Приложение 1 (обязательное). Тест сравнительной кинетики растворения и сопоставимость профилей растворения

Приложение 1
(обязательное)

Тест сравнительной кинетики растворения и сопоставимость профилей растворения

1.1 Общие аспекты теста сравнительной кинетики растворения во взаимосвязи с биоэквивалентностью

При разработке состава лекарственного препарата тест сравнительной кинетики растворения (ТСКР) служит инструментом установления биофармацевтических свойств лекарственного препарата, то есть свойств, способных повлиять на биодоступность. По завершении разработки состава лекарственного препарата и производственного процесса ТСКР используется для контроля качества масштабирования и промышленных серий, чтобы обеспечить как постоянство качества серий, так и сопоставимость профилей растворения с сериями, использованными в опорных клинических исследованиях. Кроме того, в отдельных случаях ТСКР может служить заменой исследованиям биоэквивалентности.

ТСКР может использоваться для различных целей:

а) при экспертизе качества лекарственного препарата:

- для получения характеристик серии, использованной в исследованиях биодоступности (биоэквивалентности) и опорных клинических исследованиях, чтобы обосновать спецификации (нормативный документ по контролю качества);

- как инструмент контроля качества серий лекарственных средств в целях подтверждения постоянства производства;

- для получения характеристик референтного лекарственного препарата, использованного в исследованиях биодоступности (биоэквивалентности) и опорных клинических исследованиях;

б) как замена исследований биоэквивалентности:

- чтобы подтвердить (в определенных случаях) аналогичность различных составов исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата (биовейверы, например, при внесении изменений, изменении состава в ходе разработки лекарственного препарата и воспроизведенные лекарственные препараты (см. раздел 3 стандарта и приложение 3));

- чтобы установить постоянство качества серий лекарственных препаратов (исследуемого и референтного лекарственного препарата), на которых будет основываться выбор соответствующих серий для использования в исследованиях in vivo.

Аналитические методики испытаний необходимо разработать применительно к каждому лекарственному препарату на основании общих и (или) частных фармакопейных требований. В случае невозможности выполнения указанных требований и (или) если они не отражают процесс растворения и всасывания in vivo (биорелевантность), допустимо использовать альтернативные методики, при условии наличия у них достаточной дискриминационной способности, то есть способности выявлять разницу между сериями с приемлемой и неприемлемой биодоступностью лекарственного препарата в условиях in vivo. Необходимо всегда учитывать актуальные сведения (включая взаимодействие характеристик лекарственного препарата, основанных на биофармацевтической системе классификации и вид лекарственной формы.

Для обеспечения получения полноценных профилей растворения, интервалы между отбором проб должны быть достаточно частыми (не реже чем через каждые 15 мин). В период максимального изменения профиля растворения отбор проб рекомендуется осуществлять еще чаще. Для построения приемлемого профиля растворения быстро растворяющихся лекарственных препаратов, полное растворение которых укладывается в 30 мин, отбор проб необходимо осуществлять каждые 5 или 10 мин.

Если действующее вещество является хорошо растворимым, допускается предположение, что проблемы с биодоступностью не возникнут, если в дополнение к этому лекарственная форма быстро растворяется при физиологических значениях рН, а вспомогательные вещества не влияют на биодоступность. Напротив, если действующее вещество ограниченно растворимо или малорастворимо, фактором, лимитирующим скорость всасывания, может стать растворение лекарственной формы. Аналогичная ситуация возникает, если вспомогательные вещества влияют на высвобождение и последующее растворение действующего вещества. В таких случаях необходимо проводить ТСКР в различных условиях с соответствующей схемой отбора проб.

1.2 Сопоставимость профилей растворения

Результаты ТСКР и основанные на них выводы (например, в обоснование биовейвера) признаются правильными, если построение профиля растворения основывалось на достаточном количестве временных точек.

В дополнение к требованиям, изложенным в разделе 1 настоящего приложения, в отношении лекарственных форм с немедленным высвобождением следует провести сравнение во временной точке "15 минут", чтобы выяснить, произошло ли полное растворение лекарственной формы до выхода из желудка.

Если в течение 15 мин растворилось более 85 % действующего вещества (от номинального количества), профили растворения признаются сопоставимыми без дальнейшей математической обработки данных.

Если 85 % действующего вещества растворилось в течение 30, а не 15 мин, то необходимо использовать при отборе проб 3 временные точки: до истечения 15 мин, на 15-ой мин и в точке, когда степень высвобождения составляет около 85 %.

Сопоставимость профилей растворения может быть определена с использованием фактора f₂ по следующей формуле:

,

где f₂ - фактор подобия (сходимости);

n - количество временных точек;

- среднее значение степени высвобождения (в процентах) действующего вещества в точке t [после начала исследования] из референтного лекарственного препарата;

- среднее значение степени высвобождения (в процентах) действующего вещества в точке t [после начала исследования] из исследуемого лекарственного препарата.

При использовании данной формулы необходимо определить степень высвобождения действующего вещества из исследуемого лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата.

Оценка фактора подобия (сходимости) основана на следующих условиях:

а) минимальное количество временных точек - 3 (не считая нулевой точки отбора);

б) для обоих сравниваемых лекарственных препаратов выбираются одинаковые временные точки;

в) для каждой временной точки необходимо минимум 12 значений степени высвобождения действующего вещества для обоих лекарственных препаратов;

г) для каждого из составов допускается не более одного случая превышения среднего значения степени высвобождения 85 %;

д) относительное стандартное отклонение (коэффициент вариации) для степени высвобождения действующего вещества в первой временной точке любого из лекарственных препаратов не должно превышать 20 %, а во всех последующих - не более 10 %.

Критерий приемлемости для фактора подобия (f₂) составляет от 50 до 100, что подтверждает сопоставимость профилей растворения.

В случае несоответствия критерию приемлемости по f₂ профили растворения можно сравнивать, используя альтернативные методы (например, расчет фактора различия f₁, функцию распределения Вейбулла или сравнение степеней высвобождения в разных временных точках, например, по t-критерию Стьюдента).

Методы, альтернативные расчету по f₂, считаются приемлемыми, если они статистически корректны, а их использование достаточно обосновано.

Необходимо заранее определить и обосновать пределы приемлемости критерия сопоставимости, но при этом они не должны превышать 10 %. Кроме того, вариабельность растворения между данными исследуемого и референтного лекарственного препарата также должна быть сопоставимой, однако более низкая вариабельность для исследуемого лекарственного препарата является приемлемой.

Необходимо представить обоснование, что статистическое программное обеспечение прошло валидацию.

Необходимо дать подробное описание и объяснение всем действиям, предпринятым в ходе исследования, с представлением соответствующих обобщающих таблиц.