животные были умерщвлены через 24, 48, 72 ч и одну неделю после имплантации. NIL и MIL на сердечном катетере составляли 0,46 и 1,02 мг ЭО/г катетера соответственно.

Андерсен [12] также провел исследование раздражения, вызванного ЭО в имплантируемых материалах; но количество ЭО в материале определялось разницей в весе до стерилизации и в различное время после нее. Из-за неточности этого метода такие данные не будут применять для вычисления TCL для ЭО.

Шупак [168] изучал местное действие повязок, стерилизованных ЭО, нанесенных на спины людей-волонтеров. Материалом, производившим эффект при самых низких уровнях ЭО, был отрезок поливинилхлорида. Раздражение наблюдалось после контакта с отрезками поливинилхлорида, содержащими ЭО при 893 ppm. В исследовании отрезков поливинилхлорида NIL не сообщался. Отрезки, использованные в исследовании, весили 719 мг, так что MIL эквивалентен 0,642 мг ЭО (0,893 мг ЭО/г г поливинилхлорида). Два квадратных сантиметра материала были в контакте с кожей, так что MIL для этого исследования, выраженный на основе площади поверхности, составлял 0,32 мг/см² (321 мкг/см²).

Танака [179] провел исследование кожного раздражения ЭО-напитанными марлевыми повязками у кроликов. Наивысшая доза, не вызывающая раздражения, была 0,75 мг на повязки. Площадь поверхности повязки составляла 1,77 см², так что NIL, выраженный на основе площади поверхности, составлял 0,424 мг/см² (424 мкг/см²).

Ананд [11] пропитал ватный шарик 0,5 мл раствора ЭО, затем поместил шарик в защечный мешок хомяка. После воздействия в 4 ч наивысшая концентрация ЭО, не приводящая к раздражению после периода наблюдения в 14 сут, составляла 2500 мкг/мл. Так как эффективная площадь поверхности защечного мешка хомяка составляет примерно 1,5 см², NIL, выраженный на основе площади поверхности, составлял 833 мкг/см².

Значения NIL, полученные в этих исследованиях, суммируются в таблице G.11.

Таблица G.11 - Сравнение исследований раздражающих эффектов ЭО

Исследование	Изделие/материал	NIL или MIL, мкг/см2
[117]	Сердечный катетер	103
[168]	Отрезок поливинилхлорида	321
[179]	Марлевая повязка	424
[11]	Ватный шарик	833

G.6.5.3 Выбор факторов неопределенности для вычисления TCL

Как и при вычислении значений TI для ЭО, факторы неопределенности используют при вычислении TCL для учета индивидуальной вариативности в человеческой популяции в раздражающем ответе на соединение UF4, межвидовых различий в ответе на раздражитель UF5 и недостатков данных UF6.

G.6.5.4 Индивидуальная вариативность UF4

Не существует данных для установления UF4, специфичного для ЭО. Хотя вариативность в человеческой популяции при определенной дозе различных контактных раздражителей хорошо доказана (например, [21]), эти данные недостаточны для обоснования стандартного значения для UF4. Тем не менее индивидуальная вариативность считается минимальной при эффектах, наблюдаемых после имплантации материалов, стерилизованных ЭО. Немногим более высокая вариативность может ожидаться от материалов, контактирующих с кожей, особенно если кожа повреждена. В результате значение UF4, равное 3, будет использовано для вычисления TCL для ЭО, если данные по раздражению получены в исследованиях имплантации или мукозального иммунитета, а значение UF4, равное 5, когда исследования включали эффект ЭО на кожу.

G.6.5.5 Межвидовые различия (UF5)

Нет доступных данных для вычисления значения UF5, специфичного для ЭО. Тем не менее предполагается, что ответы, конкретные для вида, не происходят при местных эффектах, производимых ЭО, особенно для имплантируемых материалов. Таким образом, значение, равное 1, будет использовано для UF5.

G.6.5.6 Недостатки данных

Разные ткани отличаются в своей относительной чувствительности к местным раздражающим эффектам. Таким образом, для ЭО-стерилизованных изделий существует возможность потенциального контакта с тканями (например, паренхимой мозга), которые могут быть более чувствительными к эффектам ЭО, чем участки, использованные в исследованиях, доступных для вычисления TCL. Фактор, равный 3, применяется для учета возможности, что ЭО-стерилизованные материалы могут вступать в контакт с чувствительными тканями.

Значение NIL не определено в [168]. Фактор, равный 2, использовался для учета отсутствия NIL.

Как указано в ISO 10993-17, критической концепцией в вычислении TI или TCL для соединения является "доза пациенту" или биодоступная доза. Когда исследования местного раздражения проводят путем контактирования с кожей или слизистой, определенное количество ЭО может остаться в изделии, а определенное количество может улетучиться. Любой из этих процессов приводит к меньшему количеству ЭО для произведения раздражающего эффекта в месте ткани-мишени. Нет данных по биодоступной дозе ЭО в [11], [168] или [179], но предполагается, что 50 % дозы достигает место-мишень. В результате фактор, равный 2, будет использоваться для учета вопросов по биодоступным дозам в этих исследованиях.

Воздействие [11] происходило только 4 ч; тем не менее существует вероятность, что материалы, стерилизованные ЭО, могут находиться в контакте с тканями более 4 ч. Фактор, равный 2, был использован для учета возможности того, что негативные эффекты могут наблюдаться при более низких дозах ЭО в контакте с тканями в течение более длительного периода.

Значения UF4, UF5 и UF6, примененные к каждому исследованию, полученный MF и соответствующие значения TCL приведены в таблице G.12.

Таблица G.12 - Факторы неопределенности и модифицирующие факторы, вычисленные для исследований раздражения ЭО, и TCL, вычисленный по этим данным

Исследование	Место	NIL/MIL, мкг/см2	UF4	UF5	UF6	MF	TCL, мкг/см2
[117]	Имплантация	103	3	1	3	10	10,3
[168]	Кожа	321	5	1	12	60	5,4
[179]	Кожа	424	5	1	6	30	14,1
[11]	Слизистая	833	3	1	12	36	23,1

Основываясь на значениях, полученных в этих четырех различных исследованиях, и учитывая клиническую значимость контактирующих тканей (слизистая и имплантация), более низкий TCL в 10 мкг/см² будет адекватно защищающим от местных эффектов, вызванных ЭО, в различных тканях.

G.7 Вычисление допустимых пределов

Допустимым пределом AL является наибольшее количество ЭО, признанное приемлемым в результате воздействия медицинского изделия, и выражается в единицах миллиграммов в день. Допустимые пределы легко преобразовываются в пределы отдельного изделия, и эти вычисления выделены в G.8. AL является продуктом ТЕ и фактором пользы BF:

.

Фактор пользы BF имеет значение в таких случаях, когда воздействие конкретного вымываемого вещества или осадка неизбежно при использовании медицинского изделия и существует значительная польза для здоровья благодаря применению этого конкретного медицинского изделия. Так как не существует легко вычисляемой и/или значительной пользы для здоровья от использования изделий, стерилизованных ЭО (по сравнению с изделием, стерилизованным альтернативным способом), значение BF установлено как равное 1, кроме некоторых конкретных категорий изделий, которые рассмотрены отдельно в приложении F. Таким образом, для всех категорий длительности воздействия допустимый предел равен значению переносимого воздействия, если противное не обозначено в приложении F.

G.8 Вычисление пределов изделия

G.8.1 Общие положения

Максимальное количество ЭО, выраженное как масса от медицинского изделия, является продуктом допустимого предела AL и количества дней возможного использования изделия в конкретной категории длительности воздействия:

.

G.8.2 Изделия ограниченного контакта

Медицинские изделия в категории ограниченного воздействия могут использовать не более 1 сут:

.

G.8.3 Изделия длительного контакта

Медицинские изделия в категории длительного контакта могут использовать от 2 до 30 сут. Если использовался AL для длительной категории, вычисленной далее, то предел изделия будет соответствовать:

.

Тем не менее был сохранен существующий предел в 2,0 мг/сут, и, таким образом, предел длительного изделия соответствует:

.

Дополнительно, максимальная доза ЭО не должна превышать 4,0 мг в любой период в течение одних суток.

G.8.4 Изделия постоянного контакта

Медицинские изделия в категории постоянного воздействия могут использовать от 31 до 25000 сут. Если использовался AL для постоянной категории, вычисленный далее, то предел изделия будет соответствовать:

.

Тем не менее был сохранен существующий предел в 0,1 мг/д, и, таким образом, предел постоянного изделия соответствует:

.

Дополнительно максимальная доза ЭО не должна превышать 60 мг в первые 30 сут или 4 мг в любой период в течение одних суток.

G.8.5 Предел, основанный на значении TCL

Для изделий, контактирующих с поверхностью, имеет значение предел, основанный на TCL. Формула для вычисления массового предела, основанного на TCL, следующая:

,

где m_dev,BSC - масса на изделие, то есть максимальная доза пациенту, в миллиграммах;

TCL - предел переносимого контакта, мг/см²;

А - площадь поверхности медицинского изделия в контакте с организмом, см².

Таким образом, для отдельных изделий примерная площадь, см², будет умножена на TCL в 10 мг/см² для получения предела изделия.

Пример - Площадь поверхности изделия в контакте с телом равна 100 см²:

.