Национальный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 13022-2016 "Продукты медицинские, содержащие жизнеспособные человеческие клетки. Применение менеджмента риска и требований к методикам обработки" (утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 1 марта 2016 г. N 102-ст)

Национальный стандарт РФ ГОСТ Р ИСО 13022-2016
"Продукты медицинские, содержащие жизнеспособные человеческие клетки. Применение менеджмента риска и требований к методикам обработки"
(утв. и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 1 марта 2016 г. N 102-ст)

Medical products containing viable human cells. Application of risk management and requirements for processing practices

ОКС 11.020
ОКП 93 9800

Дата введения - 1 января 2017 г.
Введен впервые

Предисловие

1 Подготовлен Автономной некоммерческой организацией "Институт медико-биологических исследований и технологий" (АНО "ИМБИИТ") на основе собственного перевода на русский язык англоязычной версии стандарта, указанного в пункте 4

2 Внесен Техническим комитетом по стандартизации ТК 422 "Оценка биологического действия медицинских изделий"

3 Утвержден и введен в действие приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии от 1 марта 2016 г. N 102-ст

4 Настоящий стандарт идентичен международному стандарту ИСО 13022:2012 "Продукты медицинские, содержащие жизнеспособные человеческие клетки. Применение менеджмента риска и требований к методикам обработки" (ISO 13022:2012 "Medical products containing viable human cells - Application of risk management and requirements for processing practices", IDT)

При применении настоящего стандарта рекомендуется использовать вместо ссылочных международных стандартов соответствующие им национальные и межгосударственные стандарты, сведения о которых приведены в дополнительном приложении ДА

5 Введен впервые

Введение

Международная организация по стандартизации (ИСО) является всемирной федерацией национальных организаций по стандартизации (комитетов - членов ИСО). Разработку международных стандартов обычно осуществляют технические комитеты ИСО. Каждый комитет - член, заинтересованный в деятельности, для которой был создан технический комитет, имеет право быть представленным в этом комитете. Международные правительственные и неправительственные организации, имеющие связи с ИСО, также принимают участие в работах. ИСО тесно сотрудничает с Международной электротехнической комиссией (МЭК) по всем вопросам электротехнической стандартизации.

Проекты международных стандартов разрабатывают в соответствии с правилами Директив ИСО/МЭК, часть 2.

Основная задача технических комитетов заключается в подготовке международных стандартов. Проекты международных стандартов, принятые техническими комитетами, рассылают комитетам-членам на голосование. Их опубликование в качестве международных стандартов требует одобрения не менее 75 % комитетов - членов, принимающих участие в голосовании.

Необходимо обратить внимание на то, что некоторые элементы настоящего стандарта могут быть объектом патентных прав. ИСО не может нести ответственность за идентификацию какого-либо одного или всех патентных прав.

ИСО 13022 был подготовлен Техническим комитетом ИСО/ТК 194 "Биологическая оценка медицинских изделий", подкомитетом SC1 "Безопасность тканевых продуктов".

В некоторых медицинских продуктах используют материалы человеческого происхождения. В зависимости от требований национальных нормативных документов эти продукты рассматривают как лекарственные вещества, медицинские изделия или биопрепараты. Материалы из тканей человека применяют в разработке и производстве медицинских продуктов для обеспечения функциональных характеристик, выбор которых мог быть осуществлен ввиду их преимуществ в сравнении с материалами нечеловеческого происхождения, в частности для улучшения регенерации собственных тканей и органов пациента или для замены либо поддержки функции органа.

Медицинские продукты, использующие человеческие материалы, составляют гетерогенную группу. Примеры включают клеточные суспензии, клеточные/матричные конструкции или клетки совместно со сложными медицинскими изделиями, например, с оборудованием для диализа.

Хотя медицинские продукты, использующие человеческие материалы, очень разнообразны, опасности, конкретно связанные со всеми человеческими материалами, практически одинаковы:

a) материал может быть контаминирован инфекционными агентами [например, бактерии, плесень, дрожжи, вирусы, инфекционные агенты трансмиссивной губчатой энцефалопатии (Transmissible Spongiform Encephalopathy, TSE), паразиты];

b) материал может быть загрязнен химическими веществами;

c) материал может не подходить для предполагаемого назначения из-за непреднамеренного разложения или деградации, вызванной неправильным обращением на любом этапе производственного процесса;

d) материал может быть опасным для пациента из-за канцерогенного потенциала;

e) после применения могут возникать побочные отрицательные физиологические или анатомические последствия по причине миграции клеток и выделения биологически активных веществ;

f) нарушение и невозможность прослеживаемости;

g) материал может наносить вред пациенту, вызывая иммунную реакцию.

Для учета опасностей, связанных с загрязнением, деградацией, непреднамеренным изменением и/или перепутыванием жизнеспособных человеческих клеток и продуктов, был разработан настоящий стандарт по применению менеджмента риска при производстве медицинских продуктов, использующих жизнеспособный человеческий материал.

Опасности, упомянутые выше, связаны с соответствующими производственными этапами. Основные аспекты, включенные в настоящий стандарт, следующие:

- терминология и определения;

- отбор и исследование доноров (включая живых и трупных доноров);

- получение человеческих материалов;

- обращение с человеческими материалами (включая производство);

- упаковка, хранение и транспортирование человеческих материалов;

- маркировка человеческих материалов;

- риск, связанный с обращением с продуктом при применении;

- рассмотрение рисков и преимуществ в контексте предполагаемого использования.

Настоящий стандарт оказывает поддержку производителям продуктов на основе жизнеспособных человеческих материалов, производящим лекарственные средства, медицинские изделия или биопрепараты.

1 Область применения

В настоящем стандарте определены требования и руководство по методикам обработки и управлению рисками, связанными с жизнеспособными клеточными компонентами продуктов, относящихся к медицинским продуктам, биопрепаратам, медицинским изделиям и активным имплантируемым медицинским изделиям, а также их комбинациям. Настоящий стандарт включает жизнеспособные как аутологичные, так и аллогенные ткани человека, полученные от живых и трупных доноров.

Для производителей медицинских продуктов, содержащих жизнеспособные клетки человека, в настоящем стандарте определены процедуры, используемые при обработке и применении, а также для идентификации опасностей и опасных ситуаций, связанных с такими клетками, для анализа и оценки конечных рисков, для контроля этих рисков и для проверки эффективности данного контроля. В настоящем стандарте определен процесс принятия решения о приемлемости остаточных рисков, принимая во внимание баланс остаточных рисков и ожидаемой медицинской пользы в сравнении с доступными альтернативами.

В настоящем стандарте определены требования и руководства по менеджменту риском, связанным с опасностями, типичными для медицинских продуктов, полученных с использованием жизнеспособных человеческих материалов, такими как:

a) контаминация бактериями, плесенью, дрожжами или паразитами;

b) контаминация вирусами;

c) контаминация агентами, вызывающими трансмиссивную губчатую энцефалопатию (Transmissible Spongiform Encephalopathy, TSE);

d) контаминация материала, вызывающая нежелательные пирогенные, иммуногенные или токсические реакции;

e) деструкция продукта и продукты деструкции, вызванные неправильным обращением;

f) опасности, связанные с канцерогенным потенциалом используемого типа клеток;

g) осложнения, вызванные побочными физиологическими или анатомическим последствиями (это включает непредвиденную миграцию клеток, нежелательное выделение биологически активных веществ, таких как гормоны и цитокины, и непредвиденное взаимодействие между клеточными и неклеточными компонентами продукта);

h) невозможность контроля;

i) осложнения, вызванные тем, что материал вызывает непредвиденную иммунную реакцию.

Для оценки контаминации другими неклассифицированными патогенами могут применять подобные принципы.

Опасности, связанные с генетическими изменениями, находятся за пределами области применения настоящего стандарта и рассматриваются в других документах.

Примечание 1 - Определение "генетически модифицированный" можно найти в АСТМ Ф 2312.

Примечание 2 - В настоящем стандарте не определена система управления качеством для контроля всех этапов производства медицинских продуктов, описанных выше.

Если в странах, где используют медицинский продукт, существуют дополнительные национальные или региональные требования, они также должны быть применимы в дополнение к требованиям настоящего стандарта.

Примечание 3 - Региональные требования могут быть более строгими в отличие от требований, указанных в настоящем стандарте, особенно относительно критериев отбора доноров.

Настоящий стандарт не применим:

- к нежизнеспособным материалам человеческого происхождения;

- жизнеспособным клеткам нечеловеческого происхождения;

- крови и ее компонентам, используемым для переливания, эмбриональным клеткам, цельным органам и костному мозгу, используемым для трансплантации, и другим тканям, которые не подходят под определение "медицинский продукт";

- приборам для диагностики in vitro.

Примечание 4 - Требования по применению настоящего стандарта см. приложение А.

2 Нормативные ссылки

Следующие документы, частично или в целом, являются необходимыми для применения настоящего стандарта. При датированной ссылке применимо только указанное издание. При ссылке без даты применимо последнее издание указанного документа, включая все поправки.

ISO 13485:2003 Medical devices - Quality management systems - Requirements for regulatory purposes (Медицинские изделия. Система менеджмента качества. Требования для регулирующих целей)

ISO 14971:2007 Medical devices - Application of risk management to medical devices (Медицинские изделия. Применение менеджмента риска к медицинским изделиям)

ISO 22442-1:2007 Medical devices utilizing animal tissues and their derivatives - Part 1: Application of risk management (Медицинские изделия, использующие ткани животных и их производные. Часть 1. Применение менеджмента риска)

ASTM F 2312 Standard Terminology Relating to Tissue Engineered Medical Products (Стандартная терминология, касающаяся медицинских продуктов, выполненных из тканей BSI PAS 84. Восстановительная медицина. Словарь, июнь 2008)

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применены термины и определения, приведенные в ИСО 13485, ИСО 14971, ИСО 22442-1, АСТМ Ф 2312, BSI PAS 84, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 медицинское изделие (medical device): Инструмент, устройство, прибор, механизм, приспособление, имплантат, реагент in vitro или калибратор, программное обеспечение, материал или другие подобные либо сопутствующие средства, предназначенные производителем для применения человеком как отдельно, так и в сочетании друг с другом, с одной либо более определенными целями:

a) профилактики, диагностики, мониторинга, лечения или облегчения заболеваний;

b) диагностики, мониторинга, лечения, облегчения или компенсации последствий травмы;

c) исследования, замещения, изменения или поддержания анатомического строения либо физиологических процессов;

d) поддержания жизненно важных функций организма;

е) концептуального контроля;

f) дезинфекции медицинских изделий;

g) получения информации медицинского назначения посредством in vitro исследования проб, взятых из человеческого организма;

при условии, что их основное предусмотренное воздействие на организм человека не реализуется за счет фармакологических, иммунологических или метаболических средств, но может поддерживаться в своей основной функции таковыми.

Примечание 1 - Данное определение разработано Целевой группой по глобальной гармонизации (Global Harmonization Task Force, GHTF).

Примечание 2 - Следующие изделия могут рассматривать в некоторых нормативных документах как медицинские изделия, но в их отношении не выработан единый подход:

a) вспомогательные средства для лиц с ограниченными возможностями или с физическими и умственными недостатками;

b) изделия для лечения/диагностики заболеваний и травм у животных;

c) принадлежности для медицинских изделий (см. примечание 3);

d) дезинфицирующие вещества;

e) изделия, включающие в себя ткани животных или человека, которые могут отвечать требованиям определения, приведенного выше, но при этом являются предметом других нормативных требований.

Примечание 3 - Объектом настоящего стандарта также являются принадлежности, которые специально предназначены производителем для использования в комплекте с "исходным" медицинским изделием с целью обеспечения его предусмотренного применения.

Примечание 4 - Термин "медицинские изделия" включает в себя неактивные и активные медицинские изделия, а также активные имплантируемые медицинские изделия.

Примечание 5 - Адаптировано сообразно ИСО 14971, определение 2.9.

3.2 активное имплантируемое медицинское изделие (active implantable medical device): Активное медицинское изделие, предназначенное для его полного или частичного введения в тело человека хирургическим способом, или с помощью медикаментов, или путем медицинского проникновения в естественные отверстия и для нахождения в данном месте после этой процедуры.

Примечание 1 - Работа активного медицинского изделия основана на источнике электроэнергии или любом другом источнике энергии, отличной от непосредственно производимой телом человека или гравитацией.

Примечание 2 - Адаптировано сообразно ИСО 13485, определение 3.1.

3.3 лекарственный препарат (medicinal product): Вещество или комбинация веществ, представленных как имеющие свойства, обеспечивающие лечение или предотвращение заболевания человека, либо любое вещество или комбинация веществ, которые могут использовать в организме человека или вводить в организм человека либо для сохранения, корректировки или изменения физиологических функций с помощью фармакологического, иммунологического или метаболического воздействия, либо для постановки медицинского диагноза.

Примечание - См. ссылку [34].

3.4 медицинский продукт (medical product): Лекарственный препарат, биопрепарат, медицинское изделие или их комбинация.

3.5 медицинский продукт, содержащий клетки (cell-based medical product): Медицинский продукт, который включает жизнеспособные аутологичные или аллогенные клетки человека, полученные от прижизненного или посмертного донора, прошедший процесс обработки.

Примечание - Медицинский продукт не может комбинироваться с неклеточными компонентами.

3.6 биопрепараты (biologies or biological): Продукт клеточной терапии аутологичного или аллогенного происхождения, в котором клетки размножаются, выращиваются, отбираются, фармакологически обрабатываются или любым другим способом изменяются их биологические характеристики ex vivo для введения в тело человека и который применяется для профилактики, обработки, лечения, диагностики или устранения заболеваний либо повреждений.

Примечание 1 - См. ссылку [57].

Примечание 2 - Разъяснения FDA, содержащие определение биопрепарата можно найти по ссылке http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandToba cco/CBER/ucm133077.htm

3.7 донор (donor): Человеческий источник (прижизненный или посмертный) человеческих клеток или тканей.

Примечание - В случае аутологичного донорства живым донором является пациент.

3.8 забор (procurement): Процесс получения тканей или клеток от донора.

3.9 отходы (residues): Вещества или материалы, остающиеся после процесса производства, такие как клеточный детрит, продукты распада клеточного каркаса, химические вещества, факторы роста или растворители.

3.10 инактивация (inactivation): Процесс, в ходе которого снижается способность трансмиссивных агентов вызывать инфекцию или патогенную реакцию.

Примечание 1 - Эффективность процесса инактивации вирусов и агентов TSE выражена математически в виде коэффициента сокращения (см. ИСО 22442-3, приложение F).

Примечание 2 - Инактивация предназначена для предотвращения инфицирования трансмиссивными агентами и их репликации.

[ИСО 22442-1:2007, определение 3.5]

3.11 производство (manufacture): Любой или все этапы получения, скрининга, испытания, обработки, хранения, этикетирования, упаковки или распространения любых медицинских продуктов на основе клеток или тканей, включая скрининг и испытания для доноров клеток или тканей.

3.12 производитель (manufacturer): Физическое или юридическое лицо, несущее ответственность за проектирование, производство, упаковку и этикетирование медицинского продукта на клеточной основе перед его выпуском в продажу от своего имени независимо от того, выполняет ли эти операции вышеупомянутое лицо или третья сторона от его имени.

3.13 хранение (storage): Обеспечение соответствующих контролируемых условий для медицинского продукта, содержащего клетки, до момента последующей обработки или распространения.

3.14 транспортирование (transport): Перемещение медицинского продукта, содержащего клетки, при соответствующих контролируемых условиях.

3.15 риск (risk): Комбинация вероятности возникновения вреда и тяжести данного вреда.

[Руководство ИСО/МЭК 51:1999, определение 3.2]

3.16 вред (harm): Физическое повреждение или нарушение здоровья человека, или повреждение имущества либо окружающей среды.

[Руководство ИСО/МЭК 51:1999, определение 3.3].

3.17 опасность (hazard): Потенциальный источник вреда.

Примечание 1 - См. ICH Q9.

Примечание 2 - Адаптировано из Руководства ИСО/МЭК 51:1999, определение 3.5.

3.18 остаточный риск (residual risk): Риск, остающийся после принятия мер по контролю рисков.

Примечание 1 - Адаптировано из Руководства ИСО/МЭК 51:1999, определение 3.9.

Примечание 2 - В определении 3.9 Руководства ИСО/МЭК 51:1999 использован термин "меры предосторожности", а не "меры по контролю рисков". В контексте настоящего стандарта "меры предосторожности" - это только один из возможных способов контроля рисков.

3.19 анализ риска (risk analysis): Систематическое использование доступной информации для идентификации опасностей и для определения риска.

[Руководство ИСО/МЭК 51:1999, определение 3.10]

3.20 оценка риска (risk assessment): Общий процесс, включающий анализ риска и оценивание риска.

[Руководство ИСО/МЭК 51:1999, определение 3.12]

3.21 контроль риска (risk control): Процесс принятия решений и выполнения мер по уменьшению рисков до установленных уровней или поддержания рисков на установленных уровнях.

[ИСО 14971:2007, определение 2.19]

3.22 определение риска (risk estimation): Процесс, применяемый для присвоения числовых значений вероятности возникновения вреда и тяжести этого вреда.

[ИСО 14971:2007, определение 2.20]

3.23 оценивание риска (risk evaluation): Процесс сравнения определенного риска с данными критериями риска для определения допустимости риска.

[ИСО 14971:2007, определение 2.21]

3.24 менеджмент риска (risk management): Систематическое применение правил, процедур и практических методов управления для анализа, оценивания, контроля и мониторинга риска.

[ИСО 14971:2007, определение 2.22]

3.25 документация менеджмента риска (risk management file): Совокупность записей и других документов, создаваемых в процессе менеджмента риска.

[ИСО 14971:2007, определение 2.23]

3.26 безопасность (safety): Отсутствие недопустимого риска.

[Руководство ИСО/МЭК 51:1999, определение 3.1]

3.27 степень тяжести (severity): Мера возможных последствий опасности.

[ИСО 14971:2007, определение 2.25]

4 Процесс менеджмента риска

4.1 Общие положения

При рассмотрении менеджмента риском необходимо учитывать два компонента:

a) вероятность возникновения вреда для пациента или пользователя продукта;

b) последствия данного вреда, т.е. насколько тяжелыми они могут быть.

Менеджмент риском крайне важен для клеточных компонентов медицинских продуктов, включающих жизнеспособные клетки или ткани человека, в связи с опасностями, присущими данной группе продуктов, и большим количеством заинтересованных сторон, включая медицинских работников, организации, обеспечивающие медицинский уход, органы управления, промышленность, пациентов и рядовых членов общества. Кроме того, на заинтересованные стороны может влиять доступность данного типа медицинских продуктов (особенно важны клеточные компоненты медицинских продуктов, так как этот исходный материал может быть более редким, чем другие компоненты медицинского продукта). Следовательно, доступность для пациента должны учитывать.

Производитель должен принимать решение о безопасности медицинского продукта на клеточной основе, включая приемлемость рисков, учитывая современный уровень развития науки, для определения возможности размещения медицинского продукта на рынке для его предполагаемого использования. Настоящий стандарт устанавливает процесс, с помощью которого производитель медицинского продукта, содержащего клетки, может идентифицировать опасности, связанные с клеточным компонентом продукта, определить и оценить риски, связанные с этими опасностями, контролировать эти риски и проверять эффективность данного контроля.

Производитель должен обосновывать использование человеческого материала (включая выбор типа и источника клеток и/или тканей), основываясь на приемлемости остаточного риска, учитывая баланс остаточного риска и ожидаемой медицинской пользы по сравнению с доступными альтернативами. При рассмотрении рисков и преимуществ продукта необходимо учитывать влияние хирургических процедур, необходимых для его введения.

К медицинским веществам, составляющим часть продукта, применяют требования Фармацевтической системы качества (ICH Q9 (см. ссылку [20]) и надлежащей производственной практики.

К медицинским изделиям, составляющим часть продукта, применяют требования ИСО 14971 и ИСО 13485.

4.2 Опасности, связанные с клеточными компонентами

4.2.1 Общие положения

Производитель должен установить, документально оформить и поддерживать в течение всего жизненного цикла продукта систематизированный процесс по идентификации опасностей, связанных с клеточным компонентом медицинского продукта, содержащего клетки, определить и оценить сопряженные риски по контролю этих рисков и проверке эффективности контроля.

Этот процесс должен включать следующие элементы:

a) анализ риска;

b) оценивание риска;

c) контроль риска;

d) рассмотрение информации, полученной на стадии производства и после производства. Соответствующие части процесса менеджмента риска должны быть внедрены в документированный процесс реализации продукта на протяжении всего жизненного цикла продукта.

Примечание - Документированный процесс системы управления качеством может систематически использовать производитель для обеспечения безопасности, в частности с целью ранней идентификации опасностей и опасных ситуаций в сложных медицинских продуктах на клеточной основе.

Соответствие следует определять посредством инспекции определенных документов, таких как документация менеджмента риском. Инспекцию проводят и документально фиксируют уполномоченные сотрудники.

4.2.2 Обязанности

Производитель должен иметь организационную структуру и рабочие процедуры, соответствующие его деятельности. Организационная схема должна четко определять ответственность и схему подотчетности.

Производитель должен обеспечивать доступность адекватных источников и наличие квалифицированного персонала для производства продукта и деятельности по менеджменту риском.

Производитель должен:

a) определить и отразить документально стратегию определения критериев приемлемости риска. Стратегия должна гарантировать, что критерии основаны на применимых национальных или региональных нормативных документах и соответствующих международных стандартах, и учитывать доступную информацию, такую как современный уровень развития науки и известные опасения заинтересованных сторон;

b) проверять соответствие процесса менеджмента риском через плановые интервалы для гарантии эффективности процесса менеджмента риском, а также документально отражать все решения и принятые меры. Данная проверка может быть частью ревизии системы управления качеством.

4.2.3 Документация

4.2.3.1 Деятельность по менеджменту риском должны документально фиксировать. Соответствующим способом может быть документация менеджмента риском, которая включает план менеджмента риском.

Соответствующая информация, входящая в план менеджмента риском или его эквивалент, должна включать следующее:

a) объем запланированных мероприятий по менеджменту риском с определением и описанием медицинских продуктов на клеточной основе и фаз жизненного цикла, к которым применим каждый элемент плана;

b) распределение ответственности и полномочий;

c) требования к ревизии деятельности по менеджменту риском;

d) критерии приемлемости риска, основанные на стратегии производителя по определению приемлемости риска, включая критерии определения приемлемости риска при невозможности оценки вероятности возникновения вреда;

e) действия по верификации;

f) деятельность, связанная со сбором и проверкой соответствующей информации в процессе производства и после производства.

4.2.3.2 Для каждой определенной опасности в документации менеджмента риском или ее аналога должна быть ссылка:

a) на анализ риска;

b) оценивание риска;

c) внедрение, верификации и мониторинга мер по контролю риска;

d) оценку допустимости любого(ых) остаточного(ых) риска(ов) с учетом рассмотрения риска и медицинской пользы при предполагаемом использовании.

4.2.4 Персонал

Персонал, непосредственно вовлеченный в деятельность по производству клеточных компонентов медицинских продуктов на клеточной основе, должен быть достаточно квалифицированным для выполнения этих задач и компетентным для выполнения этих задач с учетом его квалификации, образования и подготовки.

4.3 Анализ риска

4.3.1 Общие положения

Для процесса анализа риска систематически используют доступную информацию для идентификации опасностей и определения сопряженных рисков. Чтобы решить данные задачи, необходимо рассмотреть все фазы жизненного цикла продукта. Особое внимание необходимо уделять забору клеток и/или тканей, а также всем этапам производства, связанным с данными материалами, и, если применимо, сочетаемому элементу в случае комбинированных продуктов.

Внедрение плановой деятельности по анализу риска и результаты анализа риска необходимо отражать в документации менеджмента риском или ее эквиваленте.

Информация по методологическим средствам идентификации и оценивания рисков представлена в ИСО 14971 и Руководстве Фармацевтической системы качества (ICH Q9).

4.3.2 Предполагаемое использование и определение характеристик, связанных с безопасностью клеточного компонента продукта

Необходимо учитывать предполагаемое использование и контакт клеточных компонентов медицинского продукта на клеточной основе с организмом пациента или организмом пользователя. При анализе риска необходимо учитывать количество материала, площадь поверхности контакта и тип(ы) материала, вступающего в контакт с тканями или жидкостями организма, а также тип ткани или жидкости организма, с которыми он контактирует.

Наиболее важен критический анализ:

a) источников клеток (см. приложения С, I, J, К и L);

b) типа клеток и статуса дифференциации клеток (см. приложения D, Е, G, Н, K, N, О и Р);

c) всех аспектов процесса производства (см. приложения Е, F, G, Н, J, L, М, N и Р);

d) конкретных действий, которые могут привести к канцерогенности или непредвиденной иммуногенности клеток (см. приложения Е, K, М, N, О и Р);

e) возможной перекрестной контаминации (см. приложения С, D, F, Н, I, J, L и М);

f) системы контроля материала (см. приложения С, D, F, G, Н и I);

g) возможной деструкции (см. приложения D, Е, G, Н, N, О и Р);

h) непредвиденного взаимодействия между клеточными и неклеточными компонентами продукта (см. приложения Е и О);

i) клинической оценки и лабораторных исследований (см. приложение Р).

4.3.3 Определение опасностей

Возможные опасности, связанные с использованием человеческих клеток и тканей, должны быть идентифицированы и задокументированы. Особое внимание следует уделить следующим опасностям, связанным с клетками и тканями:

a) контаминация бактериями, плесенью, дрожжами или паразитами;

b) контаминация вирусами;

c) контаминация агентами, вызывающими TSE;

d) контаминация материалом, вызывающим нежелательные пирогенные, иммуногенные или токсические реакции;

е) деструкции продукта и продуктов деструкции;

f) отсутствие обратимости воздействия;

g) опасности, связанные с канцерогенным потенциалом используемого типа клеток;

h) нарушение и/или невозможность прослеживаемости;

i) осложнения, вызванные непреднамеренными физиологическими или анатомическими последствиями. Это включает непредвиденную миграцию клеток, нежелательное выделение биологически активных веществ, таких как гормоны и цитокины, и непредвиденное взаимодействие между клеточными и неклеточными компонентами продукта.

При использовании стволовых клеток могут возникать дополнительные опасности. Особое внимание следует уделить испытаниям на канцерогенность и биораспределение. При использовании таких клеток необходимо соблюдать региональные нормативные требования.

Для оценки загрязнения другими неклассифицированными патогенными веществами могут применяться сходные принципы.

4.4 Оценивание риска

Необходимо оценить все идентифицированные риски. Для каждой идентифицированной опасности производитель, используя критерии, определенные в плане менеджмента риска, должен принять решение о необходимости снижения риска. Результаты данного оценивания риска должны быть отражены в документации менеджмента риском или ее эквиваленте.

В приложении В определены основные категории риска, которые необходимо учитывать.

4.5 Контроль риска

4.5.1 Общие положения

Для контроля риска необходимо принять решение и соответствующие меры для снижения риска до определенного уровня или поддержания в определенных пределах. Производитель должен определить меры по контролю риска, которые применимы для снижения риска(ов) до приемлемых уровней. Мероприятия по контролю риска должны быть отражены документально и обоснованы.

Схема в приложении В дает общее представление о процессе менеджмента риском. Если во время процесса менеджмента риском определены дополнительные риски, производитель должен выбрать соответствующие стандарты или нормативные документы и следовать им. Решение должно быть отражено документально и обосновано.

4.5.2 Оценки остаточного риска

После применения мер по контролю рисков необходимо оценить все остаточные риски, используя критерии, определенные в плане менеджмента риском. Таким образом, проверяют, не появились ли новые риски в результате любых мер по снижению рисков. Результаты данной оценки должны быть отражены в документации менеджмента риском или ее эквиваленте.

4.6 Оценивание допустимости общего остаточного риска

Оценка допустимости общего остаточного риска должна учитывать баланс между остаточным риском после применения всех мер по контролю и ожидаемой медицинской пользой по сравнению с доступными альтернативами. Если существует остаточный риск, связанный:

- с загрязнением вирусами, паразитами, бактериями, плесенью, грибами или инфекционными агентами, вызывающими TSE; и/или

- опасностями, связанными с канцерогенным или иммуногенным потенциалом используемого типа клеток. В оценке необходимо конкретно рассмотреть риски и преимущество при использовании альтернативных материалов, не связанных с данными рисками, например, синтетические материалы, материалы от другого вида животных или аутогенного человеческого материала, и применение альтернативы для той же предполагаемой цели.

Если остаточные риски не удовлетворяют критериям приемлемости риска, общий риск может считаться приемлемым только при его компенсации исключительной пользой и целесообразностью, обоснование которых должно быть задокументировано.

Если применимо, необходимо учитывать оценку конкретного контингента пациентов (например, пациентов с иммунодефицитом).

4.7 Система получения информации на этапе производства и после производства

Производитель должен внедрить, документально оформить и поддерживать систему текущего и систематического сбора и обработки информации о рисках, связанных с применением медицинских продуктов на клеточной основе и сходных продуктов на этапе производства и после производства. Полученная информация должна быть проанализирована, оценена и использована в процессе менеджмента риском.

Примечание - Для этого могут быть использованы принципы контроля за рынком продаж и/или фармаконадзора.

Библиография

Международные

[1] ИСО 7010 Графические символы. Цвета безопасности и знаки безопасности. Зарегистрированные знаки безопасности

[2] ИСО 10993 (все части), Биологическая оценка медицинских изделий

[3] ИСО 13408-1 Асептическая обработка изделий медицинского назначения. Часть 1. Общие требования

[4] ИСО 13408-2 Асептическая обработка изделий медицинского назначения. Часть 2. Фильтрация

[5] ИСО 13408-3 Асептическая обработка изделий медицинского назначения. Часть 3. Лиофилизация

[6] ИСО 13408-4 Асептическая обработка изделий медицинского назначения. Часть 4. Методики очистки на месте

[7] ИСО 13408-5 Асептическая обработка изделий медицинского назначения. Часть 5. Стерилизация на месте

[8] ИСО 13408-6 Асептическая обработка изделий медицинского назначения. Часть 6. Системы изоляторов

[9] ИСО 13408-7 Асептическая обработка изделий медицинского назначения. Часть 7. Альтернативные технологии для нестандартных медицинских изделий и комбинаций продуктов

[10] ИСО 14155 Клинические исследования медицинских изделий для людей. Надлежащая клиническая практика

[11] ИСО 22442-2 Медицинские изделия, использующие ткани животных и их производные. Часть 2. Контроль источников, отбора и обработки

[12] ИСО 22442-3:2007 Медицинские изделия, использующие ткани животных и их производные. Часть 3. Валидация уничтожения и/или инактивации вирусов и агентов заразной спонгиозной энцефалопатии (transmissible spongiform encephalopathy, TSE)

[13] ИСО/ТО 22442-4 Медицинские изделия, использующие ткани животных и их производные. Часть 4. Принципы уничтожения и/или инактивации агентов заразной спонгиозной энцефалопатии (transmissible spongiform encephalopathy, TSE) и оценка с целью валидации данных процессов

[14] ИСО/МЭК Руководство 51:1999 Аспекты безопасности. Руководство по их включению в стандарты

[15] ICH Е6 Примечания к руководству по надлежащей клинической практике http://www.ich.org

[16] ICH Q5A Примечания к руководству по качеству биотехнологической продукции: оценка вирусной опасности биотехнологической продукции, полученной из клеточных линий человеческого или животного происхождения

[17] ICH Q5D Получение и описание клеточных субстратов, используемых для производства биотехнологических/биологических продуктов

[18] ICH тема Q6B Этап 4 Примечания к руководству по спецификациям. Процедуры испытаний и критерии приемки для биотехнологических/биологических продуктов ICH Q7, Good manufacturing practice guide for active pharmaceutical ingredients

[19] ICH Q7 Руководство по надлежащей производственной практике для активных фармацевтических ингредиентов

[20] ICH Q9 Руководство по промышленному производству. Менеджмент риска и качества, Июнь 2006

[21] ICH S6 Руководство Доклиническая оценка безопасности лекарственных препаратов, полученных с помощью биотехнологий

[22] USC Title 21 Пища и лекарства

[23] WHO 2008 Руководящие принципы для трансплантации клеток, тканей и органов человека

[24] Global Harmonization Task Force (GHTF) - Study Group 1 (SG1), Document No. N029R11, 2002-02-02

Европа

[25] EH 166 Персональное средство для защиты глаз. Спецификации

[26] ЕН 511 Защитные перчатки от холода

[27] ЕН 1251-3 Криогенные сосуды. Переносные сосуды с вакуумной изоляцией, объемом не более 1000 литров. Часть 3. Эксплуатационные требования

[28] ЕН 13458-3 Криогенные сосуды. Статичные сосуды с вакуумной изоляцией. Часть 3. Эксплуатационные требования

[29] CWA 15849 Кодирование информации и прослеживаемость тканей и клеток человека

[30] CPMP/BWP/269/95, rev. 3 Примечания к руководству по медицинским продуктам, полученным из плазмы. http://www.ema.europa.eu

[31] CPMP/BWP/1793/02 Примечания к руководству по использованию бычьей сыворотки при производстве биологических медицинских продуктов для человека

[32] CPMP/BWP/3354/99 Примечания к руководству по производству и контролю качества животных иммуноглобулинов и иммунных сывороток для использования человеком

[33] CPMP/BWP/41450/98 Указания по рассмотрению терапии соматическими клетками человека

[34] Directive 2001/83/ЕС of the European Parliament and of the Council on the community code relating to medicinal products for human use, OJ L 311, 2004-11-28

[35] Directive 2006/17/EC implementing Directive 2004/23/EC of the European Parliament and of the Council as regards certain technical requirements for donation, procurement and testing of human tissues and cells, OJ L 38, 2006-02-09

[36] EMEA/410/01, rev. 3 Примечания к руководству по минимизации риска переноса агентов спонгиозной энцефалопатии медицинскими продуктами для людей и животных, адаптированные Комитетом по патентованным лекарственным препаратам (Committee for Proprietary Medicinal Products, CPMP) и Комитетом по медицинским продуктам для животных (Committee for Veterinary Medicinal Products, CVMP). (2004/C24/03).

[37] EMEA/149995 Руководство по безопасности и эффективности наблюдения. Менеджмент риска современных терапевтических медицинских продуктов

[38] ЕМЕА/СНМР/410869, Руководство по медицинским продуктам, основанным на клетках человека

[39] EMEA/CHMP/BWP/271475 Руководство по испытанию эффективности медицинских продуктов для иммунотерапии, основанных на клетках и предназначенных для лечения рака

[40] EMEA/CVMP/743/00 Руководство по требованиям и контролю, применяемым к бычьей сыворотке, используемой для производства иммунологических медицинских продуктов для животных

[41] Ph. Eur. Monograph Bovine Serum (02262) European Pharmacopeia Chapter 5.2.8: Minimizing the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products http://online.edqm.eu/entry.htm (requires access licence)

[42] Rules Governing Medicinal Products, volume 3, 3AB4a Production and quality control of monoclonal antibodies. http://www.ema.europa.eu

Япония

[43] Pharmaceutical and Food Safety Bureau (PFSB)/Ministry of Health, Labour and Welfare (MHLW) Notifications No.0208003 (8/02/2008) Guidelines on ensuring quality and safety of products derived from engineered autologous human cells/tissues; and PFSB/MHLW Notifications No.0912006 (12/09/2008), Guidelines on ensuring quality and safety of products derived from engineered allogenic human cells/tissues

Примечание - Английский перевод данного документа в настоящее время осуществляют.

США

[44] АСТМ Ф 2027-08 Стандартное руководство по описанию и испытанию исходных или начальных биоматериалов для медицинских продуктов, выполненных из тканей

[45] АСТМ Ф 2149-01 (2007) Стандартный метод испытания для автоматического анализа клеток - метод подсчета с использованием электрочувствительной зоны и определение размера клеток в суспензии клеток одного вида

[46] АСТМ Ф 2210-02 Стандартное руководство по обработке клеток, тканей и органов для использования в медицинских продуктах, выполненных из тканей

[47] АСТМ Ф 2211-04 Стандартная спецификация медицинских продуктов, выполненных из тканей (Tissue Engineered Medical Products, TEMP)

[48] АСТМ Ф 2383-05 Стандартное руководство по оценке побочных веществ в медицинских продуктах, выполненных из тканей (Tissue Engineered Medical Products, TEMP)

[49] АСТМ Ф 2385-05 Стандартное руководство по оценке побочных веществ в медицинских продуктах, выполненных из тканей (Tissue Engineered Medical Products, TEMP)

[50] АСТМ F2386-04 Стандартное руководство по хранению медицинских продуктов, выполненных из тканей (Tissue Engineered Medical Products, TEMP)

[51] АСТМ Ф 2451-05 Стандартное руководство по оценке имплантируемых изделий, предназначенных для восстановления или регенерации суставных хрящей

[52] АСТМ Ф 2739-08 Стандартное руководство по количественному анализу жизнеспособности клеток в клеточных каркасах из биоматериала

[53] U.S. FDA: Guidance for Industry, Eligibility Determination for Donors of Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products (HCT/Ps)

http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplian ceRegulatorylnformation/Guidances/Tissue/ucm091345.pdf

[54] U.S. FDA: Guidance for Industry, Characterization and Qualification of Cell Substrates and Other Biological Materials Used in the Production of Viral Vaccines for Infectious Disease Indications

http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplian ceRegulatorylnformation/Guidances/Vaccines/UCM202439.pdf

[55] U.S. FDA: Human Cells, Tissues, and Cellular and Tissue-Based Products; Donor Screening and Testing; and Related Labeling 6/19/2007 Final Rule Questions and Answers

http://www.fda.aov/BioloaicsBloodVaccines/TissueTissueProducts/Quest ionsaboutTissues/ucm136397.htm

[56] U.S. FDA: Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use. Доступно по адресу: dationsforManufacturers/UCM153182.pdf

[57] U.S. FDA: Application of Current Statutory Authorities to Human Somatic Cell Therapy Products and Gene Therapy Products, 1993-10-14, 58 FR 53248 (Federal Register notice)

[58] 21 CFR 1271: Human Cells, Tissues and Cellular and Tissue-Based Products:

http://www.accessdata.fda.aov/scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cf m?CFRPart=1271

[59] Cellular & Gene Therapy Guidances Documents:

http://www.fda.aov/BioloaicsBloodVaccines/GuidanceComplianceReaulato rylnformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/default.htm

[60] Vaccines, Blood & Biologies - Tissue & Tissue Products:

http://www.fda.aov/BioloaicsBloodVaccines/TissueTissueProducts/defau lt.htm

[61] Wessman, S.J. Vaccine cell substrates: bovine and porcine virus considerations. Dev Biol (Basel), 2006; 123: pp. 273-280

[62] Robertson J.S. Bovine serum - regulatory issues. Dev Biol (Basel), 2006; 123: pp. 269-279