- Главная
- Рекомендации Коллегии Евразийской экономической комиссии от 29 января 2019 г. N 3 "О Руководстве по производству готовых лекарственных форм лекарственных препаратов"
- Приложение. Руководство по производству готовых лекарственных форм лекарственных препаратов
- Приложение. Описание процесса производства готовых лекарственных форм лекарственных препаратов (пример)
Приложение. Описание процесса производства готовых лекарственных форм лекарственных препаратов (пример)
Приложение
к Руководству по
производству готовых
лекарственных форм
лекарственных препаратов
Описание
процесса производства готовых лекарственных форм лекарственных препаратов (пример)
I. Общие положения
Настоящий документ содержит пример детализации описания условного процесса производства в зависимости от выбранного подхода к разработке лекарственного препарата. Указанные технологические параметры в данном примере являются условными. Описание реального процесса производства лекарственного препарата необходимо представлять в соответствии с конкретным разработанным и валидированным процессом производства.
В приведенном описании представлены отдельные элементы разработки процесса производства, которые включаются для объяснения сведений, представленных в разделе 3.P.3.3 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата.
В представленной степени детализации с точки зрения стадий и параметров процесса производства, указанных в разделе 3.2.P.3.3 модуля 3 регистрационного досье лекарственного препарата, применяются одинаковые базовые требования, независимо от подхода к фармацевтической разработке (минимального (традиционного) или углубленного). Вместе с тем в зависимости от глубины понимания процесса производства, полученной во время разработки, а также стратегии контроля способ представления сведений может несколько отличаться от представленного варианта описания, а процесс производства будет отражать всю обоснованную и аргументированную гибкость, если использовался углубленный подход к разработке (например, широкие диапазоны, установленные на многовариантной основе).
В приведенном описании также приводятся следующие сведения:
принцип процесса производства;
вид используемого оборудования;
технологические параметры (вместе с целевыми значениями или диапазонами), обеспечивающие исчерпывающее описание единичной операции.
В случае наличия данных, позволяющих присвоить статус критичности технологическим параметрам, в описание необходимо включать как критические, так и некритические параметры.
В представленном описании сокращен перечень технологических параметров, по сравнению с "перечнем ранней разработки", поскольку при его составлении исходили из условного примера процесса производства, в котором учтены следующие критерии:
природа действующего вещества (например, действующее вещество химически стабильно, и тем самым нет необходимости описывать окружающую температуру и температуру препарата);
степень сложности лекарственной формы (например, доля действующего вещества в таблетке высока, и тем самым отсутствует необходимость подробно описывать стадию предварительного смешивания);
степень сложности процесса производства (например, просеивание сырья перед обработкой является факультативной стадией, поэтому нет необходимости описывать размер сита для просеивания; приготовление связующего раствора является простой операцией, контроль которой осуществляется простым визуальным осмотром готового раствора, поэтому нет необходимости описывать параметры смешивания; добавление гранулирующего раствора находит должное отражение в выходной скорости потока, поэтому нет необходимости указывать давление жидкости и скорость работы насоса).
II. Пример описания процесса производства
1. Детализация процесса производства в виде перечня
Готовый препарат: 200 мг таблетки.
Технологическая стадия: грануляция.
Принцип работы: влажная грануляция с большим сдвиговым усилием.
Вид оборудования: вертикальный формовочный гранулятор.
Перечень технологических параметров, потенциально учитывающий во время разработки (перечень ранней разработки):
размер ячеек сита;
время размешивания для приготовления гранулирующего раствора;
скорость размешивания для приготовления гранулирующего раствора;
объем наполнения;
время приготовления предварительной смеси;
скорость перемешивания предварительной смеси;
скорость измельчения предварительной смеси;
давление гранулирующего раствора;
скорость нагнетания гранулирующего раствора;
скорость потока гранулирующего раствора;
количество гранулирующего раствора;
скорость вращения мешалки в разные фазы грануляции;
скорость вращения измельчителя в разные фазы грануляции;
время формирования влажной массы;
температура продукции;
размер отверстий в сетке для протирания влажной массы.
Данный перечень ранней разработки не требуется представлять в регистрационном досье лекарственного препарата, если только для процесса производства не заявлена формализованная оценка рисков, вместе с тем во время разработки учитывается множество других параметров, чем представляемые в следующем перечне, который включается в описание процесса производства.
Перечень параметров, в отношении которых во время разработки была определена необходимость осуществления контроля или наблюдения во время единичной операции (перечень заключительной разработки):
объем наполнения;
время приготовления предварительной смеси;
скорость потока гранулирующего раствора;
количество гранулирующего раствора;
скорость вращения мешалки в разные фазы;
скорость вращения измельчителя в разные фазы;
время формирования влажной массы;
размер отверстий в сетке для протирания влажной массы.
2. Описание (общее для минимального (традиционного) и углубленного подходов к разработке) процесса производства
Взвесить и просеять требуемое количество действующего вещества и внутризеренных вспомогательных веществ.
Взвесить требуемое количество связующего вспомогательного вещества и очищенной воды, залить очищенную воду в смеситель и растворить связующее вспомогательное вещество, перемешивать до образования прозрачного раствора.
Загрузить лекарственное вещество, внутризеренное вспомогательное вещество 1, внутризеренное вспомогательное вещество 2 и внутризеренное вспомогательное вещество 3 в барабан смесителя-гранулятора с большим сдвиговым усилием.
Перемешивать сухой материал.
Увлажнить сухую смесь (из стадии 4) гранулирующим раствором (из стадии 2) путем мелкого распыления через двойную форсунку.
Перемешивать влажную массу при помощи мешалки в течение 5 минут (требуемая скорость мешалки - 170 об/мин, скорость измельчителя - 2 000 об/мин).
Протереть влажную массу через измельчающую сетку, находящуюся в линии, и поместить ее в сушилку с псевдосжиженным слоем.
3. Характеристика технологических параметров (при минимальном подходе к фармацевтической разработке)
|
Номер и наименование технологической стадии |
Параметр |
Целевое значение или диапазон |
|
3. Загрузка |
объем наполнения |
30 об. % |
|
4. Предварительное смешивание |
время |
2 мин (1 - 3 мин) |
|
5. Добавление гранулирующего раствора |
скорость потока количество гранулирующего раствора* |
9 кг/мин 15% по массовой доле |
|
|
скорость мешалки |
90 об/мин |
|
|
скорость измельчителя |
0 |
|
|
время |
3 мин (2 - 4 мин) |
|
6. Формирование влажной массы |
скорость мешалки скорость измельчителя |
170 об/мин 2 000 об/мин |
|
|
время |
5 мин |
|
7. Протирание влажной массы |
размер отверстий в сетке |
1 мм |
------------------------------
* Количество используемой воды рассчитывается в качестве доли от общей массы сухих компонентов внутренней фазы (внутризеренных компонентов). Вода удаляется во время обработки.
------------------------------
4. Характеристика технологических параметров (при углубленном подходе к фармацевтической разработке)
|
Номер и наименование технологической стадии |
Параметр |
Критичность |
Целевое значение или диапазон * |
|
3. Загрузка |
объем наполнения |
некритично |
30 - 50 об. % |
|
4. Предварительное смешивание |
время |
некритично |
1 - 3 мин |
|
5. Добавление гранулирующего раствора |
скорость потока количество гранулирующего раствора ** |
некритично критично |
5 - 15 кг/мин 12 - 18% по массовой доле |
|
|
скорость мешалки |
некритично |
80 - 110 об/мин |
|
|
скорость измельчителя |
данные критичности отсутствуют |
0 |
|
|
время |
некритично |
2 - 4 мин |
|
6. Формирование влажной массы |
скорость мешалки |
критично |
150 - 190 об/мин |
|
|
скорость измельчителя |
критично |
1 800 - 2 500 об/мин |
|
|
время |
критично |
3 - 7 мин |
|
7. Протирание влажной массы |
размер отверстий в сетке |
некритично |
0,595 - 1,41 мм |
------------------------------
* Диапазоны установлены на основании многовариантной оценки.
** Количество используемой воды рассчитывается в качестве доли от общей массы сухих компонентов внутренней фазы (внутризеренных компонентов). Абсолютный объем используемой воды может варьироваться в пределах 12 - 18 процентов по массовой доле, что подразумевает вариабельную концентрацию связующего вещества в гранулирующем растворе в пределах этого диапазона. Вода удаляется во время обработки.
Открыть документ в системе ГАРАНТ