Приложение F (справочное). Логическое обоснование введения предельных значений

Приложение F
(справочное)

Логическое обоснование введения предельных значений

F.1 Общие положения

Настоящее приложение содержит пояснения к введению предельных значений остаточного содержания ЭО в медицинских изделиях после стерилизации в зависимости от продолжительности контакта. Сюда также включено обоснование введения предельных значений для ЭО, ЭХГ и ЭГ.

F.2 Обоснование особых случаев

F.2.1 Общие положения

Существуют особые обстоятельства, например обширные хирургические операции, когда лечение, спасающее жизнь, значительно изменяет отношение к учету риска. Приведенные здесь предельные значения, зависящие от длительности воздействия, основаны на учете преимуществ и недостатков в менее критических условиях. Таким образом, ISO 10993-17 позволяет изменения пользы от изделия в допустимых пределах в индивидуальных случаях. Вследствие этого существует диапазон, в котором могут изменяться предельные значения в тех ситуациях, когда идет борьба за жизнь и невозможно соблюдать требования, установленные к предельным значениям. Также может появиться необходимость ужать предельные значения в конкретных ситуациях, если того требует оценка риска.

В процессе разработки настоящего стандарта было признано, что существуют шесть особых случаев, когда предельные значения, приведенные в 4.3, практически не будут обусловлены ограничениями, связанными с самими изделиями, а также существуют данные, полученные при проведении исследований на человеке, которые указывают, что уровни доз, представленные в 4.3, неприменимы. Были получены данные на пациентов с интраокулярными линзами, которые следует учитывать при пересмотре требований по содержанию остаточных веществ в таких изделиях. Сепараторы клеток крови, используемые при заборе крови донора и пациента, могут быть многократно использованы, и было показано, что доноры и пациенты сенсибилизируются к ЭО. Допустимые предельные значения ЭО для этих изделий должны быть снижены для сведения к минимуму возможности сенсибилизации. Признано, что при обработке крови в оксигенаторах, или сепараторах, или устройствах для сердечно-легочного шунтирования польза перевешивает риск применения таких изделий, и это вызывает необходимость рассмотрения допустимых кратковременных пределов для таких изделий. В случае использования устройств для экстракорпоральной очистки крови в течение длительного времени может возникнуть потребность в превышении максимальной дозы на протяжении жизни, и это тоже требует рассмотрения. В случае простыней, контактирующих с неповрежденной кожей, не ожидается какой-либо системной токсичности, и безопасность пациента должна быть гарантирована соответствием требованиям TCL или теста на раздражение.

F.2.2 Предельные значения для интраокулярных линз

Предельное значение для остаточных веществ в интраокулярных линзах (изделия, имплантируемые в глаз) составляет 0,5 мкг ЭО на линзу в день. Это предельное значение не соответствует предельным значениям при постоянном воздействии со средней дневной дозой в 0,1 мг (100 мкг) в день в течение всей жизни. Это особый случай, в котором максимальная действующая доза не должна превышать предельного значения 0,5 мкг/сут на линзу. Такое ограничение необходимо для того, чтобы предотвратить раздражающее действие ЭО на ткани глаза (см. ссылки [44], [117], [118], [119] и [167]). Пропорционально рассчитанные предельные значения применяют для других интраокулярных изделий на основе массы изделия, причем массу интраокулярной линзы принимают равной 20 мг.

Если остаточные количества ЭО контролируют, как указано для интраокулярных изделий, маловероятно, что будут в наличии значительные количества ЭХГ. Это может не быть верным для интраокулярных изделий, сделанных из вязко-эластичных материалов, содержащих хлор. В таких случаях ссылки [44], [117], [118] и [119] указывают, что уровень ЭХГ, приводящий к офтальмологической токсичности, примерно в четыре раза выше, чем соответствующий уровень ЭО. Это необходимо принимать во внимание при оценке приемлемости уровней ЭХГ, связанных с такими изделиями.

F.2.3 Сепараторы клеток крови, применяемые в заборе крови донора или пациента

Максимально допустимым предельным значением для ЭО является 10 мг на изделие. Максимально допустимое предельное значение для ЭХГ не должно превышать 22 мг на изделие. Эти изделия используют для забора афереза. Этот предел учитывает многократное использование таких изделий с индивидуальными донорами или пациентами.

В данном случае предположенное по умолчанию одновременное использование пяти изделий кажется достаточно консервативным. Если предположить, что только два изделия имеют худшие результаты, UTF увеличится с 0,2 до 0,5. Это повысит допустимый предел до 10 мг ЭО (округлен с 10,5 мг) (см. уравнения F.1 и F.2).

Для ЭО:

.

(F.1)

Для ЭХГ:

.

(F.2)

F.2.4 Оксигенаторы и сепараторы крови

Предельное значение допустимой дозы для таких изделий составляет 60 мг для ЭО и 45 мг для ЭХГ за 24 ч. Данные изделия применяют в ряде серьезных операций, таких как хирургические операции на открытом сердце. Такие процедуры проводят на индивидуальных пациентах не более чем один или два раза на протяжении жизни. Так как эти изделия применяют один день или менее, стандартный UTF в 0,2 кажется чересчур консервативным. UTF в 1,0 кажется более разумным. При таком UTF допустимый предел увеличится до 21 мг ЭО и 45 мг ЭХГ (см. уравнения F.3 и F.4). Предел ЭО отражает текущую способность производителя удалять ЭО из этих достаточно больших изделий. При таких обстоятельствах это дальнейшее трехкратное смягчение предела ЭО обосновано.

Для ЭО:

.

(F.3)

Учитывая один день применения или менее: 21 сут = 21 мг/изделие.

Для ЭХГ:

(F.4)

Учитывая один день применения или менее: 44,8 сут = 44,8 мг/изделие.

F.2.5 Изделия, применяемые при сердечно-легочном шунтировании

Предельным значением допустимой дозы для таких изделий является 20 мг для ЭО в 24-часовой период. Эти изделия применяют в ряде серьезных операций, таких как хирургические операции на открытом сердце. Такие процедуры проводят на индивидуальных пациентах не более чем один или два раза на протяжении жизни. Так как эти изделия используют один день или менее, стандартный фактор утилизации (UTF) в 0,2 кажется чересчур консервативным. UTF в 1,0 кажется более разумным. При таких обстоятельствах это дальнейшее трехкратное смягчение предела ЭО обосновано. Пределы для ЭХГ применимы.

Для ЭО:

.

(F.5)

Примечание - Обратить внимание, это значение округлено до 20 мг/сут для этих изделий.

Учитывая один день применения или менее: 20 сут = 20 мг/изделие.

F.2.6 Устройства для экстракорпоральной очистки крови

Эти изделия применяются для пациентов многократно, часто в течение многих лет. При установлении допустимых предельных значений для этих изделий необходимо учитывать пользу, полученную от очистки крови. Максимально допустимое предельное значение для каждого изделия, применяемого на пациента, было установлено с учетом использования тринадцати (13) таких изделий в каждый месяц при условии максимально допустимого предела как одну тринадцатую максимально допустимого предела за 30 дней, которым является 4,6 мг для ЭО и 4,6 мг для ЭХГ. Максимально допустимая доза ЭО в 2,5 г на протяжении жизни может быть превышена, если соблюден допустимый предел ЭО в 4,6 мг при каждом использовании. Дополнительно максимально допустимая доза ЭХГ в 10 г на протяжении жизни может быть превышена, если соблюден допустимый предел ЭХГ в 4,6 мг при каждом использовании. Чтобы превысить дозу ЭО в 2,5 г на протяжении жизни, пациент, подвергающийся очистке крови, должен получать 4,6 мг ЭО 13 раз каждый месяц, и такое воздействие должно продолжаться 3,5 года. Таким же образом, предельно допустимая доза ЭХГ на протяжении жизни может быть превышено после примерно 14 лет применения пациентами в терминальной стадии заболевания почек.

Для ЭО:

- Доза на протяжении жизни в 2,5 г = 2500 мг.

- Максимально допустимой дозой ЭО при использовании 13 экстракорпоральных изделий очистки крови в месяц является 60 мг.

- То есть потребуется 2500 мг/(60 мг/мес) = 42 мес или примерно 3,5 года, чтобы достичь максимально допустимой дозы ЭО на протяжении жизни при использовании таких изделий.

Для ЭХГ:

- Доза на протяжении жизни в 10 г = 10000 мг.

- Максимально допустимой дозой ЭХГ при использовании 13 экстракорпоральных изделий очистки крови в месяц является 60 мг.

- То есть потребуется 10000 мг/(60 мг/мес) = 167 мес или примерно 14 лет, чтобы достичь максимально допустимой дозы ЭХГ на протяжении жизни при использовании таких изделий.

F.2.7 Простыни в контакте с неповрежденной кожей

Простыни в контакте с неповрежденной кожей приносят пользу пациентам с минимальным риском. Хирургические простыни используют для сведения к минимуму распространения инфекционных агентов пациенту и от него, таким образом способствуя сокращению послеоперационных инфекций. Не показано, что медицинские изделия, контактирующие с неповрежденной кожей, вызывают системную токсичность. Значения предела переносимого контакта TCL для ЭО и ЭХГ основаны на местных токсических эффектах. Таким образом, значения TCL в 10 мг/см² для ЭО и 5 мг/см² для ЭХГ или изделие, вызывающее незначительное раздражение при испытании согласно ISO 10993-10, являются подходящими связующими пределами для простыней в контакте с неповрежденной кожей.

F.3 Обоснование для 4.4

F.3.1 Общие положения

Этот параграф дает общие обоснования для каждой из основных частей 4.4.

F.3.2 Экстракция из изделий

Критическим параметром в регулировании остаточного содержания ЭО при стерилизации является доза, которую может получить пациент или пользователь при применении изделий, стерилизованных данным способом. Для того чтобы оценить дозу, полученную пациентом или пользователем, необходимо применять экстракционные методы, которые моделируют условия обычного применения изделия. В некоторых случаях этого можно достигнуть путем заполнения изделия водой, в то время как в других случаях может потребоваться более сложное моделирование, включающее постоянный поток жидкости. Установлено, что если в исчерпывающей экстракции при определении остаточных веществ, присутствующих в изделии, соблюдаются все требования, тогда экстракция, моделирующая условия применения, может оказаться ненужной.

Используемое понятие исчерпывающей экстракции включает положение, согласно которому экстракция должна продолжаться до тех пор, пока на последнем этапе полученный выход анализируемого вещества будет составлять менее 10 % выхода анализируемого вещества при первой экстракции. Данное требование не подходит, когда выход при первой экстракции очень мал. Последнее бывает в случае изделий с малым содержанием остаточных веществ или в образцах, из которых анализируемое вещество выделяется с очень малой скоростью. В таких случаях экстракцию следует продолжать до тех пор, пока увеличение общего содержания анализируемого вещества, экстрагируемого за несколько этапов, становится аналитически незначимым.

F.3.3 Аналитические методы

F.3.3.1 Стабильность ЭО в растворе

Каждая лаборатория должна провести собственное исследование стабильности для определения срока годности своих контрольных растворов остаточного количества ЭО. Эффективный контрольный раствор должен содержать не менее, чем обозначенный процент исходной концентрации в последний день утвержденного срока годности стабильности. В противном случае все контрольные растворы следует изготавливать на ежедневной основе.

Во время межлабораторных сравнительных испытаний метода определения ЭО, описанного в К.4.4 (см. [140]) было проведено исследование стабильности контрольных растворов ЭО в этиловом спирте. Контрольные растворы ЭО в концентрациях 25, 50 и 100 мкг/мл были приготовлены и хранились как при температуре холодильной камеры, так и при температуре 40 °С. Эти контрольные растворы анализировали в разные периоды времени в течение 6 нед. Данное исследование показало, что за 2 нед при температуре 40 °С концентрация ЭО снижалась до 70 % исходной концентрации для контрольных растворов концентрацией 50 и 100 мкг/мл. В случае хранения при температуре холодильной камеры (плюс 5 °С) вплоть до 60 сут все контрольные растворы оставались стабильными в пределах 10 % исходной концентрации.

F.3.3.2 Стабильность ЭХГ в растворе

Перед межлабораторными сравнительными испытаниями ЭХГ 11 лабораторий участвовали в изучении стабильности контрольных растворов ЭХГ. Водные контрольные растворы ЭХГ были приготовлены в одной лаборатории и переданы всем участникам эксперимента. После прибытия на место анализа контрольные растворы хранились при температуре холодильной камеры. Эти контрольные растворы анализировали, применяя различные типы колонок, в разные периоды времени: сразу после доставки, спустя неделю и через 2, 3, 4, 8 и 12 нед после доставки. Изучение показало, что в течение первых 2 нед концентрация значительно не изменялась. Было сделано заключение, что контрольные растворы ЭХГ стабильны в случае хранения при температуре холодильной камеры в течение по крайней мере 14 сут.

F.3.3.3 Линейность стандартной кривой

В идеале методики, представленные в настоящем стандарте, должны быть применимы ко всей области концентраций, необходимых для оценки соответствия предельным значениям, установленным в 4.3. Точность метода, пределы обнаружения, пределы количественного определения и линейность калибровочной кривой должны быть утверждены.

F.3.4 Обоснование для п. 4.4.7.1, данные анализа и их интерпретация

Представлена соответствующая обработка данных, которая дает возможность исследователю вычислить уровни остаточных веществ в изделии и на основании этого - возможную дозу, воздействующую на пациента. Это позволяет выпускать продукцию в соответствии с требованиями, перечисленными в 4.3.