Глава I. Общие вопросы

Глава I. Общие вопросы

Мониторинг заболеваний в поствакцинальном периоде, которые в мире принято называть побочными проявлениями после иммунизации (ПППИ) представляет собой систему слежения за безопасностью вакцин в условиях их практического применения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) подчеркивает, что выявление и расследование ПППИ с установлением причин их развития, способствует совершенствованию мер профилактики, а доступность такой информации повышает положительное восприятие иммунизации обществом [ВОЗ, 1993].

Задачами мониторинга ПППИ являются:

- надзор за безопасностью ИЛП;

- регистрация ПППИ;

- расследование ПППИ, включая сбор необходимых данных и их анализ;

- установление причин развития ПППИ;

- определение факторов, способствующих развитию ПППИ;

- совершенствование рекомендаций по профилактике ППИИ;

- представление данных по безопасности вакцин и профилактике ПППИ в Минздрав России, Роспотребнадзор, Росздравнадзор;

- "обратная связь" - формирование заключения о наличии или отсутствии связи ПППИ с вакцинацией, и представление его учреждению, зарегистрировавшему ПППИ;

- своевременная актуализация содержащихся в регистрационной документации данных по безопасности и эффективности вакцин.

Нормативная база обеспечения и контроля эффективности и безопасности вакцинации в Российской Федерации

1. Федеральный закон от 12.04.2010 N 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств"

2. Федеральный закон от 21.11.2011 N 323-Ф3 "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации"

3. Федеральный закон от 17.07.1998 N 157-ФЗ "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней"

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Дату названного Федерального закона следует читать как "от 17.09.1998"

4. Федеральный закон "О санитарно-эпидемиологическом благополучии населения" от 30.031999 N 52-ФЗ

5. Постановление Правительства Российской Федерации от 19.06.2012 N 608 "Об утверждении Положения о Министерстве здравоохранения Российской Федерации"

6. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 N 323 "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения"

7. Постановление Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 N 322 "Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека"

8. Постановление Правительства Российской Федерации от 27.12.2000 N 1013 "О Порядке выплаты государственных единовременных пособий и ежемесячных денежных компенсаций гражданам при возникновении у них поствакцинальных осложнений"

9. Постановление Правительства Российской Федерации от 02.08.1999 N 885 "Об утверждении перечня поствакцинальных осложнений, вызванных профилактическими прививками, включенными в национальный календарь профилактических прививок, и профилактическими прививками по эпидемическим показаниям, дающих право гражданам на получение государственных единовременных пособий"

10. Приказ Минздрава России от 21.03.2014 N 125н "Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям" (зарегистрирован Минюстом России 25.04.2014 N 32115)

11. Приказ Росздравнадзора от 15.02.2017 N 1071 "Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора" (зарегистрирован Минюстом России 20.03.2017 N 46039)

12. Приказ Минздрава России от 14.11.2018 N 777н "Об утверждении Порядка приостановления применения лекарственного препарата для медицинского применения" (зарегистрирован Минюстом России 27.02.2019 N 53907)

13. Приказ Росздравнадзора от 07.08.2015 N 5539 "Об утверждении Порядка осуществления выборочного контроля качества лекарственных средств для медицинского применения" (зарегистрирован Минюстом России 09.10.2015 N 39263)

14. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 04.02.2016 N 11 "О представлении внеочередных донесений о чрезвычайных ситуациях санитарно-эпидемиологического характера" (зарегистрирован Минюстом России 24.03.2016 N 41525)

15. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2.3332-16 "Условия транспортирования и хранения иммунобиологических лекарственных препаратов"

16. Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.3.2367-08 "Организация иммунопрофилактики инфекционных болезней"

17. Санитарно-эпидемиологические правила. СП 3.3.2342-08 "Обеспечение безопасности иммунизации"

Основные понятия о вакцинах и неблагоприятных событиях после иммунизации

Вакцина - иммунобиологический лекарственный препарат (ИЛП), содержащий компоненты, включая микробные токсины, вызывающие при введении человеку активный специфический иммунный ответ к антигенам микроорганизмов. [1].

Выделяют 2 типа вакцин - живые и неживые, последние значительно различаются по способу получения антигена (ов).

1.1 Виды вакцин (см. табл. 1):

1. Живые

2. Неживые

2.1. Инактивированные

2.2. Расщепленные

2.3. Субъединичные

2.4. Анатоксины

2.5. Рекомбинантные

2.6. Полисахаридные

2.7. Полисахаридные конъюгированные

2.8. Вакцина с искусственным адъювантом [3, 4].

Живые вакцины представляют собой взвесь живых аттенуированных микроорганизмов (бактерий, вирусов), выращенных на различных питательных субстратах. Вакцинные штаммы возбудителя размножаются в организме привитого, формируют иммунитет, сопоставимый с постинфекционным (специфический гуморальный, клеточный, секреторный), и способны в некоторых случаях выделяться от привитого в окружающую среду (полиомиелитная вакцина, ротавирусная и вакцина против ветряной оспы). При этом они могут инфицировать окружающих лиц. Сроки появления общих обычных вакцинальных реакций для живых вакцин - с 5 по 15 дни после введения вакцины.

Неживые вакцины.

Инактивированные (убитые) вакцины готовят из инактивированных вирулентных штаммов бактерий и вирусов. Для инактивации возбудителей применяют физические и химические факторы (нагревание, обработку ультразвуком, ультрафиолетовым облучением, спиртом и т.д.).

Расщепленные (сплит-вакцины) и субъединичные (химические) вакцины лишены липидов. Вирусный лизат получают с помощью детергента, для очистки применяют различные способы: ультрафильтрацию, центрифугирование, гельфильтранию и т.д. Вакцины, состоящие из отдельных протективных антигенов микроорганизмов, полученных различными, преимущественно химическими методами, называют также химическими.

Анатоксины - обезвреженные экзотоксины микробов. Формируют только антитоксический иммунитет.

Рекомбинантные вакцины - это генно-инженерные вакцины, которые получают, встраивая в геном непатогенных для человека микроорганизмов-векторов ген, отвечающий за синтез необходимого антигена.

Полисахаридные вакцины - содержат полисахариды клеточной стенки микроорганизмов. Это В-зависимые антигены, иммунитет к ним формируется у лиц старше 2-х лет, они не стимулируют образование клеток памяти.

Конъюгированные полисахаридные вакцины представляют собой конъюгаты полисахарида и белкового носителя (дифтерийного или столбнячного анатоксина).

Вакцины выпускают в моноварианте (против одной инфекции) и комбинированные (содержат антигены возбудителей двух и более инфекций). Реактогенность комбинированной вакцины, как правило, не превышает реактогенности отдельных моновакцин.

Таблица 1. Виды вакцин

Виды вакцин	Инфекционные болезни
ЖИВЫЕ	Бруцеллез, грипп, корь, лихорадка Ку, желтая лихорадка, эпидемический паротит, полиомиелит, сибирская язва, туберкулез, сыпной тиф, туляремия, чума, ротавирусная инфекция, краснуха, ветряная оспа
НЕЖИВЫЕ
Инактивированные	Бешенство, брюшной тиф, грипп, клещевой энцефалит, коклюш, холера, лептоспироз, гепатит А, сыпной тиф, герпес, полиомиелит
Расщепленные (сплит-вакцины)	Грипп
Субъединичные (химические) вакцины	Холера, брюшной тиф, грипп
Анатоксины	Дифтерия, столбняк, гангрена, ботулизм, холера, стафилококковые и синегнойные инфекции
Рекомбинантные	Гепатит В, ВПЧ-инфекция
Полисахаридные	Пневмококковая, менингококковая А, С инфекции, шигеллез
Конъюгированные полисахаридные	Гемофильная инфекция тип b, менингококковая ACWY и пневмококковая инфекции
Комбинированные (разные комбинации из 3 - 6 компонентов)	Коклюш, дифтерия, столбняк, гепатит В, инактивированный полиомиелит гемофильная инфекция тип b, а также корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа
Вакцина с иммуноадъювантом (полиоксидонием, совидоном)	Грипп

Вспомогательные компоненты неживых вакцин [1]

Адъюванты - вещества, усиливающие иммунный ответ, за счет активации клеток иммунной системы, что позволяет сократить количество антигена в дозе вакцины. Адъювант способствует созданию "депо" антигена в месте инъекции для увеличения продолжительности контакта антигена с иммунной системой. В качестве адъюванта в течение почти девяноста лет широко применяются соли алюминия (фосфат алюминия-калия или сульфат алюминия-калия), усиливающие иммунный ответ на белок. В некоторых сравнительно новых вакцинах в качестве адъювантов, используются водно-масляные эмульсии (ASO3 и ASO4).

Антибиотики - содержатся в остаточных количествах, поскольку их используют при производстве вакцин для предотвращения бактериального загрязнения культуры клеток, на которой выращиваются вирусы.

Консерванты - химические вещества (например, тиомерсал, производные фенола), для инактивации вирусов, обезвреживания бактериальных токсинов и профилактики размножения патогенных микроорганизмов (при использовании вакцины в многодозной расфасовке).

Вспомогательные компоненты живых вакцин [1]

Антибиотики - см. выше

Стабилизаторы для сохранения иммуногенных свойств вакцины во время хранения, поддержания стабильной кислотно-щелочной реакции (рН), предотвращения гидролиза и агрегации молекул и т.д. В качестве стабилизаторов используют MgCl2, MgSO4, лактозу-сорбитол и сорбитол-желатин и др.

Примеси: следы белка-субстрата, на котором выращен вирус вакцины (овоальбумин, белок куриных, перепелиных эмбрионов и т.п.).

1.2 Побочные проявления после иммунизации

Вакцины являются одним из наиболее эффективных средств достижения эпидемического благополучия населения. Вакцинация, являясь самым массовым медицинским вмешательством и проводимая практически всем здоровым людям, начиная с момента рождения, предъявляет высочайшие требования к безопасности вакцин. Недооценка важности вакцин и вакцинопрофилактики неминуемо ведет к подъему инфекционной заболеваемости.

Важным вкладом в безопасность и помощью в поддержке доверия населения к программам иммунизации является организация фармаконадзора (мониторинга безопасности) вакцин. После иммунизации могут развиваться различные нарушения состояния здоровья, которые называют "побочными проявлениями".

Согласно рекомендациям ВОЗ (2012 г.), любое неблагоприятное с медицинской точки зрения, проявление, возникшее после иммунизации, называется побочное проявление после иммунизации (ПППИ), при том, что оно может не иметь причинно-следственную связь с вакциной или процессом вакцинации [2]. ПППИ разделяют на серьезные и несерьезные и классифицируют как связанные, возможно связанные, не связанные или не имеющие достаточно доказательств для определения связи с вакциной или процессом вакцинации.

ПППИ разделяют на несерьезные и серьезные и, в обеих ситуациях, оценивают, как связанные или несвязанные с введенной вакциной:

Несерьезные (незначительные) реакции, связанные с введенной вакциной, в нашей стране в настоящее время трактуются как обычные (нормальные) вакцинальные реакции местные и общие. Местные реакции включают боль, отек, покраснение в месте инъекции, не превышающее 8 см в диаметре.

К общим (системным) относят повышение температуры, дискомфорт, мышечную, головную боль, потерю аппетита. При введении живых вакцин отмечаются также симптомы со стороны тропных органов (кашель, насморк после введения коревой вакцины, увеличение слюнных желез после прививки против эпидемического паротита, кратковременная сыпь после введения краснушной или ветряночной вакцины, учащение стула после прививки против ротавирусной инфекции).

Сроки их появления при введении неживых вакцин - в первые 1-2 дня, при введении живых вакцин - с 5 по 15 дни после прививки.

Таблица 2. Несерьезные (обычные) вакцинальные реакции на антиген (по данным ВОЗ)

Вакцина	Местные побочные реакции (боль, отёк, краснота)	Лихорадка (>38°С)	Системные реакции (недомогание, головная боль, дискомфорт и т.д.)
БЦЖ	90%-95%	-	-
Гепатит В	Взрослые до 15% Дети до 5%	1 - 6%	-
Hib	5-15%	2%-10%
Коревая	10%	5%-15%	5% (сыпь)
Оральная полиомиелитная	Нет	Менее 1%	Менее 1%
АКДС	до 50%	до 50%	до 50%
Пневмококковая конъюгированная	20%	20%	20%

Серьезные ПППИ, связанные с проведенной вакцинацией, в настоящее время называются в отечественной терминологии поствакцинальными осложнениями.

В соответствии с Федеральным законом от 17 сентября 1998 г. N 157-ФЗ "Об иммунопрофилактике инфекционных болезней" к поствакцинальным осложнениям относятся тяжелые и (или) стойкие нарушения состояния здоровья вследствие профилактических прививок. Частота развития поствакцинальных осложнений (серьезных ПППИ, связанных с вакцинацией, установлена (табл. 3)

Таблица 3. Частота развития серьезных ПППИ, связанных с вакциной, по данным ВОЗ*

Вакцина	Серьезные ПППИ	Время развития	Число случаев на 1 000 000 доз
БЦЖ	Лимфаденит	2-6 мес.	100-1000
	БЦЖ-остеит	1-12 мес.	1-700
	Диссеминированная БЦЖ-инфекция	1-12 мес.	2
Hib	Не известны
Гепатит В	Анафилаксия	0-1 час	1-2
Корь/корь- паротит- краснуха	Фебрильные судороги	5-12 дней	333
	Тромбоцитопения	15-35 дней	33
	Анафилаксия	0-1 час	1-50
ОПВ	ВАПП	4-30 дней	1,4-3,4*
Столбняк АДС АДС-М	Неврит плечевого нерва	2-28 дней	5-10
	Анафилаксия	0-1 час	1-6
	Стерильный абсцесс	1-6 недель	6-10
АКДС	Персистирующий крик	0-24 часа	1000-60 000
	Судороги	0-3 дня	570
	Гиротензивно-гипореспонсивный синдром	0-24 часа	570
	Анафилаксия/шок	0-1 час	20
	Энцефалопатия	0-3 дня	0-1

------------------------------

* Supplementary information on vaccine safety. Part 2: Background rates of adverse events following immunization. WHO/V&B/00.36.- 2000 www.who.int/vaccines-documents/

------------------------------

Однако ПППИ могут не иметь связи с вакцинным препаратом, но, так как они регистрируются в поствакцинальном периоде, они должны быть расследованы и сделано заключение о причинах возникновения. Поэтому по предполагаемой причине развития выделяют 5 категорий ПППИ [2,3]:

1) обусловленные действием вакцины;

2) обусловленные нарушением качества вакцины;

3) обусловленные ошибками при проведении иммунизации;

4) психологические (обусловленные страхом, беспокойством по поводу иммунизации);

5) ПППИ, совпавшее по времени (случайное заболевание или обострение фоновой патологии).

ПППИ, обусловленные действием вакцины (см. табл.2 и 3)

Связанные с природой препарата, т.е. свойствами вакцины (при условии, что вакцина была надлежащим образом изготовлена, с ней правильно обращались и правильно применяли), и индивидуальной реакцией привитого (например, развитие анафилактического шока, вакциноассоциированного заболевания и т.п.).

ПППИ, обусловленные нарушением качества вакцины

Связанные с дефектом препарата (или устройства для его введения), возникшими в процессе производства. Подобный дефект может оказать влияние на индивидуальную реакцию и, таким образом, увеличить риск развития побочного действия вакцины. Примером подобных дефектов может служить неполная инактивация вакцинного штамма (например, вируса полиомиелита) или контаминация вакцины во время процесса производства.

ПППИ, обусловленные ошибками в процессе иммунизации

К данной группе относятся ПППИ, возникшие в результате ошибки медицинских работников при проведении иммунизации, в том числе при хранении, транспортировке, назначении, разведении лиофилизированных препаратов, введении вакцины. Некоторые из них описаны в таблице 4.

Таблица 4. Реакции при иммунизации, обусловленные ошибками [4]

Ошибка иммунизации		Результат (обусловленная реакция)
Ошибка в обращении с вакциной:	Нарушение температурного режима при транспортировке, хранении (замораживание или перегрев вакцины), неправильное обращение с вакциной (и её растворителем, если он применяется).	Системные и местные реакции в связи с изменениями в физическом состоянии вакцины. Потеря активности препарата.
	Использование препарата по истечении срока годности	Потеря активности препарата
Ошибка в назначении вакцины или несоблюдении рекомендаций по использованию	Несоблюдение противопоказаний	Анафилаксия, вакциноассоциированные заболевания при введении живых вакцин людям с иммунодефицитом
	Несоблюдение указаний по применению вакцины (дозы, пути или графика введения)	Системные и/или местные реакции, неврологические, мышечные, сосудистые, костные повреждения вследствие неверного выбора места инъекции, оборудования для инъекций или техники введения
Ошибка при введении	Использование в качестве растворителя других растворов, ошибочное введение другой вакцины	Реакция на ту вакцину или растворитель, которые были введены по ошибке
	Неправильное место введения вакцины	Травмирование нервной, мышечной, сосудистой ткани из-за неправильного выбора места инъекции Местные реакции (отек, инфильтрат, холодный абсцесс) Снижение эффективности вакцинации
	Несоблюдение стерильности, неадекватная техника введения при использовании многодозовых флаконов	Гнойно-воспалительные процессы в месте инъекции, инфекционно-токсический шок

ПППИ, обусловленные эмоциональными реакциями (страхом, беспокойством по поводу иммунизации)

Психогенные реакции связаны не с вакциной, а со страхом самой инъекции. Для некоторых людей любое медицинское вмешательство, особенно связанное с болевым синдромом, например, инъекция, является стрессом. Такие лица склонны реагировать даже на ожидание инъекции или на факт ее проведения другому человеку. Описано развитие состояния всеобщей нервозности вакцинируемых при проведении массовых прививок (например, в школе), особенно, если у одного из привитых наблюдается обморок или другие реакции. Выделяют четыре варианта проявлений подобных реакций:

- синкопальное состояние (обморок), потеря сознания - как правило, наблюдается у подростков и молодых взрослых (требует дифференциального диагноза с анафилаксией);

- обморок с судорогами;

- предобморочные состоянии (головокружение, покалывание вокруг рта и в кистях рук) за счет гипервентиляции;

- рвота (у детей младшего возраста задержка дыхания и рвота - обычные симптомы перевозбуждения).

ПППИ, совпавшие по времени с поствакцинальным периодом

К данной группе относят ПППИ, которые не связаны с вакциной или ее введением (совпадение по времени).

Профилактические прививки в рамках национального календаря проводятся новорожденным и детям младшего возраста. В этом возрасте проявляются впервые симптомы врожденных, в т.ч. неврологических заболеваний, судорожных состояний. При вакцинации детей в данных возрастных группах неизбежны совпадения прививки с первыми проявлениями этих состояний, любыми инфекциями, и даже синдромом внезапной смерти. Частота некоторых заболеваний детей первого года жизни представлена в таблице 5 [6].

Таблица 5. Заболеваемость детей первого года жизни в России в 2012 - 2014 гг. по данным Росстата на 100 тыс. [6]

Заболевания в тысячах случаев	2012	2013	2014
Зарегистрировано заболеваний всего	4393,9	4449,7	4421,2
в том числе некоторые инфекционные и паразитарные болезни	108,1	107,2	105,2
болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм	167,8	167,0	167,0
болезни нервной системы	358,0	372,9	385,2
болезни органов дыхания	2017,0	2080,8	2088,2
врожденные аномалии, деформации и хромосомные нарушения	127,3	124,7	130,0