Приложение E (обязательное). Требования к обращению с клетками и тканями во время производства

Приложение E
(обязательное)

Требования
к обращению с клетками и тканями во время производства

Е.1 Общие положения

Процесс производства медицинских продуктов, содержащих клетки, должен быть тщательно разработан и утвержден для обеспечения стабильности продукции. Все требования должны быть определены и обоснованы.

Если в стране, в которой будут использовать медицинский продукт, существуют дополнительные национальные или региональные требования свыше определенных в данном приложении, то применимы такие требования.

Примечание - Руководства по специальным требованиям к обращению с клетками и тканями во время производства можно найти по ссылкам [38] и [46].

Е.2 Спецификации

Требуется наличие спецификаций для используемых клеток и тканей, всех производственных добавок, промежуточного и медицинского продукта. Спецификации должны быть документально зафиксированы.

Е.3 Документация

Требуется наличие процедуры, отраженной документально, с подробным описанием производства клеточных компонентов и конечного продукта. Должен быть описан тип манипуляций, необходимых для обработки клеток и поддержания физиологической функции клеток. Должна быть подготовлена блок-схема всего процесса, начиная с биологической жидкости, ткани или органа либо с клеточного фонда, с указанием критических этапов и промежуточных продуктов (например, промежуточные партии клеток), а также рабочих параметров, параметров технологического контроля и критериев приемки.

Е.4 Комбинированные медицинские продукты на клеточной основе

Производство медицинского продукта, состоящего из клеток и матриц/устройств/каркасов, требует дополнительного внимания относительно взаимодействия между клетками/матрицей/каркасом и вопросов качества, связанных с этими компонентами.

Матрицы/устройства/каркасы должны соответствовать своим нормативным документам и стандартам.

Необходимо обратить внимание на биодеградируемые материалы, которые могут, например, потенциально изменить окружающую среду (например, повысить значение рН) клеток во время производства или после введения.

Е.5 Производственное помещение

Производственное помещение должно быть пространственно отделено от места забора. Если в одном производственном помещении обрабатывают разные тканевые и клеточные продукты, существует повышенный риск перекрестного загрязнения во время каждого этапа производства, например, через рабочее оборудование. Следовательно, необходимо внедрить соответствующие меры по чистке и контролю для предотвращения перекрестного загрязнения.

Помещение и оборудование для производства медицинских продуктов на клеточной основе должны быть соответствующими и аттестованными для асептического производства. Рекомендуется по возможности использовать отдельное, специфическое для продукта или одноразовое оборудование.

Для требований, относящихся к забору, см. приложение D.

Е.6 Процедуры обращения с клетками

Е.6.1 Общие положения

Все процедуры обращения с клетками должны быть обоснованы с учетом их предполагаемого использования. Влияние манипуляций клеток или тканей на всех этапах процесса производства рассматривают в процессе менеджмента риском. Значимость изменений (например, источник клеток, исходные материалы, производственные платформы, производственные зоны) требует особого внимания.

Все клеточные процедуры должны проводить в соответствии с документально подтвержденными стандартными рабочими процедурами. Различные этапы процесса должны быть утверждены. Должен быть определен соответствующий контроль. Микробиологический контроль является ключевым аспектом контроля процесса и менеджмента риском всех клеточных процедур. По возможности следует проводить контроль клеток, выращенных in vitro, на избранных этапах производства. Культура должна быть исследована на любое микробное загрязнение в соответствии с процедурами выращивания культивирования и характеристиками роста клеток.

Руководство по специальным требованиям к обращению с клетками и тканями во время производства можно найти по ссылке [38].

Е.6.2 Отделение органа/ткани

Процедура отделения органа и/или ткани должна быть описана с упоминанием используемого метода и примененных ферментов и среды. Следует учитывать степень повреждения тканей для сохранения предназначенной функциональной целостности клеточных препаратов и минимизации клеточных примесей в продукте (клеточный детрит, перекрестное загрязнение с другими типами клеток).

Необходимо тщательно рассмотреть контроль среды, в которой проводят отделение органа/ткани. Может быть полезным использовать ламинарный шкаф класса А.

Е.6.3 Изоляция нужных клеточных популяций

Процедура, используемая для изоляции, и/или очищения, и/или обогащения нужной клеточной популяции, должна быть документально отражена надлежащим образом. Процесс, включая оборудование и реагенты, должен быть утвержден с учетом эффективности процесса для получения нужной клеточной популяции.

Е.6.4 Культивирование клеток

Процесс культивирования клеток должен быть утвержден, а его эффективность рассмотрена с учетом предполагаемого использования. Этапы обработки должны быть разработаны соответствующим образом для защиты целостности и функции клеток. Любые манипуляции во время культивирования должны быть подробно отражены документально и тщательно контролироваться в соответствии с установленными процедурами контроля процесса. Продолжительность культивирования клеток и максимальное число пассажей клеток должны быть четко определены и утверждены. Должны быть определены соответствующие генотипические и фенотипические характеристики исходных клеточных культур, установленных линий клеток и полученных клеточных клонов, а также установлена их стабильность с учетом долговечности культуры. Должны быть продемонстрированы стабильность и воспроизводимость процесса культивирования клеток, а условия культивирования клеток, включая среду и продолжительность, - оптимизированы, определены и утверждены с учетом предполагаемой клинической функции продукта.

Особое внимание необходимо обратить на потенциал роста клеток в ответ на добавленные факторы роста, так как субпопуляции клеток могут иметь преимущество в росте при определенных условиях культивирования in vitro.

Обзор научной литературы можно применять при оценке возможности размножения вирусных загрязнителей во время культивирования клеток.

Е.6.5 Изменение клеток

К клеткам можно применять различное воздействие (например, физическое, химическое и/или генетическое). Метод, используемый для изменения клеток, должен быть полностью описан. Процесс должен быть утвержден, а его эффективность оценена с точки зрения предполагаемого использования.

В случае генетических изменений клеток применяют соответствующие стандарты и руководства.

Е.6.6 Клетки, культивируемые в или на матрице/устройстве/каркасе

Если клетки выращены непосредственно внутри или на матрице/устройстве/каркасе, качество комбинированного медицинского продукта на клеточной основе зависит от должным образом контролируемого процесса производства (см. Е.1-Е.5) и качества комбинируемого материала. Для таких продуктов необходимо учитывать влияние матрицы/устройства/каркаса на рост клеток, их функцию и целостность. Следует также учитывать влияние, которое клетки могут оказывать на изделие (например, на скорость распада) (см. приложение М).

Е.7 Контроль в ходе процесса

Процесс производства должны контролировать посредством процедур внутри самого процесса на уровне критических этапов или промежуточных продуктов. Промежуточные клеточные или тканевые продукты являются продуктами, которые могут быть изолированы во время процесса; спецификации этих продуктов должны быть установлены для гарантии воспроизводимости процесса и стабильности конечного продукта. Должны быть описаны испытания и критерии приемки.

Е.8 Определение партии

Целью определения партии является обеспечение стабильности и контроля. Должно быть предоставлено четкое определение производственной партии от источников клеток или тканей до маркировки конечного контейнера (т.е. размер, число пассажей/дупликаций клеток, стратегии сбора, система нумерации партий). В случае аутологичного материала произведенный продукт следует рассматривать как партию.