Инструкция РДИ 42-505-00 "Порядок проведения контроля параметров воздушной среды в "чистых" помещениях и методы их измерений при производстве лекарственных средств" (утв. Министерством здравоохранения РФ 22 декабря 2000 г.)

3.2.1. Терминально стерилизуемые препараты

Приготовление растворов, которые подвергаются фильтрации и стерилизации, проводится в "чистом" помещении класса чистоты C (10000) для обеспечения достаточно низкого, приемлемого по требованиям технологии, уровня контаминации аэрозольными частицами и микроорганизмами. Данная операция проводится в "чистом" помещении класса чистоты D (100000), если: отсутствует повышенный риск контаминации продукта; продукт сам по себе не является хорошей питательной средой; продукт не выдерживается значительное время до стерилизации или его приготовление идет в закрытом сосуде.

Розлив жидких лекарственных форм большого и малого объемов проводится в "чистом" помещении класса чистоты C (10000). Требование розлива этих препаратов под локальным ламинарным потоком стерильного воздуха (в "чистой" зоне класса чистоты A (100)) касается только ручного розлива, линий с малой производительностью или случаев использования емкостей с широкой горловиной.

Приготовление и наполнение мазей, кремов, суспензий и эмульсий проводятся в "чистом" помещении класса чистоты C (10000) перед терминальной стерилизацией.

3.2.2. Асептическое производство

Приготовление растворов, которые подвергаются стерилизующей фильтрации в процессе производства, проводится в "чистом" помещении класса C (10000). Если стерилизующая фильтрация отсутствует, то приготовление препаратов проводится в "чистой" зоне класса чистоты A (100), расположенной в "чистом" помещении класса чистоты B (100).

Все операции по наполнению (розливу, рассыпке) асептически приготовленных продуктов проводятся в "чистой" зоне класса чистоты A (100), расположенной в "чистом" помещении класса чистоты B (100).

Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий проводятся в "чистой" зоне класса чистоты A (100), расположенной в "чистом" помещении класса чистоты B (100), если продукт открыт и не подлежит последующей фильтрации.

Если в "чистом" помещении или зоне последовательно производятся как терминально стерилизуемые, так и асептически приготовленные препараты, предпочтительно, чтобы обе группы препаратов обрабатывались в соответствии с требованиями, предъявляемыми для асептически приготовленных лекарственных средств [12, 16].

Ниже в таблице приводятся примеры некоторых технологических операций, выполняемых в помещениях или зонах разных классов чистоты:

Для "чистых" помещений или зон в функционирующем состоянии предприятие-производитель лекарственных средств вправе самостоятельно задавать как общее количество частиц в 1 куб. м воздуха производственного помещения или зоны, так и допустимое содержание в 1 куб. м воздуха жизнеспособных микроорганизмов. Эти концентрации могут быть различными по требованиям технологических процессов, однако в любом случае они не должны превышать максимально допустимые количества частиц и жизнеспособных микроорганизмов в 1 куб. м воздуха, установленные Стандартом отрасли ОСТ 42-510-98 (приложение А1) [1].

При производстве стерильных лекарственных средств постоянному контролю и регистрации подлежат температура и относительная влажность в "чистых" помещениях, особенно, если технологический процесс предъявляет к параметрам микроклимата специальные требования. В "чистых" зонах, расположенных, как правило, внутри "чистых" помещений, постоянный контроль параметров микроклимата не проводится.

При производстве стерильных лекарственных средств рекомендуется проводить постоянный контроль перепада давления между соседними помещениями разных классов чистоты.

Воздушная среда при асептическом производстве должна постоянно контролироваться на присутствие аэрозольных частиц, в том числе жизнеспособных микроорганизмов.

Для контроля перечисленных параметров воздушной среды "чистое" помещение должно быть укомплектовано средствами измерений:

- термометром;

- психрометром;

- дифференциальным манометром;

- счетчиком аэрозольных частиц (стационарным или переносным);

- пробоотборником для определения концентрации микроорганизмов [17].

При производстве стерильных лекарственных средств валидация "чистых" помещений и/или зон проводится как в их оснащенном состоянии, так и в функционирующем состоянии (в последнем случае проверяется только соответствие фактического значения концентрации жизнеспособных микроорганизмов в воздухе нормам, установленным отраслевым стандартом GMP [1]). Параметры воздушной среды подлежат текущему контролю в функционирующем состоянии "чистых" помещений и зон, а в их оснащенном состоянии текущий контроль проводится по требованиям технологических процессов (например, при асептическом производстве).

Результаты валидации вносятся в паспорт помещения [2], а результаты текущего контроля регистрируются в оперативной производственной документации.

В процессе валидации и текущего контроля "чистых" помещений и зон проводятся измерения и определения параметров воздушной среды в соответствии с указаниями разделов 4-10 настоящего документа.

5.1.1. Объем поступающего в помещение воздуха в единицу времени D (куб. м/ч) определяется путем измерения скоростей воздушного потока через каждый фильтр и вычислений по формулам:

,

где: - производительность i-го фильтра (куб. м/ч).

,

где: - средняя скорость воздушного потока через фильтр (м/с);

- площадь фильтра (кв. м).

5.1.2. Объем удаляемого из помещения воздуха в единицу времени Е (куб. м/ч) через вентиляционные решетки определяется путем измерения скоростей воздушного потока через каждую решетку и вычислений по формулам:

,

где: - производительность i-ой решетки (куб. м/ч).

,

где: - средняя скорость воздушного потока через решетку (м/с);

- площадь решетки (кв. м).

При наличии местных отсосов и прямых выбросов в атмосферу от технологического оборудования общий объем удаляемого из помещения воздуха вычисляется сложением E (куб. м/ч) и объема воздуха, удаляемого указанными способами.

5.1.3. Кратность воздухообмена помещения K определяется по формуле:

,

где: D - объем поступающего в помещение воздуха (куб. м/ч),

- объем помещения (куб. м);

- объем боксов с ламинарным потоком воздуха в помещении (куб. м).

5.2.1. Скорость воздушного потока через каждый НЕРА-фильтр приточной вентиляции "чистого" помещения или зоны с ламинарным потоком воздуха измеряется на расстоянии 10-15 см ниже поверхности фильтра не менее чем в трех точках. Точки располагаются равномерно по площади фильтра на расстоянии не более 40 см друг от друга и на расстоянии 10 см от краев фильтра. В каждой j-ой точке проводится не менее трех измерений.

Средняя скорость воздушного потока через i-ый фильтр (м/с) определяется по формуле:

,

где: - среднее значение скорости воздушного потока в j-ой точке (м/с);

n - число точек, в которых проводят измерения.

5.2.2. Скорость воздушного потока через каждую вентиляционную решетку вытяжной вентиляции "чистого" помещения измеряется на расстоянии 10-15 см от поверхности решетки не менее чем в пяти точках (точки располагаются равномерно по площади решетки).

В каждой j-ой точке проводится не менее трех измерений. Средняя скорость воздушного потока через i-ую решетку (м/с) определяется по формуле, приведенной в п. 5.2.1.

5.2.3. Для стабилизации скорости воздушных потоков время измерения в каждой точке должно быть не менее 5 секунд.

5.4.1. Средняя скорость воздушного потока через НЕРА-фильтры в зонах с ламинарным потоком воздуха должна быть в пределах 0,45 м/с +/- 20% [1] (увеличение верхнего значения возможно в соответствии с требованиями технологических процессов).

5.4.2. Однородность скорости воздушных потоков в зонах с ламинарным потоком воздуха считается достигнутой, если относительное отклонение скоростей воздушных потоков в каждой измеряемой точке НЕРА-фильтра от среднего значения не превышает +/- 20%.

5.4.3. Кратность воздухообмена "чистого" помещения должна обеспечивать необходимый класс чистоты помещения, что, как правило, достигается при значении данного параметра не менее 20 .

5.4.4. Определенные значения D (куб. м/ч), E (куб. м/ч) и K должны соответствовать значениям, указанным в проектно-технической документации, при правильной организации притока и вытяжки воздуха в/из помещения.

6.3.1. Соседние помещения разных классов чистоты должны иметь перепад давления, как правило, 10-15 Па [1] (возможно увеличение значения данного параметра по требованиям технологических процессов, см. приложение Б [2]).

6.3.2. Среднее значение разности давлений между каждым помещением и атмосферой не должно отличаться от значения, указанного в проектно-технической документации, более чем на 2 Па (возможно превышение проектного значения на большую величину по требованиям технологических процессов).

7.1.1. Коэффициент проскока фильтра определяется как процентное отношение концентраций аэрозольных частиц с заданными размерами после и до НЕРА-фильтра.

7.1.2. Для измерения концентрации аэрозольных частиц используется метод интегрального светорассеяния оптического излучения. Оценка отношения концентраций проводится путем деления показаний фотометра при измерении концентрации аэрозольных частиц после прохождения фильтра на показания фотометра при измерении концентрации аэрозольных частиц перед фильтром (результат измерения выражается в процентах).

В отдельных случаях в качестве альтернативного метода могут быть использованы оптические счетчики аэрозольных частиц с соответствующими параметрами (см. п. 8.3.) при проведении валидации и текущего контроля "чистых" помещений (например, при конструктивных особенностях установки потолочных НЕРА-фильтров, не позволяющих использовать указанный основной метод).

7.1.3. В качестве тестового аэрозоля для испытаний НЕРА-фильтров используется искусственно создаваемый в зоне перед фильтром аэрозоль типа диэтилфталата (дибутилфталата, диоктилфталата) с заданным дисперсным составом частиц, концентрация которых может достигать 100 мг/куб. м. Аэрозоль создается путем впрыскивания распыляемого вещества в горячую камеру с последующим полным испарением капель и конденсацией частиц из пересыщенного пара непосредственно в воздухе.

7.2.1. При проведении измерений соблюдают следующие условия:

- "чистое" помещение, в котором проводятся измерения, должно находиться в оснащенном состоянии, то есть необходимо поддерживать перепад давления, кратность воздухообмена и параметры микроклимата, соответствующие условиям эксплуатации данного "чистого" помещения;

- система вентиляции "чистого" помещения должна функционировать в номинальном режиме;

- перед выполнением измерений должны быть временно удалены решетки для доступа к НЕРА-фильтрам.

7.2.2. Гибкую трубку с выхода генератора аэрозоля вводят в секцию вентилятора центрального кондиционера. Создают достаточную для проведения измерений концентрацию аэрозоля (10-20 мг/куб. м). В воздуховод непосредственно перед фильтром или в другое технологическое отверстие перед фильтрующим элементом вводят также гибкую трубку, соединенную с входом фотометра для измерения концентрации аэрозоля перед фильтром. После подачи аэрозоля на вход фильтра проводят 5 измерений концентрации аэрозоля до фильтра с интервалом 20 секунд и вычисляют среднее значение.

Затем проводят измерение концентрации аэрозоля после фильтра. Для этого к входу фотометра подсоединяют другую гибкую трубку с пробоотборником, которым непрерывно сканируют поверхность фильтра и его края (на расстоянии ~= 2 см ниже поверхности фильтра). Если в процессе сканирования в какой-то конкретной точке превышается допустимое значение коэффициента проскока, то необходимо в этой точке произвести не менее 5 отсчетов показаний прибора с интервалом 20 секунд. В случае если среднее значение коэффициента проскока превышает допустимое, следует заменить фильтр или устранить в данной точке дефект НЕРА-фильтра и/или его установки.

7.3.1. Фотометр:

7.3.2. Генератор полидисперсных аэрозольных частиц (DOP-генератор), обеспечивающий приведенный дисперсный состав тестового аэрозоля:

7.4.1. Коэффициент проскока фильтров высокой эффективности (НЕРА-фильтров) не должен превышать указанных в таблице значений[4] :

Приведенные критерии справедливы для указанного в п. 7.3.2. дисперсного состава тестового аэрозоля.

7.4.2. Результаты испытаний НЕРА-фильтров на утечки аэрозольных частиц и герметичность установки признаются положительными при выполнении следующих условий:

,

,

где: и - максимальные и минимальные измеренные значения концентрации аэрозоля до фильтра;

и - максимальные и минимальные измеренные значения концентрации аэрозоля после фильтра;

и - средние значения концентрации аэрозоля по результатам измерений до и после фильтра.

Одновременно должны выполняться требования к значениям коэффициента проскока фильтра, указанные в таблице п. 7.4.1.

8.1.1. Для измерения концентрации аэрозольных частиц используют оптический счетчик частиц. В результате отбора пробоотборником пробы воздуха частицы поступают в измерительный блок счетчика. Частица аэрозоля, пролетая через измерительный объем счетчика, образованный оптическим лучом и системой прокачки воздуха, создает импульс рассеянного света, интенсивность которого связана с ее размерами.

8.1.2. Измерение размеров частиц основано на амплитудном анализе электрических импульсов, полученных путем оптоэлектронного преобразования импульсов излучения, рассеянного каждой отдельной частицей. Измерение счетной концентрации частиц, размер которых равен или больше заданного, основано на подсчете полного числа электрических импульсов, амплитуда которых превышает порог дискриминации электрических импульсов (значение порога определяется градуировочной характеристикой счетчика).

8.2.1. Выбор количества и местоположения точек, в которых отбираются пробы воздуха (далее - точек пробоотбора), зависит от того, какой поток воздуха (однонаправленный или неоднонаправленный) создан в "чистом" помещении или зоне.

8.2.2. Количество и местоположение точек пробоотбора при однонаправленном потоке воздуха в "чистом" помещении класса чистоты A (100) определяется следующим образом: комната ограничивается входной и выходной плоскостями, располагаемыми перпендикулярно воздушному потоку, точки располагаются равномерно на каждой плоскости. Входная плоскость располагается непосредственно в месте подачи воздуха в "чистое" помещение (на расстоянии 10-15 см ниже фильтров), а выходная плоскость - на уровне проведения технологических операций.

Минимальное количество точек пробоотбора для каждой плоскости (входной или выходной) вычисляется делением площади (кв. м) плоскости на 2,5 [14] (с округлением числового значения в большую сторону).

Пример: для комнаты площадью 12 кв. м в случае подачи воздуха в помещение через потолок по всей его площади минимальное количество точек пробоотбора для входной плоскости равно 5 {12/2,5} (т.к. площадь входной плоскости равна площади комнаты).

8.2.3. Количество и местоположение точек пробоотбора при однонаправленном потоке воздуха в "чистой" зоне с ламинарным потоком воздуха класса чистоты A (100) определяется размерами НЕРА-фильтров. Все точки пробоотбора располагаются равномерно на плоскости, находящейся на 10-15 см ниже фильтров. Точки, расположенные вдоль наружных сторон плоскости фильтров (периферийные точки), должны находиться на расстоянии 10 см от краев фильтров, а точки, расположенные не на периферии, а внутри плоскости под фильтром, должны располагаться на расстоянии не более 25 см друг от друга и от периферийных точек. При необходимости измерения выполняются и на уровне проведения технологических операций (см. п. 8.2.2.).

8.2.4. Количество и местоположение точек пробоотбора при неоднонаправленном потоке определяются следующим образом: точки пробоотбора должны располагаться равномерно в горизонтальной плоскости на уровне проведения технологических операций. Минимальное количество точек пробоотбора должно равняться значению, определяемому путем деления площади (кв. м) пола "чистого" помещения на величину 0,1 от корня квадратного из числового значения класса чистоты воздуха помещения по частицам [14].

Пример: для "чистой" комнаты класса чистоты C (10000) площадью 50 кв. м минимальное число точек пробоотбора равно . Точки пробоотбора располагаются следующим образом:

В случае узкого и длинного помещения (например, коридора) точки пробоотбора располагаются равномерно по одной линии вдоль помещения.

8.2.5. Ограничения по точкам пробоотбора задаются следующим образом:

- не менее двух точек (п. 6.3.1. [2]) используется при отборе проб воздуха в любом "чистом" помещении или зоне;

- точки пробоотбора должны распределяться в пространстве "чистого" помещения или зоны, как правило, равномерно, за исключением случаев, когда это недостижимо из-за расположения действующего оборудования;

- в каждой точке пробоотбора проводится не менее трех измерений (п. 6.3.2. [2]).

8.2.6. При отборе проб воздуха в однонаправленном потоке воздуха следует соблюдать условия изокинетичности (п. 6.3.3. [2]). В этом случае концентрация регистрируемых частиц совпадает с концентрацией частиц в проверяемой точке.

8.2.7. Минимальный объем пробы воздуха определяется необходимым содержанием частиц в пробе - не менее 20 частиц каждого размера [14] :

Минимальный объем пробы воздуха в зависимости от класса чистоты помещения или зоны и измеряемого размера частиц

8.2.8. Время отбора пробы воздуха (мин) вычисляется по формуле:

,

где: - объем пробы воздуха (л);

G - расход анализируемой пробы воздуха (л/мин).

8.2.9. Выбрав количество и расположение точек пробоотбора, определив величину объема пробы и время отбора пробы, проводят измерение счетной концентрации аэрозольных частиц.

8.2.10. После проведения измерений счетной концентрации частиц во всех выбранных точках проводят статистическую обработку результатов измерений. Статистическая обработка указанных результатов изложена в документах Госстандарта России [2] и Минздрава России [14]. Статистическая обработка результатов не проводится, если результаты всех измерений в каждой точке соответствуют нормируемым классам чистоты.

8.4.1. В настоящих методических указаниях все аэрозольные частицы, в том числе микроорганизмы, при валидации и текущем контроле "чистых" помещений и зон рассматриваются как частицы, не оказывающие биологического воздействия.

В таблице приводится классификация "чистых" помещений или зон согласно приложению А1 Стандарта отрасли ОСТ 42-510-98 [1] только по концентрации аэрозольных частиц (микробиологический контроль воздушной среды в настоящем документе не рассматривается).

Классификация помещений производства лекарственных средств по концентрации аэрозольных частиц

8.4.2. Классы чистоты "чистых" помещений или зон по частицам должны определяться путем проведения измерений счетной концентрации частиц для всех указанных в таблице п. 8.4.1. размеров частиц. Класс чистоты считается достигнутым, если измеренные счетные концентрации частиц для каждого из рекомендованных размеров не превышают значений, указанных в таблице п. 8.4.1. с учетом состояния (оснащенное или функционирующее) "чистых" помещений и зон. Одновременно должно быть подтверждено достижение нормируемых значений других параметров воздушной среды, измеренных и определенных в соответствии с указаниями разделов 4-10 настоящего документа.

8.4.3. На практике пользуются различными видами классификации помещений или зон. Ниже в таблице отражено соответствие между классами чистоты при различных видах классификации "чистых" помещений или зон по максимально допустимому количеству аэрозольных частиц определенного размера в 1 куб. м воздуха.

Соответствие между классами чистоты

9.1.1. Время деконтаминации определяется как время восстановления счетной концентрации частиц в "чистом" помещении, в течение которого искусственно созданная с превышением допустимых значений концентрация аэрозольных частиц размером >= 0,5 мкм уменьшается в 1000 раз.

9.1.2. Значения концентрации аэрозольных частиц размером >= 0,5 мкм измеряют оптическим счетчиком аэрозольных частиц. Кратковременного превышения допустимого значения концентрации аэрозольных частиц добиваются с помощью специального источника тумана, работающего на принципе газофазной реакции. В качестве источника тумана используется ампула, содержащая пиросерную (дисерную) кислоту H2S2O7. При контакте с парами воды пиросерная кислота образует дымящую серную кислоту H2SO4, которая и создает концентрацию аэрозольных частиц размером >=0,5 мкм.

9.1.3. Расчетное время деконтаминации Т (мин) определяется по формуле:

,

где: T - время деконтаминации (мин),

K - кратность воздухообмена .

9.2.1. Определение времени деконтаминации проводится в оснащенном "чистом" помещении.

9.2.2. Предварительно измеряют концентрацию аэрозольных частиц, которая не должна превышать значения, допустимого для данного "чистого" помещения. При этом счетчик аэрозольных частиц устанавливают в место с наихудшими условиями вентиляции (например, у стены напротив входа в помещение или в месте наибольшего выделения частиц). Измерение концентрации аэрозольных частиц в выбранной точке проводят 3 раза.

В случае если среднее измеренное значение концентрации частиц превышает допустимое значение, необходимо провести плановые мероприятия по восстановлению требуемого уровня чистоты помещения.

9.2.3. Убедившись, что среднее значение концентрации аэрозольных частиц не превышают норму, вводят в действие источник тумана. Частицы тумана необходимо распылять вдоль стен, около оборудования, вдоль потолка и во всех местах "чистого" помещения, которые имеют малую циркуляцию воздушного потока. Счетчиком аэрозольных частиц последовательно, с периодичностью не реже 1 мин, проводят циклы измерения концентрации частиц с размерами >= 0,5 мкм (процедура измерений изложена в п. 8.2.). Началом измерений принимают тот момент времени (t = 0), когда концентрация аэрозольных частиц достигнет значения, близкого к верхней границе диапазона измерения счетчика. Включают секундомер. Счетчиком частиц непрерывно измеряется концентрация частиц до тех пор, пока его показания в одном из циклов измерений не станут меньше начального значения в 1000 раз. Выключают секундомер и записывают его показания.

9.2.4. Для помещений площадью до 25 кв. м достаточно проводить определение времени деконтаминации в одной точке, для больших помещений - из расчета по одной точке на каждые 25 кв. м поверхности пола. В каждой точке проводят не менее трех определений времени деконтаминации и вычисляют среднее значение.

9.3.1. Оптический счетчик аэрозольных частиц:

9.3.2. Секундомер: в соответствии с требованиями ГОСТ 27500-87[6] .

9.3.3. В качестве источника тумана используется ампула с пиросерной (дисерной) кислотой H2S2O7.

9.4.1. Результаты определения времени деконтаминации признаются положительными при выполнении следующего условия:

,

где: - максимальное значение времени деконтаминации;

- минимальное значение времени деконтаминации;

- среднее значение времени деконтаминации.

9.4.2. Определенное время деконтаминации не должно превышать более чем на 20% расчетное значение (см. п. 9.1.3.) при правильной организации притока и вытяжки воздуха в/из помещения. В случае большего отклонения предприятию - производителю лекарственных средств перед началом производственного цикла необходимо учитывать время деконтаминации, определенное согласно указаниям раздела 9 настоящего документа.

9.4.3. Значение времени деконтаминации должно быть, как правило, в диапазоне 5-30 минут.

10.1.1. Указанные параметры микроклимата в "чистом" помещении измеряют на высоте 1,0 м от пола помещения или рабочей площадки при работах, выполняемых персоналом сидя, и на высоте 1,5 м - при работах, выполняемых персоналом стоя. Измерения всех трех параметров проводят в одних и тех же точках. Точки измерения температуры, относительной влажности и скорости воздушного потока распределяются равномерно по всему помещению при большой плотности рабочих мест и при отсутствии источников локального тепловыделения, охлаждения или влаговыделения. Рекомендуется выбирать дополнительные точки измерения указанных параметров с учетом требований технологических процессов (например, около источников локального влаговыделения).

В каждой точке проводят не менее трех измерений каждого параметра и вычисляют среднее значение. Минимальное количество точек измерения определяется в соответствии с таблицей:

10.1.2. Для определения разности температуры воздуха и скорости его движения по высоте помещения следует проводить выборочные измерения на высоте 0,1; 1,0 и 1,7 м от пола помещения или рабочей площадки в соответствии с задачами исследования.

10.2.1. Скорость воздушных потоков измеряют анемометром цифровым или термоанемометром (характеристики приведены в п. 5.3.).

10.2.2. Температуру и относительную влажность воздуха измеряют разными средствами измерений температуры и влажности (в том числе психрометром, термометром, термографом, гигрографом):

10.3.1. Измеренные значения температуры, относительной влажности воздуха и скорости воздушных потоков должны соответствовать нормам, требованиям технологического процесса и значениям, указанным в проектно-технической документации. Если нет специальных требований технологических процессов, тогда нормы температуры, относительной влажности воздуха и скорости воздушных потоков рекомендуется устанавливать в соответствии с ГОСТ 12.1.005-88 [5].

10.3.2. ГОСТ 12.1.005-88 разделяет нормы температуры, относительной влажности воздуха и скорости воздушных потоков в помещениях на оптимальные и допустимые величины. Оптимальные величины распространяются на все участки помещения и соответствуют для категории работ "легкая-1Б" данным таблицы: