Приложение С (справочное). Блок-схема и руководство по применению настоящего стандарта для определения остаточных количеств этиленоксида и этиленхлоргидрина в медицинских изделиях

Приложение С
(справочное)

Блок-схема
и руководство по применению настоящего стандарта для определения остаточных количеств этиленоксида и этиленхлоргидрина в медицинских изделиях

С.1 История

Данное приложение предлагает руководство по применению отдельных частей серии ISO 10993 при биологической оценке медицинских изделий, которые были стерилизованы ЭО. Данное приложение в основном относится к применению настоящего стандарта, но ограниченное руководство также приведено для других частей серии ISO 10993.

Настоящий стандарт обозначает требования для установления допустимых пределов для остаточных количеств ЭО и аналитические процедуры, демонстрирующие, что изделие, стерилизованное ЭО, соответствует допустимым пределам. Также обозначены максимально допустимые пределы для остаточных количеств ЭХГ, если он был обнаружен в медицинских изделиях, стерилизованных ЭО. Для ЭГ пределы воздействия не были установлены, так как оценка риска показала, что при контроле остаточных количеств ЭО наличие биологически значительных остаточных количеств ЭГ маловероятно. Доза пациенту является основой устанавливания допустимых пределов и эталонного метода для демонстрации соответствия настоящему стандарту. Второй параграф Предисловия отмечает, что при разработке и планировании продукта необходимо рассмотреть альтернативные материалы и методы стерилизации для сведения к минимуму воздействия остаточных количеств ЭО.

В дополнение к требованиям настоящего стандарта изделие, стерилизованное ЭО, должно отвечать требованиям биологического тестирования других частей серии ISO 10993. Требования других частей серии ISO 10993 также должны учитывать.

Существуют определенные обстоятельства (например, серьезная операция), когда необходимость использования по жизненным показаниям терапии значительно изменяет анализ рисков и преимуществ использования медицинского изделия, стерилизованного ЭО. Предельно допустимые дозы ЭО, приведенные в 4.3, основаны на рисках и преимуществах, связанных с менее критическими ситуациями. Следовательно, существует диапазон снижения предлагаемых пределов в тех ситуациях, где существует угроза для жизни, если соблюдение обозначенных пределов не является возможным.

Данное приложение включает блок-схему, предназначенную для лучшего понимания этапов, необходимых для применения настоящего стандарта. Блок-схема показывает точки принятия решения и предоставляет руководство для выбора соответствующих действий, если в стандарте приводят различные варианты. Отдельные части руководства представляют собой практические способы применения стандарта к различным продуктам, основываясь на таких факторах, как: природа воздействия; длительность воздействия; частота применения; особые случаи при применении (например, как приведено в 4.3.6); размер продукта. Блок-схема сопровождается более подробным текстом. Дополнительно таблица С.1 предоставляет четкий обзор допустимых пределов для медицинских изделий в различных категориях.

Подраздел 4.4 приводит требования для обнаружения остаточных количеств ЭО и ЭХГ, а аналитические процедуры описаны в приложении В. Условия экстракции для определения остаточных количеств ЭО приведены в приложении Е. Руководство по разработке подходящей процедуры экстракции, моделирующей условия применения, приведено в С.3. Это позволяет пользователям разработать и отразить документально обоснование для соответствующей процедуры экстракции, моделирующей условия применения, для своих продуктов, стерилизованных ЭО.

Аналитическая лаборатория должна сотрудничать с производителем изделия, чтобы продемонстрировать, что экстракция, моделирующая условия применения, проводится при условиях, предоставляющих наибольшую нагрузку при предназначенном использовании. Моделирование применения продукта следует проводить с учетом того, что изделие отнесено к наиболее жесткой категории на всю длительность воздействия и принимая во внимание контактирующие ткани и температуру воздействия.

Данный текст следует применять в сочетании с блок-схемой на рисунке С.1.

Таблица С.1 - Обзор допустимых предельных доз ЭО и ЭХГ для изделий

Продолжительность контакта изделия с тканями пациента	ЭО	ЭХГ
Кратковременный (< 24 ч)	4 мг	9 мг
Длительный (> 24 ч < 30 д)	60 мг/30 д	60 мг/30 д
Постоянный (> 30 д)	2,5 г/в течение жизни	10 г/в течение жизни
Предельное значение допустимой дозы TCL	10 мкг/см2 или незначительное раздражение	5 мг/см2 или незначительное раздражение
Интраокулярная линза	0,5 мкг/линза/д 1,25 мкг/линза	См. 4.2 допустимые предельные значения ЭО
Сепаратор клеток крови (аферез)	10 мг	22 мг
Оксигенаторы крови	60 мг	45 мг
Устройства сердечно-легочного шунтирования	20 мг	9 мг
Устройства очистки крови (гемодиализаторы)	4,6 мг	4,6 мг
Простыни, вступающие в контакт с неповрежденной кожей	10 мкг/см2 или незначительное раздражение	5 мг/см2 или незначительное раздражение

С.2 Руководство

С.2.1 При разработке и планировании продукта необходимо рассмотреть альтернативные материалы и методы стерилизации в целях сведения к минимуму воздействия остаточных веществ. Обоснование и основа для этого решения должны быть отражены документально.

С.2.2 Если изделие не имеет контакта с пациентом*(1), настоящий стандарт не применяют*(2).

С.2.3 Если это система из нескольких изделий, пределы применяют к каждому отдельному изделию в контакте с пациентом.

С.2.4 Если изделие относится к особой категории, применимо следующее:

a) Если изделие является интраокулярной линзой, то предельные значения допустимой дозы 0,5 мкг/линза/сут, не превышая 1,25 мкг в сумме*(3). Предельные значения допустимой дозы для других интраокулярных изделий могут быть пропорционально рассчитаны на основе массы изделия, при том что масса интраокулярной линзы берется как 20 мг. Если остаточные количества ЭО контролируют, как обозначено для интраокулярных изделий, то маловероятно, что будут в наличии значительные количества ЭХГ. Это может не являться верным для интраокулярных изделий из вязко-эластичных материалов, содержащих хлор. В таких случаях ссылки [44], [118], [119] и [120] отмечают, что уровень ЭХГ, приводящий к офтальмологической токсичности, примерно в четыре раза выше, чем соответствующий уровень ЭО. Это нужно учитывать при оценке приемлемости уровней ЭХГ, связанных с этими изделиями.

b) Если изделие является сепаратором клеток крови, применяемым при заборе крови донора и пациента, определяют остаточные количества ЭО и ЭХГ*(4). Максимально допустимый предел для ЭО и ЭХГ не должен превышать 10 и 22 мг на изделие соответственно. Если эти предельные значения превышены, моделируют применение продукта для определения остаточных количеств ЭО путем экстракции изделия при температуре 37 °С продолжительностью до 24 ч, но не менее 1 ч (см. С.3.2 и С.3.3). Если ЭО при моделировании применения превышает 10 мг и/или ЭХГ при моделировании применения превышает 22 мг, сокращают ЭО и/или ЭХГ; в других случаях требования к остаточным количествам ЭО и ЭХГ удовлетворены, если выполнены требования, отмеченные в сноске к С.2.9.

------------------------------

*(1) Примеры включают диагностические устройства in vitro, покрытия для инструментального стола, покрытия для стойки "Мэйо", рукоятки освещения и т.д.

*(2) Ограничения воздействия на работников могут требоваться местными законами профессиональной гигиены.

*(3) Процедура исчерпывающей экстракции, как обозначено в таблице Е.1 и определено в 3.2, требуется для определения остаточных количеств ЭО. Исследователь должен установить и отразить документально примененную процедуру.

*(4) Процедура исчерпывающей экстракции может не быть практичной для этих продуктов, в этом случае следует применить процедуру, моделирующую применение.

c) Если изделие является оксигенатором или сепаратором крови, следует определить остаточные количества ЭО и ЭХГ*. Максимально допустимая доза ЭО пациенту не должна превышать 60 мг, а максимально допустимая доза ЭХГ - 45 мг. Если превышение происходит, определяют остаточные количества ЭО моделированием применения продукта путем экстракции изделия при температуре 37 °С продолжительностью не более 24 ч, но не менее 1 ч (см. С.3.2 и С.3.3). Если ежедневная доза ЭО и/или ЭХГ при моделировании применения продукта превышает 60 и/или 45 мг соответственно, сокращают ЭО и/или ЭХГ. В других случаях, если ежедневная доза ЭО не более чем 60 мг и/или ежедневная доза ЭХГ менее 45 мг, требования к остаточным количествам ЭО и ЭХГ для данного изделия выполнены.

------------------------------

* Процедура исчерпывающей экстракции может не быть практичной для этих продуктов, в этом случае следует применить процедуру, моделирующую применение.

d) Если изделие используют в процедуре сердечно-легочного шунтирования, определяют остаточные количества ЭО и ЭХГ. Максимально допустимая ежедневная доза ЭО пациенту не должна превышать 20 мг, а максимально допустимая доза ЭХГ - 9 мг.

e) Если изделие применяют для очистки крови, предельные значения ЭО и ЭХГ не должны превышать 4,6 мг на изделие, но допустимая доза ЭО и ЭХГ в течение жизни может быть превышена.

f) Если изделие является простыней в контакте с неповрежденной кожей, TCL должен быть 10 мкг/см² для ЭО и 5 мг/см² для ЭХГ или простыня должна причинять незначительное раздражение, как обозначено в ISO 10993-10.

С.2.5 Если изделие не относится к особой категории, как описано в С.2.4, определяют остаточные количества ЭО и ЭХГ.**

------------------------------

** Исчерпывающая или моделирующая применение процедура экстракции, как обозначено в таблице Е.1 и определено в 3.1 и 3.2, необходима для определения остаточных количеств ЭО. Исследователь устанавливает и отражает документально примененную процедуру. Для очень крупных продуктов процедура исчерпывающей экстракции может не быть практичной. В таких случаях продолжают по С.2.6 и выполняют требование использовать процедуру моделирования применения для соответствующей категории длительности.

С.2.6 Для изделий постоянного воздействия (в контакте с пациентом более, чем 30 дней и на протяжении жизни) выполняют следующие требования:

a) Если измеренные остаточные количества ЭО и ЭХГ не превышают 2,5 и 10 г соответственно, переходят к С.2.6 b). В других случаях используют соответствующие температуры (37 °С или 25 °С) и продолжительности времени (основываясь на ожидаемом времени применения) с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения изделия (см. С.3). Если измеренная доза ЭО не более чем 2,5 г или измеренная доза ЭХГ не более чем 10 г, если ЭХГ был обнаружен, переходят к С.2.6 b). В других случаях сокращают ЭО и/или ЭХГ.

b) Если измеренные остаточные количества ЭО и ЭХГ не превышают 60 мг, переходят к С.2.6 с). В других случаях используют соответствующие температуры (37 °С или 25 °С) в течение 30 сут с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения изделия (см. С.3). Если измеренная доза ЭО и ЭХГ (если ЭХГ был обнаружен) не превышает 60 мг, переходят к С.2.6 с). В других случаях сокращают ЭО и/или ЭХГ, как в С.2.6 а) и с).

c) Если измеренные ЭО и ЭХГ не превышают 4 и 9 мг соответственно, переходят к С.2.9. В других случаях используют соответствующие температуры (37 °С или 25 °С) 24 ч с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения продукта (см. С.3). Если измеренные дозы ЭО и ЭХГ при моделировании применения не превышают 4 или 9 мг соответственно, переходят к С.2.9. В других случаях сокращают ЭО и/или ЭХГ.

С.2.7 Для изделий длительного применения (контакт с пациентом более чем 24 ч до 30 сут) выполняют следующие действия:

Если измеренные ЭО и/или ЭХГ не превышают 60 мг, переходят к С.2.6 с). В других случаях используют соответствующие температуры (37 °С или 25 °С) и продолжительности времени (основываясь на ожидаемом времени применения) с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения изделия (см. С.3). Если измеренная доза ЭО и ЭХГ (если ЭХГ был обнаружен) не превышает 60 мг, переходят к С.2.6 с). В других случаях сокращают ЭО и ЭХГ.

С.2.8 Для изделий кратковременного применения (контакт с пациентом до 24 ч) выполняют следующие действия:

Если измеренные остаточные количества ЭО и ЭХГ не превышают 4 и 9 мг соответственно, переходят к С.2.9. В других случаях используют соответствующие температуры (37 °С или 25 °С) и продолжительности времени (основываясь на ожидаемом времени применения, но по меньшей мере 1 ч) с водой в качестве экстрагирующей среды для моделирования применения изделия (см. С.3). Если измеренные дозы ЭО и ЭХГ при моделировании применения не превышают 4 и 9 мг соответственно, переходят к С.2.9. В других случаях сокращают ЭО и/или ЭХГ.

С.2.9 Изделие не должно иметь раздражающего действия с количеством ЭО и ЭХГ, разрешенным на изделии в момент выпуска. Если изделие контактирует с поверхностью или имплантируемое, это означает, что пределы переносимого контакта TCL для ЭО и ЭХГ не должны превышать 10 и 5 мг/см² соответственно или что изделие должно причинять незначительное раздражение как обозначено в ISO 10993-10. В других случаях оценка изделия согласно настоящему стандарту завершена*.

------------------------------

* Соответствие требованиям биологического тестирования для каждого отдельно созданного медицинского изделия как обозначено в ISO 10993-1, а также пределам остаточных количеств процесса стерилизации ЭО формируют обоснование того, что изделие, стерилизованное ЭО, приемлемо для применения с точки зрения его биологической оценки.

С.3 Моделирование процедуры экстракции

С.3.1 Экстракционная жидкость

Необходимо использовать воду для экстракции остаточных количеств ЭО моделированием применения (см. ссылку [92]).

С.3.2 Температура экстракции

Экстрагируют изделия полностью или частично контактирующие с телом при применении при температуре 37 °С, а изделия, не имеющие прямого контакта с телом при применении (например, шприцы для подкожных инъекций) при температуре 25 °С. Когда изделия экстрагируют при температуре 37 °С, оценивают конверсию ЭО в ЭГ.

С.3.3 Время экстракции

При установлении времени экстракции рассматривают ожидаемый разумный в худшем случае диапазон временных отрезков, в которые рекомендовано или ожидаемо использование изделия. Дополнительно может быть полезным собрать данные для установления скорости экстракции ЭО и ЭХГ из изделия при температуре использования, установленной в С.3.2 (п. 4.4.6.2). Оценивают эти данные или другую соответствующую информацию для определения времени экстракции, подходящего для изделия, которое учитывает имеющиеся данные. Минимальное время экстракции - 1 ч.

С.3.4 Экстракция изделия

Если требуется предварительная обработка изделия перед применением, проводят эту обработку перед экстракцией изделия. Если изделие наполняют для экстракции, то стараются избегать механических воздушных пузырей. Проводят водную экстракцию изделия при установленных показателях температуры и времени. Если применение изделия включает циркуляцию жидкостей (например, кровь, жидкость для диализа), экстрагируют изделие, используя воду для имитации циркуляции жидкости способом, соответствующим применению продукта. Обращают внимание, что, когда кровь возвращается из изделия к пациенту, необходимо предполагать, что любые остаточные количества ЭО останутся в организме. Таким образом, вода, имитирующая кровь, проходящую из изделия к пациенту, не должна циркулировать повторно. Отражают документально обоснование для созданных условий.

С.3.5 Группирование изделий

Изделия одинакового дизайна, но разных размеров могут быть объединены, и наиболее плохой случай выбран для тестирования как репрезентативный для группы. Отражают документально обоснование этого решения.

С.3.6 Комплекты и наборы изделия

Изначально определяют остаточные количества в комплектах и наборах для каждого изделия, абсорбирующего ЭО и ЭХГ в контакте с пациентом, и устанавливают наихудший случай изделия или изделий. Дополнительные данные могут затем быть собраны, используя наихудшие случаи. Отражают документально обоснование решения.

Рисунок С.1 - Блок-схема, отображающая этапы, необходимые для применения настоящего стандарта

Рисунок С.2 - Блок-схема, отображающая этапы, необходимые для применения настоящего стандарта (продолжение рисунка С.1)

Рисунок С.3 - Блок-схема, отображающая этапы, необходимые для применения настоящего стандарта (продолжение рисунка С.2)