Приложение I (справочное). Установление допустимых пределов для ЭГ

Приложение I
(справочное)

Установление допустимых пределов для ЭГ*

------------------------------

* Эта информация включена для полноты, так как не считается необходимым устанавливать допустимые пределы для ЭГ, если пределы ЭО контролируются на уровнях, обозначенных в настоящем стандарте.

I.1 История

Пределы остаточного содержания ЭГ в медицинских изделиях были установлены, используя методологию, описанную ранее для ЭО и ЭХГ для неканцерогенных конечных точек. ЭГ не является генотоксином (см. [17], [135] и [136]), он не продемонстрировал никакого канцерогенного потенциала в животных биопробах (см. [41]) и не считается канцерогеном (см. [135] и [136]). По этим причинам и потому что для большинства материалов, используемых в производстве медицинских изделий, стерилизованных ЭО, конверсия ЭО в ЭГ будет незначительной, не считалось необходимым устанавливать допустимые пределы для ЭГ. Это приложение использует тот же метод, который применялся для установления допустимых пределов для ЭО и ЭХГ, чтобы продемонстрировать, что допустимые пределы для ЭГ будут значительно выше, чем пределы для ЭО и ЭХГ, и вряд ли будут достигнуты большинством материалов изделия.

Когда некоторые естественные материалы (например, коллаген, хлопок и т.д.) становятся частью ЭО-стерилизованных медицинских изделий, возможно наблюдать крайне высокие концентрации ЭГ. Производитель должен учитывать, что, если такие высокие уровни ЭГ наблюдаются, это не становится опасностью для пациента и не мешает функционированию медицинского изделия.

I.2 Общие положения

I.2.1 Общее представление

Данные острой токсичности и данные повторной дозы показывают, что, хотя ЭГ не очень эффективен, он доступен системному кровообращению после орального и парентерального воздействия. Анализ средних летальных доз LD₅₀ и уровней с ненаблюдаемым эффектом NOAEL также предполагает, что эффект ЭГ при конкретных временных интервалах, ограниченном воздействии и т.д. сравним при оральном и парентеральном путях. Основываясь на данных, полученных в исследованиях субхронической и хронической токсичности, ЭГ не становится более действенным, если длительность воздействия увеличена. Почки являются основным органом-мишенью для ЭГ.

I.2.2 Ограниченное воздействие

ЭГ не представляет собой практической опасности для здоровья при воздействии медицинских изделий длительностью менее чем 24 ч. Это заключение основано на данных острой токсичности, полученных от разных видов животных и научных отчетов об отравлении человека после проглатывания ЭГ или продуктов, его содержащих (см. [85], [101], [116], [160], [162], [203] и [204]). Также существуют многочисленные отчеты о смерти человека в результате поглощения ЭГ. Основываясь на этих данных, примерной летальной дозой ЭГ для человека является 1,4 мл/кг (см. [160]) или около 111 г на взрослого. Так как известно, что насыщение человеческого метаболизма ЭГ происходит при 125 мг/кг (см. [20] и [148]) и что данные по человеку всегда более убедительны при установлении пределов безопасности, эта доза использовалась как основа для вычисления допустимого предела для ограниченного воздействия следующим образом: NOAEL = 125 мг/кг/сут.

Факторы неопределенности UF:

- UF1 (индивидуальная вариативность человека) = 10 (стандартное значение);

- UF2 (межвидовая вариация) = 1 (существуют данные по человеку);

- UF3 (качество/релевантность данных) = 1 (релевантные данные).

Модифицирующий фактор MF:

- или или MF = 10;

- .

Фактор утилизации UTF:

- UTF = (фактор пропорционального воздействия);

- CEF = 0,2 (стандартное значение);

- PEF = 1 (однодневное воздействие);

- UTF = 0,2.

Переносимое воздействие ТЕ:

- или или ТЕ = 175 мг/сут.

Допустимый предел AL:

- фактор пользы (BF) = 1 (стандартное значение);

- или AL = 175 или AL = 175 мг/сут или 175 мг/изделие.

После анализа этого допустимого предела было определено, что будет крайне маловероятным, что человек может быть под воздействием такого количества ЭГ при ограниченном контакте с медицинскими изделиями.

I.2.3 Длительное воздействие

Предел длительного воздействия для ЭГ основан на анализе данных субхронической токсичности и репродуктивных эффектов (тератогенность, доминантная летальность и репродуктивная токсичность), вызванных у животных (см. [42], [55], [67], [115], [122], [137], [149], [150], [152], [153], [164], [185], [203] и [204]).

В оральных и парентеральных исследованиях повторной дозы различной продолжительности периодами до 157 дней ЭГ произвел разнообразные негативные эффекты, происходящие в основном его метаболизма с оксалатом, включающие оксалурию, повреждения почек (нефроз, расширение канальцев, воспаление), повышенные мочевинный азот и креатинин, почечные кристаллы, кристаллы мозга, сниженный рост, центродолевую дегенерацию печени, сдвиг в лейкоцитах к нейтрофилам, а также повышенное содержание паренхиматозных клеток костного мозга и эктопический гематопоэз. Дозировки были в диапазоне от 50 до 2200 мг/кг или более. Исследования репродуктивности включали исследования тератологии, в которых ЭГ вводился в различные временные периоды гестации и общие исследования, в которых оценивали эффект ЭГ на фертильность, репродуктивную функцию, тератогенность и фетальное развитие, а также потенциал ЭГ вызывать доминантные летальные эффекты. Последние исследования по длительности включали несколько поколений.

Дозировки были в диапазоне от 40 до 5000 мг/кг или более. В тератологических исследованиях (все проводились с оральным введением) ЭГ привел к токсичности материнского организма, эмбриональной токсичности, фетальной токсичности и аномалиям в тканях скелета и внутренних органов при дозировках свыше 150 мг/кг. В исследованиях нескольких поколений (также проводимые только оральным введением) дозировка в 1840 мг/кг (вычисленная по исследованию, в котором ЭГ вводился при концентрации в 0,5 % в питьевой воде (см. [97])) не произвела никаких негативных эффектов, а для признаков фетальной токсичности (сниженный вес детенышей), эмбриональной токсичности (сниженная численность потомства) и тератогенности потребовалась дозировка свыше 1000 мг/кг.

Анализ данных показал, что уровни ЭГ без наблюдаемого эффекта для периодов длительного воздействия, то есть от 1 до 30 сут, были сопоставимы вне зависимости от пути воздействия на конкретные органы-мишени или репродуктивную функцию. Животные были немного более чувствительны к общей системной токсичности ЭГ, чем к его способности производить негативные изменения в репродуктивности. Для обеспечения большей защиты пациента, была использована самая низкая NOEL, 50 мг/кг, полученная в исследовании подкожной токсичности у собак (см. [203]), в качестве основы для вычисления допустимого предела при длительном воздействии следующим образом:

NOAEL = 50 мг/кг/сут.

Факторы неопределенности UF:

- UF1 (индивидуальная вариативность человека) = 10 (стандартное значение);

- UF2 (межвидовая вариация) = 5 (сходный ответ);

- UF3 (качество/релевантность данных) = 1 (релевантные данные).

Модифицирующий фактор MF:

- или или MF = 50;

- .

Фактор утилизации UTF:

- UTF = (фактор пропорционального воздействия);

- CEF = 0,2 (стандартное значение);

- PEF = 1 (стандартное значение);

- UTF = 0,2.

Переносимое воздействие ТЕ:

- или или ТЕ = 14 мг/сут.

Допустимый предел AL:

- фактор пользы (BF) = 1 (стандартное значение);

- или AL = 14 или AL = 14 мг/сут или 420 мг/изделие.

I.2.4 Постоянное воздействие

Предел постоянного воздействия был основан на анализе данных хронической токсичности и канцерогенности (см. [24], [25], [41], [116] и [129]). В этих исследованиях крысы, мыши и обезьяны получали ЭГ в корме два или три года, а крысы получали ЭГ путем подкожной инъекции дважды в неделю по меньшей мере в течение года. В исследованиях орального воздействия животные продемонстрировали почечные изменения (склероз, кальцификация, нефрит, гиперплазия клеток почечного канальца), отложение оксалата, повышенные мочевинный азот и креатинин, сниженные гематологические параметры (гематокрит, гемоглобин и количество эритроцитов), минерализацию мягких тканей, паращитовидную гиперплазию и повреждения печени (жировые изменения). Эти изменения не сообщались после подкожного введения, а также не было повышения в формировании опухолей в этих исследованиях. Дозировки были в диапазоне от 8,6 до 800 мг/кг или более.

Анализ этих данных выявил некоторую чувствительность к пути воздействия при уровнях ненаблюдаемого эффекта для ЭГ при периоде постоянного воздействия, то есть от 30 дней до протяжения жизни; тем не менее они сопоставимы с данными, полученными в исследованиях субхронической и репродуктивной токсичности. Для предоставления наибольшей защиты для пациента использовалась самая низкая NOEL для хронической токсичности, 40 мг/кг/д, вводимая в диету крыс в течение двух лет, как основа для вычисления допустимого предела при постоянном воздействии следующим образом:

NOAEL = 40 мг/кг/д.

Факторы неопределенности UF:

- UF1 (индивидуальная вариативность человека) = 10 (стандартное значение);

- UF2 (межвидовая вариация) = 5 (сходный ответ);

- UF3 (качество/релевантность данных) = 1 (релевантные данные).

Модифицирующий фактор MF:

- или или MF = 50;

- .

Фактор утилизации UTF:

- UTF = (фактор пропорционального воздействия);

- CEF = 0,2 (стандартное значение);

- PEF = 1 (стандартное значение);

- UTF = 0,2.

Переносимое воздействие ТЕ:

- или или ТЕ = 11,2 мг/сут.

Допустимый предел AL:

- фактор пользы (BF) = 1;

- или AL = 5,6 или AL = 11,2 мг/сут или 280 мг/изделие.

I.2.5 Предел переносимого контакта (TCL)

Для ЭГ не были разработаны глобальные пределы переносимого контакта, так как местная концентрация и конкретные пути воздействия играют ключевую роль при определении потенциала к местному раздражению. Рекомендуется обращаться с местным раздражением ЭГ, следуя ISO 10993-10 и ISO 10993-4. Обзор научной литературы показал, что у ЭГ в целом низкий потенциал к кожному раздражению. Однократное воздействие 10 % ЭГ было отрицательным в накожной пробе на человеке (см. [96]), в то время как в другом исследовании на человеке повторное воздействие показало, что ЭГ является незначительным кожным раздражителем (см. [168]). Нераздражающая концентрация для острого раздражения глаза находилась в диапазоне от 0,4 % до 5 % (см. [118], [119] и [120]), а нераздражающая концентрация для повторного глазного воздействия была 20 % (см. [120]).