Приложение II. Требования, указанные в пункте (B) Статьи 8(1)

Приложение II

Требования, указанные в пункте (B) Статьи 8(1) *(36)

Введение и общие принципы

1. Сведения и документы, сопровождающие заявление о разрешении на маркетинг согласно Статьям 12 - 13, должны быть представлены в соответствии с требованиями, установленными в настоящем Приложении, и должны учитывать руководство, опубликованное Европейской Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе, Том 6 B, Примечание для заявителей, Ветеринарные лекарственные средства, Представление и содержание досье.

2. При сборке досье для заявления о разрешении на маркетинг заявители также должны учитывать текущее состояние знаний о ветеринарных лекарственных средствах и научные руководства, относящиеся к качеству, безопасности и эффективности ветеринарных лекарственных средств, опубликованные Европейским агентством по лекарственным средствам (Агентство), и другие руководства фармакологического сообщества, опубликованные Европейской Комиссией в различных томах Правил, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе.

3. Для ветеринарных лекарственных средств, кроме иммунологических ветеринарных лекарственных средств, в отношении части досье (физико-химические, биологические и микробиологические испытания) о качестве (фармацевтическом), применяются все соответствующие монографии, в том числе общие монографии и общие главы Европейской фармакопеи. Для иммунологических ветеринарных лекарственных средств в отношении частей досье, касающихся качества, безопасности и эффективности, применяются все соответствующие монографии, в том числе общие монографии и общие главы Европейской фармакопеи.

4. Производственный процесс должен отвечать требованиям Директивы 91/412/ЕЭС Европейской Комиссии*(37), устанавливающей принципы и руководства для ветеринарных лекарственных средств, и принципам и руководствам надлежащей производственной практики (GMP), опубликованным Европейской Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе, Том 4.

5. Вся информация, положительная или отрицательная, которая относится к оценке ветеринарного лекарственного средства, должна быть включена в заявление для средства. В частности, должны быть предоставлены все соответствующие сведения о неполных или прекращенных испытаниях или испытаниях, относящихся к ветеринарному лекарственному средству.

6. Фармакологические, токсикологические испытания и испытание на остатки и безопасность должны выполняться в соответствии с положениями, связанными с надлежащей лабораторной практикой (GLP), указанной в Директиве 2004/10/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС*(38) и в Директиве 2004/9/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС*(39).

7. Государства-члены ЕС должны обеспечить, чтобы все эксперименты с животными выполнялись в соответствии с Директивой 86/609/ЕЭС*(40).

8. Для осуществления мониторинга оценки риска/пользы вся новая информация, кроме той, которая была в первоначальном заявлении, и вся фармаконадзорная информация должна быть подана компетентному органу. После того как было выдано разрешение на маркетинг, все изменения в содержание досье должны подаваться компетентным органам в соответствии с Регламентами (ЕС) 1084/2003*(41) или (ЕС) 1085/2003*(42) Европейской Комиссии для ветеринарных лекарственных средств, разрешенных, как определено в Статье 1 указанных Регламентов, соответственно.

9. Оценка экологического риска, связанная с выпуском ветеринарных лекарственных средств, содержащих генетически модифицированные организмы (GMOs) или состоящих из них, в значении Статьи 2 Директивы 2001/18/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС*(43), должна быть представлена в досье. Информация должна быть представлена в соответствии с положениями Директивы 2001/18/ЕС и Регламента (ЕС) 726/2004 Европейского Парламента и Совета ЕС*(44), учитывая руководящие указания, опубликованные Европейской Комиссией.

10. В тех случаях, когда в заявлениях о разрешениях на маркетинг ветеринарных лекарственных средств указаны виды животных или показания, представляющие более мелкий сектор рынка, может применяться более гибкий подход. В таких случаях должны учитываться соответствующие научные руководства и/или научные рекомендации.

Настоящее Приложение разделено на четыре титула:

Титул I описывает стандартизированные требования для заявлений о ветеринарных лекарственных средствах иных, чем иммунологические ветеринарные лекарственные средства;

Титул II описывает стандартизированные требования для заявлений об иммунологических ветеринарных лекарственных средствах;

Титул III описывает специальные типы досье разрешения на маркетинг и требования;

Титул IV описывает требования к досье для отдельных типов ветеринарных лекарственных средств.

Титул I
Требования для ветеринарных лекарственных средств иных, чем иммунологические ветеринарные лекарственных средств

Следующие требования должны применяться к другим ветеринарным лекарственным средствам, кроме иммунологических ветеринарных лекарственных средств, если иное не установлено в Титуле III.

Часть 1
Обзор досье

A. Административная информация

Ветеринарные лекарственные средства, на которые должны быть поданы заявления, должны быть идентифицированы по их названию и названию активных(ого) веществ(а) вместе с дозировкой, фармацевтической формой, путем и способом приема (см. Статью 12(3)(f) Директивы) и описанием окончательного представления средства, включая упаковку, маркировку и листок-вкладыш (см. Статью 12(3)(l) Директивы).

Имя/наименование и адрес заявителя должны быть даны вместе с именем/наименованием производителя и площадками, которые участвуют на различных этапах производства, испытаний и выпуска (в том числе производителя конечного средства и производителя(ей) активных(ого) веществ(а)) и при необходимости наименование/имя импортера.

Заявитель должен определить номер и титулы томов документации, представленной в подтверждение заявления, и должен указать, что также представлены образцы, если они представлены.

К административной информации должен быть приложен документ, показывающий, что производителю разрешено производить данные ветеринарные лекарственные средства, определенные в Статье 44, вместе со списком стран, в которых было выдано разрешение, копиями всех обзоров характеристик средства в соответствии со Статьей 14, одобренными государствами-членами ЕС, и списком стран, в которых заявление было подано или отклонено.

B. Обзор характеристик средства, маркировка и листок-вкладыш

Заявитель предлагает обзор характеристик средства в соответствии со Статьей 14 настоящей Директивы.

Предложенный текст маркировки для непосредственной и внешней упаковки предоставляется в соответствии с Титулом V настоящей Директивы вместе с листком-вкладышем, если он требуется согласно Статье 61. Кроме этого, заявитель предоставляет один или несколько образцов или макетов окончательной(ых) презентации(ий) ветеринарного лекарственного средства, по крайней мере, на одном официальном языке Европейского Союза; макеты могут быть представлены в черно-белом цвете и в электронной форме, если было получено предварительное согласование компетентного органа.

С. Подробные и критические обзоры

В соответствии со Статьей 12(3) подробные и критические обзоры предоставляются по результатам фармацевтических (физико-химических, биологических или микробиологических) испытаний, испытаний по безопасности и испытаний на остатки, доклинических и клинических испытаний и испытаний по оценке рисков, которые связаны с ветеринарным лекарственным средством, для окружающей среды.

Каждый подробный и критический обзор должен быть подготовлен в свете научных знаний, имеющихся на момент подачи заявления. Он должен содержать оценку различных испытаний, которые составляют досье разрешения на маркетинг, и должен быть направлен на все пункты, соответствующие оценке качества, безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного средства. Он должен содержать подробные результаты представленных испытаний и точные библиографические ссылки.

Все важные данные должны быть обобщены в дополнении, если это возможно, в табличной или графической форме. Подробные и критические обзоры и дополнения должны содержать точные перекрестные ссылки на информацию, содержащуюся в основной документации.

Подробные и критические обзоры должны быть подписаны и датированы, а также должна быть приложена информация об образовании автора, его подготовке и опыте. Должны быть заявлены профессиональные отношения автора с заявителем.

Если активное вещество было включено в лекарственное средство для использования человеком, разрешенное в соответствии с требованиями Приложения I к Директиве 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета ЕС*(45), то общий обзор качества, предусмотренный в Модуле 2, разделе 2.3 указанного Приложения, можно заменить обзором документации, связанной с активным веществом или средством.

Если компетентный орган публично объявил, что химическая, фармацевтическая и биологическая / микробиологическая информация о конечном средстве может быть включена в досье только в форме Общего технического документа (CTD), то подробный и критический обзор результатов фармацевтических испытаний может быть представлен в форме общего обзора качества.

В случае заявления для видов животных или для показаний, представляющих более мелкие секторы рынка, форма общего обзора качества может использоваться без предварительного соглашения компетентных органов.

Часть 2
Фармацевтическая (физико-химическая, биологическая или микробиологическая информация (качество))

Основные принципы и требования

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявление о разрешении на маркетинг согласно первому абзацу Статьи 12(3)(j), должны быть поданы в соответствии с требованиями, указанными ниже.

Фармацевтические (физико-химические, биологические или микробиологические) данные должны включать для активных(ого) веществ(а) и для конечного ветеринарного лекарственного средства информацию о процессе производства, характеристики и свойства, процедуры и требования контроля качества, стабильность, а также описание состава, разработку и представление ветеринарного лекарственного средства.

Применяются все монографии, в том числе общие монографии и общие главы Европейской фармакопеи или, если таковые отсутствуют, государств-членов ЕС.

Все процедуры испытаний должны соответствовать критериям анализа и контроля качества исходных материалов и конечного средства и должны учитывать установленные руководства и требования. Должны быть представлены результаты исследований валидации.

Все процедуры испытания должны быть описаны достаточно точно и подробно с тем, чтобы их можно было воспроизвести в контрольных испытаниях, выполняемых по запросу компетентного органа, вся специальная аппаратура и оборудование, которые могут использоваться, должны быть описаны достаточно подробно и, если это возможно, должны сопровождаться диаграммой. Формулы лабораторных реагентов должны быть дополнены при необходимости методом подготовки. В случае если процедуры испытаний включены в Европейскую фармакопею или в фармакопею государства-члена ЕС, то описание может быть заменено подробной ссылкой на фармакопею.

При необходимости используется химический и биологический исходный материал Европейской фармакопеи. Если используются другие исходные препараты и стандарты, то они должны быть определены и подробно описаны.

В случаях если активное вещество было включено в лекарственное средство для использования человеком, разрешенное в соответствии с требованиями Приложения I к Директиве 2001/83/ЕС, химическая, фармацевтическая и биологическая / микробиологическая информация, предусмотренная в Модуле 3 указанной Директивы, может быть заменена документацией, относящейся к активному веществу или конечному средству.

Химическая, фармацевтическая и биологическая / микробиологическая информация для активного вещества или конечного средства может быть включена в досье в форме CTD, только если компетентный орган публично объявил данную возможность.

В случае заявления для видов животных или для показаний, представляющих более мелкий сектор рынка, форма CTD может использоваться без предварительного соглашения компетентных органов.

A. Качественные и количественные сведения составляющих веществ

1. Качественные сведения

"Качественные сведения" всех составляющих веществ лекарственного средства означает обозначение или описание:

- активных(ого) веществ(а);

- составляющих веществ наполнителей, независимо от их характера и используемого количества, включая окрашивающее вещество, консерванты, вспомогательные вещества, стабилизаторы, загустители, эмульгаторы, ароматизаторы и ароматические вещества;

- составляющих веществ, предназначенных для переваривания или другого пути приема животными, внешнего покрытия ветеринарного лекарственного средства, такие как капсулы, желатиновые капсулы.

Указанные сведения должны быть дополнены всеми соответствующими данными, касающимися непосредственной упаковки и при необходимости вторичной упаковки и способа ее закрытия, вместе со сведениями об устройствах, с которыми лекарственное средство будет использоваться или приниматься и которые будут поставлены с лекарственным средством.

2. Обычная терминология

Обычная терминология, используемая при описании составляющих веществ ветеринарных лекарственных средств, несмотря на применение других положений Статьи 12(3)(с):

- в отношении составляющих частей, которые имеются в Европейской фармакопее, или, если их нет, в национальных фармакопеях одного из государств-членов ЕС, - основной титул в заголовке монографии со ссылкой на данную фармакопею;

- в отношении других составляющих частей - международное непатентованное название (NN), рекомендованное Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), которое может сопровождаться другим непатентованным названием, или, если его нет, точным научным названием; составляющие вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного названия, должны быть описаны в заявлении о том, как и из чего они были приготовлены, дополнены, если это применимо, другими соответствующими сведениями;

- в отношении красителя - обозначение кодом "E", присвоенным ему Директивой 78/25/ЕЭС Совета ЕС*(46).

3. Количественные сведения

3.1. Для предоставления "количественных сведений" обо всех активных веществах ветеринарных лекарственных средств необходимо в зависимости от фармацевтической формы определить массу или количество единиц биологической активности либо дозу на единицу либо на единицу массы, либо объема каждого активного вещества.

Единицы биологической активности должны использоваться для веществ, которые не могут быть определены химическим путем. Если международная единица биологической активности была определена Всемирной организацией здравоохранения, то должна использоваться она. Если международная единица не была определена, то единицы биологической активности должны быть выражены таким образом, чтобы была предоставлена недвусмысленная информация об активности веществ, используя, если это применимо, единицы Европейской фармакопеи.

Если это возможно, должна быть указана биологическая активность на единицы массы или объема. Настоящая информация должна быть дополнена:

- в отношении препаратов в форме одной дозы - массой или единицами биологической активности каждого активного вещества в контейнере единицы с учетом используемого объема средства после восстановления при необходимости;

- в отношении ветеринарных лекарственных средств, принимаемых каплями, - массой или единицами биологической активности каждого вещества, содержащегося на каплю или содержащегося в количестве капель, соответствующих 1 мл ил 1 г препарата;

- в отношении сиропов, эмульсий, гранулированных препаратов и других фармацевтических форм, принимаемых в измеряемых количествах, - массой или единицами биологической активности каждого активного вещества на измеряемое количество.

3.2. Активные вещества, представленные в форме составных веществ или производных веществ, должны быть описаны количественно их общей массой и при необходимости или при целесообразности массой активной субстанции или субстанции молекулы.

3.3. Для ветеринарных лекарственных средств, содержащих активное вещество, на которые должно быть подано заявление на маркетинг в любом государстве-члене ЕС в первый раз, количественное заявление активного вещества, которое является солью или гидратом, должно систематически выражаться в массе активного вещества или активной субстанции или субстанций молекул. Все ветеринарные лекарственные средства, разрешенные впоследствии в государствах-членах ЕС, должны иметь количественный состав, заявленный таким же образом, что и для того же самого активного вещества.

4. Развитие фармацевтики

Должно быть представлено разъяснение в отношении выбора состава, составляющих веществ, непосредственной упаковки, возможной дополнительной упаковки, внешней упаковки, если таковая имеется, предназначенной функции наполнителей в конечном средстве и способа производства конечного средства. Указанное разъяснение должно подтверждаться научными данными о развитии фармацевтики. Должен быть указан избыток с обоснованием. Должно быть доказано, что микробиологические характеристики (микробиологическая чистота и противомикробная активность) и инструкции по использованию являются целесообразными для предназначенного использования ветеринарного лекарственного средства, определенного в досье заявления о разрешении на маркетинг.

B. Описание способа производства

Должно быть указано имя/наименование, адрес и обязанности каждого производителя и каждой предполагаемой производственной площадки или мощностей, участвующих в производстве и испытаниях.

Описание способа производства, сопровождающее заявление о разрешении на маркетинг согласно Статье 12(3)(d), должно быть составлено таким образом, чтобы дать объективный обзор характера выполняемых операций.

Для этой цели оно должно включать в себя по крайней мере следующее:

- указание различных этапов производства, с тем чтобы можно было оценить, может ли выполняемый процесс производства фармацевтической формы вызывать отрицательное изменение составляющих веществ;

- в случае непрерывного производства полные сведения, касающиеся принимаемых мер предосторожности для обеспечения однородности конечного средства;

- фактическую производственную формулу с количественными сведениями обо всех используемых веществах, но количество наполнителей дается приблизительно, насколько фармацевтическая форма делает это необходимым; необходимо указать все вещества, которые могут исчезнуть в ходе производства; должны быть указаны и обоснованы избытки;

- заявление об этапах производства, на которых берутся пробы для испытаний производственного контроля и применяемых пределов, если другие данные в документах, подтверждающие заявление, показывают, что такие испытания необходимы для контроля качества конечного средства;

- экспериментальные исследования, подтверждающие производственный процесс и при необходимости схему процесса валидации для производства серийных партий;

- для стерильных средств, если используются стандартные условия стерилизации, не указанные в фармакопее, - сведения о процессах стерилизации и/или используемых асептических процедурах.

С. Контроль за исходными материалами

1. Общие требования

В целях настоящего параграфа "исходные материалы" - все составляющие вещества ветеринарного лекарственного средства и при необходимости контейнер, включая его крышку, указанные в Разделе A, пункт 1, выше.

Досье должно включать в себя спецификации и информацию об испытаниях, выполняемых для контроля качества всех партий исходного материала.

Обычные испытания, выполняемые на каждой партии исходных материалов, должны быть такими, как заявлено в заявлении о разрешении на маркетинг. Если используются другие испытания, кроме тех, которые указаны в фармакопее, то это должно быть обосновано представлением доказательства того, что исходные материалы отвечают требованиям качества фармакопеи.

Если Сертификат пригодности был выдан Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению для исходного материала, активного вещества или наполнителя, то данный сертификат должен содержать ссылку на соответствующую монографию Европейской фармакопеи.

Если указывается сертификат пригодности, то производитель должен дать гарантию в письменной форме заявителю о том, что производственный процесс не был изменен после выдачи сертификата пригодности Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению.

Сертификат анализа должен быть представлен для исходных материалов для демонстрации соответствия определенным спецификациям.

1.1. Активные вещества

Должно быть указано имя/наименование, адрес и обязанности каждого производителя и каждой предполагаемой производственной площадки или мощностей, участвующих в производстве и испытании активных веществ.

Для должным образом определенного активного вещества производитель активного вещества или заявитель могут организовать предоставление следующей информации в отдельном документе, предоставляемом непосредственным компетентным органам производителем активного вещества в виде основного дела активного вещества:

(a) подробное описание производственного процесса;

(b) описание контроля качества во время производства;

(с) описание процесса валидации.

В данном случае производитель предоставляет заявителю все данные, которые могут быть необходимы последнему для принятия ответственности за ветеринарное лекарственное средство. Производитель должен подтвердить в письменной форме заявителю, что он должен обеспечить соответствие партий и не должен изменять производственный процесс или спецификации без информирования заявителя. Документы и сведения, подтверждающие заявление о таком изменении, должны предоставляться компетентным органам, указанные документы и сведения должны также предоставляться заявителю, если они касаются части основного дела активного вещества заявителя.

Кроме этого, должна быть предоставлена информация о способе производства, о контроле качества и о примесях, а также о доказательстве молекулярной структуры, если нет в наличии сертификата пригодности для активного вещества:

(1) Информация о производственном процессе должна включать в себя описание активного вещества производственного процесса, который представляет обязательство заявителя в отношении производства активного вещества. Все материалы, необходимые для производства активных(ого) веществ(а), должны быть перечислены с определением того, используется ли каждый материал в процессе. Должна быть предоставлена информация о качестве и контроле за указанными материалами. Должна быть предоставлена информация, демонстрирующая, что материалы отвечают стандартам, которые являются необходимыми для использования их по назначению.

(2) Информация о контроле качества должна содержать испытания (в том числе критерии принятия), выполненные на каждом критическом этапе, информацию о качестве и контроле за промежуточными веществами и процесс валидации и/или исследования по оценке при необходимости. Она также должна содержать данные по валидации для аналитических способов, применяемых для активных веществ при необходимости.

(3) Информация о примесях должна указывать на предсказуемые примеси вместе с уровнями и характером наблюдаемых примесей. Она также должна содержать информацию о безопасности указанных примесей при необходимости.

(4) Для биотехнологических ветеринарных лекарственных средств доказательство молекулярной структуры должно включать в себя схематическую аминокислотную последовательность и относительную молекулярную массу.

1.1.1. Активные вещества, указанные в фармакопеях

Общие и специальные монографии Европейской фармакопеи должны применяться ко всем активным веществам, содержащимся в ней.

Составляющие вещества, выполняющие требования Европейской фармакопеи или фармакопей одного из государств-членов ЕС, должны считаться соответствующими в достаточной степени требованиям Статьи 12(3)(i). В данном случае описание аналитических методов и процедур должно быть заменено в каждом релевантном разделе соответствующей ссылкой на фармакопею.

В случае если спецификации, содержащейся в монографии Европейской фармакопеи или национальной фармакопеи государства-члена ЕС, недостаточно для обеспечения качества вещества, компетентные органы могут запросить более целесообразные спецификации от заявителя, включая пределы специальных примесей с одобренными процедурами испытаний.

Компетентные органы должны информировать органы, ответственные за фармакопею. Владелец разрешения на маркетинг должен предоставить органам указанной фармакопеи сведения о предполагаемой недостаточности и о дополнительных применяемых спецификациях.

Если для активного вещества отсутствует монография Европейской фармакопеи и если активное вещество описано в фармакопее государства-члена ЕС, может применяться указанная монография.

В тех случаях, когда активное вещество не описано ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопеях государства-члена ЕС, соответствие монографии фармакопеи третьей страны может быть принято, если продемонстрирована ее пригодность; в таких случаях заявитель предоставляет копию монографии, сопровождающуюся переводом при необходимости. Должны быть представлены данные для демонстрации возможности монографии соответствующим образом контролировать качество активного вещества.

1.1.2. Активные вещества, не указанные в фармакопее

Составляющие вещества, которые не представлены в фармакопеях, должны быть описаны в форме монографии под следующими заголовками:

(a) название составляющего вещества, выполнение требований Раздела A, пункта 2, должно быть дополнено любыми торговыми или научными синонимами;

(b) определение вещества, установленное в форме, подобной той, которая используется в Европейской Фармакопее, должно сопровождаться необходимым поясняющим доказательством, особенно в отношении молекулярной структуры. Если вещества могут быть описаны только посредством производственного способа, то описание должно быть достаточно подробным, чтобы охарактеризовать вещество, которое является постоянным и для его состава, и для его действия;

(c) способы идентификации могут быть описаны в форме полных технологий, используемых для производства вещества и в форме испытаний, которые должны выполняться обычным способом;

(d) испытания на чистоту должны быть описаны в отношении каждой отдельной предсказуемой примеси, особенно тех, которые могут оказывать вредное влияние и при необходимости тех, которые, учитывая комбинацию веществ, к которым относится заявление, могут отрицательно повлиять на стабильность лекарственного средства или нарушить аналитические результаты;

(e) испытания и пределы параметров контроля, соответствующие конечному средству, таких как размер частицы и стерильность, должны быть описаны, а методы должны быть утверждены при необходимости;

(f) в отношении комплексных веществ растительного или животного происхождения должно быть разграничение между случаем, когда множественные фармакологические эффекты относятся к химическому, физическому или биологическому контролю основных необходимых компонентов, и случаем, когда вещества, содержащие одну или несколько групп основных веществ, имеют одинаковую активность, в отношении которого может быть принят общий метод проб.

Указанные данные должны продемонстрировать, что предполагаемого комплекта процедур испытания достаточно для контроля качества активного вещества из определенного источника.

1.1.3. Физико-химические характеристики, влияющие на биодоступность

Следующие пункты информации, касающиеся активных веществ, указанных в фармакопеях или нет, должны быть представлены как часть общего описания активных веществ, если биодоступность ветеринарного лекарственного средства зависит от них:

- кристаллическая форма и коэффициенты растворимости;

- размер частицы, если это необходимо, после пульверизации;

- состояние гидратации;

- коэффициент распределения масла/воды;

- значения pK/pH.

Первые три абзаца не применяются к веществам, используемым исключительно в растворе.

1.2. Наполнители

Общие и специальные монографии Европейской фармакопеи должны применяться ко всем веществам, указанным в ней.

Наполнители должны отвечать требованиям соответствующей монографии Европейской фармакопеи. Если такой монографии не существует, то может быть сделана ссылка на фармакопею государства-члена ЕС. При отсутствии такой монографии может быть сделана ссылка на фармакопею третьей страны. В данном случае должно быть продемонстрировано соответствие указанной монографии. При необходимости требования к монографии должны быть дополнены добавочными испытаниями по контролю параметров, таких как размер частицы, стерильность, остаточные растворители. При отсутствии фармакопейной монографии должна быть предложена и обоснована спецификация. Требования к спецификациям, установленные в разделе 1.1.2 (a - e) для активного вещества, должны быть выполнены. Должны быть представлены предполагаемые методы и данные, подтверждающие валидацию.

Красители, включаемые в состав ветеринарных лекарственных средств, должны отвечать требованиям Директивы 78/25/ЕЭС, кроме отдельных ветеринарных лекарственных средств для местного применения, таких как инсектицидные ошейники и ушные бирки, если использование других красителей обосновано.

Красители должны отвечать критериям чистоты, изложенным в Директиве 95/45/ЕС Европейской Комиссии*(47).

Для новых наполнителей, т.е. наполнителя(ей), используемого(ых) в первый раз в ветеринарном лекарственном средстве, или для нового пути приема должны быть представлены сведения о производителе, характеристика и контроль с перекрестными ссылками на данные, подтверждающие безопасность, клинические и неклинические.

1.3. Система упаковки

1.3.1. Активное вещество

Должна быть дана информация о системе упаковки для активного вещества. Уровень требуемой информации должен быть определен физическим состоянием (жидкое, твердое) активного вещества.

1.3.2. Конечное средство

Должна быть дана информация о системе упаковки конечного средства. Уровень требуемой информации должен быть определен по пути приема ветеринарного лекарственного средства и физическому состоянию (жидкое, твердое) формы дозировки.

Упаковочные материалы должны соответствовать требованиям соответствующей монографии Европейской фармакопеи. Если такой монографии не существует, может быть сделана ссылка на фармакопею государства-члена ЕС. При отсутствии такой монографии может быть сделана ссылка на фармакопею третьей страны. В данном случае должно быть продемонстрировано соответствие указанной монографии.

При отсутствии фармакопейной монографии должна быть предложена и обоснована спецификация для упаковочного материала.

Должны быть представлены научные данные о выборе и соответствии упаковочного материала.

Для новых упаковочных материалов, которые контактируют со средством, должна быть представлена информация об их составе, производстве и безопасности.

Спецификации и при необходимости рабочие характеристики должны быть представлены для всех дозировок или устройств приема, поставляемых с ветеринарным лекарственным средством.

1.4. Вещества биологического происхождения

Если сырье, такое как микроорганизмы, ткани растительного или животного происхождения, клетки или жидкости (в том числе кровь) человеческого или животного происхождения или биотехнологические конструкции клеток, используется в производстве ветеринарных лекарственных средств, то происхождение и история исходных материалов должны быть описаны и задокументированы.

Описание исходных материалов должно включать в себя стратегию производства, процедуры очистки/инактивации с их валидацией и всех процедур контроля, разработанных для обеспечения качества, безопасности и соответствия партий конечного средства.

Если используются банки клеток, то должно быть доказано, что характеристики клеток остаются неизменными при том количестве пассажей, которое используется для производства и за его пределами.

Посевные материалы, банки клеток, запас сыворотки и, если это возможно, сырье, из которого они получены, должны быть проверены на наличие посторонних агентов.

Если используются исходные материалы животного или человеческого происхождения, то должны быть описаны меры, используемые для обеспечения свободы от потенциальных патогенных агентов.

Если наличие потенциально патогенных посторонних агентов неизбежно, то материал должен использоваться, только если дальнейшая обработка обеспечит их устранение и/или инактивацию, и это должно быть подтверждено.

Должна быть представлена документация, которая демонстрирует, что посевной материал, посевные клеточные культуры, партии сыворотки и другие материалы, имеющие происхождение от видов животных, имеющих отношение к передаче TSE, соответствуют Руководству о минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии через людей и ветеринарные лекарственные средства*(48), а также соответствующей монографии Европейской фармакопеи. Сертификаты пригодности, выданные Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению, со ссылкой на соответствующую монографию Европейской фармакопеи, могут использоваться для демонстрации соответствия.

D. Контрольные испытания, выполняемые на промежуточных этапах производственного процесса

Досье должно включать в себя сведения, относящиеся к контрольным испытаниям средства, которые могут выполняться на промежуточном этапе производственного процесса для обеспечения соответствия технических характеристик и процесса производства.

Указанные испытания являются важными для проверки соответствия ветеринарного лекарственного средства формуле, если в исключительном случае заявитель предлагает аналитический метод для испытания конечного средства, который не включает в себя пробы всех активных веществ (или всех компонентов-наполнителей, которые должны соответствовать тем же требованиям, что и активные вещества).

То же самое применяется, если контроль качества конечного средства зависит от контрольных испытаний во время процесса, в частности, если вещество в значительной степени определено его методом производства.

Если промежуточное средство может быть сохранено до дальнейшей переработки или первичной сборки, то срок годности промежуточного вещества должен быть определен на основании данных, полученных после исследования стабильности.

E. Испытания конечного средства

Для контроля конечного средства партия конечного средства должна включать в себя все единицы фармацевтической формы, которые сделаны из одинакового первоначального количества материала и которые прошли одинаковые серии производственных операций и/или операций стерилизации, или в случае непрерывного процесса производства - все единицы, произведенные за данный период времени.

В заявлении о разрешении на маркетинг должны быть указаны те испытания, которые выполняются в плановом порядке на каждой партии конечного средства. Должна быть заявлена частота испытаний, которые не выполняются в плановом порядке. Должны быть указаны пределы выпуска.

Досье должно включать в себя сведения, относящиеся к контрольным испытаниям конечных средств при выпуске. Они должны быть поданы в соответствии со следующими требованиями.

Положения соответствующих монографий и общие части Европейской фармакопеи или, если их нет, государств-членов ЕС, должны применяться ко всем средствам, определенным в ней.

Если используются другие процедуры испытаний и пределы, кроме тех, которые указаны в соответствующих монографиях и общих главах Европейской фармакопеи или, если их нет, фармакопей государств-членов ЕС, то это должно быть обосновано представлением доказательства того, что конечное средство может, если оно испытано в соответствии с указанными монографиями, соответствовать требованиям к качеству указанной фармакопеи данной фармацевтической формы.

1. Общие характеристики конечного средства

Отдельные испытания общих характеристик средства всегда должны быть включены в испытания конечного средства. Указанные испытания, если это применимо, должны относиться к контролю средних масс и максимальных отклонений, к механическим, физическим или микробиологическим испытаниям, органолептическим характеристикам, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, индекс рефракции. Для каждой из указанных характеристик стандарты и пределы отклонений должны быть определены заявителем в каждом отдельном случае.

Условия испытаний, при необходимости используемое оборудование/аппаратура и стандарты должны быть описаны достаточно подробно и точно, если они не даны в Европейской фармакопее или фармакопеях государств-членов ЕС; то же самое должно применяться в тех случаях, когда методы, предписанные такими фармакопеями, не применяются.

Более того, твердые фармацевтические формы, которые должны применяться перорально, должны быть подвергнуты исследованиям in vitro в отношении скорости высвобождения и растворения активного вещества или веществ, если не обосновано иное. Указанные исследования также должны выполняться, если прием средства производится другими путями, если компетентный орган заинтересованного государства-члена ЕС считает это необходимым.

2. Идентификация и пробы активных(ого) веществ(а)

Идентификация и пробы активных(ого) веществ(а) должны выполняться на репрезентативном образце из производственной партии или на ряде единиц дозировки, проанализированных индивидуально.

Если не существует соответствующего обоснования, максимальное приемлемое отклонение в содержании активного вещества конечного средства не должно превышать 5% во время производства.

На основании испытаний стабильности производитель должен предложить и обосновать пределы максимального приемлемого отклонения в содержании активного вещества в конечном средстве до конца предполагаемого срока годности.

В отдельных случаях особо сложных смесей, когда пробы активных веществ, которые являются многочисленными или представлены в очень небольших количествах, могут потребовать сложных исследований, которые трудно выполнить в отношении каждой производственной партии, пробы одного или нескольких активных веществ в конечном средстве могут быть пропущены при условии, что такие пробы берутся на промежуточных этапах производственного процесса. Данная упрощенная технология не может быть распространена на характеристики указанных веществ. Она должна быть дополнена методом количественной оценки, который позволит компетентному органу проверить соответствие лекарственного средства спецификации после его размещения на рынке.

Биологические пробы in vivo или in vitro должны быть обязательными, если физико-химические методы не могут предоставить соответствующую информацию о качестве средства. Такие пробы, если это возможно, должны включать в себя справочные материалы и статистический анализ, позволяющие рассчитать пределы достоверности. Если указанные испытания не могут быть выполнены на конечном средстве, то они могут быть осуществлены на промежуточном этапе, максимально позднем в производственном процессе.

Если во время производства конечного средства произойдет распад, то должны быть указаны максимальные приемлемые уровни индивидуального и общего распада средства сразу же после производства.

Если сведения, данные в Разделе B, показывают, что при производстве лекарственного средства активное вещество используется в значительном избытке или если данные о стабильности показывают, что пробы активного вещества снижаются при хранении, то описание контрольных испытаний конечного средства должно включать в себя при необходимости химическое и токсико-фармакологическое расследование изменений, которые произошли с веществом, и возможные характеристики и/или пробы продуктов распада.

3. Идентификация и пробы компонентов наполнителей

Идентификационное испытание и испытание верхнего и нижнего пределов должны быть обязательными для каждого отдельного противомикробного биологического консерванта и для каждого наполнителя, который может влиять на биодоступность активного вещества, если биодоступность не гарантирована другими соответствующими испытаниями. Идентификационное испытание и испытание верхнего и нижнего пределов должны быть обязательными для любого антиоксиданта и любого наполнителя, который может отрицательно влиять на физиологические функции, испытание нижнего предела также должно быть включено для антиоксидантов во время выпуска.

4. Испытания безопасности

Отдельно от токсико-фармакологических испытаний, представленных с заявлением о разрешении на маркетинг, сведения об испытаниях безопасности, такие как стерильность и бактериальные эндотоксины, должны быть включены в аналитические сведения, если такие испытания должны быть выполнены как обычные для проверки качества средства.

F. Испытание стабильности

1. Активные(ое) вещества(о)

Период повторного испытания и условия хранения активного вещества должны быть определены, кроме случаев, когда активное вещество является предметом монографии Европейской фармакопеи и производитель конечного средства полностью повторно испытывает активное вещество непосредственно перед его использованием в производстве конечного средства.

Данные о стабильности должны быть представлены для подтверждения определенного срока повторного испытания и условий хранения. Должен быть представлен тип проведенного исследования стабильности, используемые протоколы, используемые аналитические процедуры и их валидация вместе с подробными результатами. Должно быть представлено обязательство в отношении стабильности с обзором протокола.

Но если имеется сертификат пригодности активного вещества из предложенного источника и он определяет период повторного испытания и условия хранения, то данные о стабильности активного вещества из указанного источника не требуются.

2. Конечное средство

Должно быть дано описание исследований, в которых был определен срок годности, рекомендованные условия хранения и спецификации в конце срока годности, предполагаемого заявителем.

Должен быть представлен тип выполненных исследований стабильности, используемые протоколы, используемые аналитические процедуры и их валидация вместе с подробными результатами.

Если конечное средство требует восстановления или разведения перед приемом, то требуются сведения о предполагаемом сроке годности и спецификация восстановленного / разведенного средства, подтвержденные соответствующими данными о стабильности.

В случае контейнера с множественными дозами данные о стабильности представляются для обоснования срока годности средства после первого вскрытия, и должна быть определена спецификация использования.

Если конечное средство может привести к образованию продуктов распада, то заявитель должен заявить об этом и должен определить методы идентификации и процедуры испытания.

Выводы должны содержать результаты анализов, обосновывающих предполагаемый срок годности и при необходимости срок использования при рекомендованных условиях хранения, а также спецификации конечного средства в конце срока годности и срок использования при необходимости конечного средства при рекомендованных условиях хранения.

Должен быть указан максимальный приемлемый уровень индивидуальных и общих продуктов распада в конце срока годности.

Исследование взаимодействия между средством и контейнером должно быть представлено, если риск такого взаимодействия считается возможным, особенно это касается впрыскиваемых препаратов.

Должно быть представлено обязательство стабильности с обзором протокола.

G. Другая информация

Информация, касающаяся качества ветеринарного лекарственного средства, не содержащаяся в предыдущих разделах, может быть включена в досье.

Для готовых медицинских смесей (средства, предназначенные для включения в лечебный корм) предоставляется информация о нормах включения, об инструкциях по включению, однородности корма, совместимости / подходящем корме, стабильности в корме и предполагаемом сроке использования. Также должна быть предоставлена спецификация для лечебного корма, произведенного с использованием указанных готовых смесей в соответствии с рекомендованными инструкциями по использованию.

Часть 3
Испытания безопасности и остатков

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявление о разрешении на маркетинг согласно второму и четвертому абзацам Статьи 12(3)(j), должны подаваться с соответствии с требованиями, указанными ниже.

A. Испытания безопасности

Глава I
Выполнение испытаний

Документация о безопасности должна демонстрировать:

(a) потенциальную токсичность ветеринарного лекарственного средства и все опасные и нежелательные последствия, которые могут произойти при предложенных условиях использования у животных, они должны быть оценены в отношении серьезности патологических условий;

(b) потенциальные вредные последствия для человека остатков ветеринарного лекарственного средства или вещества в пищевом продукте, полученном от животного, прошедшего лечение, а также то, какие сложности указанные остатки могут создать при индивидуальной переработке пищевых продуктов;

(c) потенциальные риски, которые могут возникнуть в результате воздействия ветеринарного лекарственного средства на человека, например, в момент его введения животному;

(d) потенциальные риски окружающей среде, возникшие при использовании ветеринарного лекарственного средства.

Все результаты должны быть достоверными и действительными в целом. При необходимости математические и статистические процедуры должны использоваться при разработке экспериментальных методов и при оценке результатов. Кроме этого, должна быть предоставлена информация в отношении терапевтического потенциала средства и об опасностях, связанных с его использованием.

В некоторых случаях может быть необходимо испытание метаболитов исходного соединения, если они представляют остатки, вызывающие обеспокоенность.

Наполнитель, используемый в фармацевтической сфере в первый раз, должен рассматриваться как активное вещество.

1. Точная идентификация средства и его активных(ого) веществ(а)

- международное непатентованное название (INN);

- название Международного союза теоретической и прикладной химии (IUPAC);

- регистрационный номер CAS;

- терапевтическая, фармакологическая и химическая классификация;

- синонимы и сокращения;

- структурная формула;

- молекулярная формула;

- молекулярный вес;

- степень примесей;

- качественный и количественный состав примесей;

- описание физических свойств;

- точка плавления;

- точка кипения;

- давление пара;

- растворимость в воде и органических растворителях, выраженная в г/л, с указанием температуры;

- плотность;

- спектры преломления, вращения и т.п.;

- рецептура средства.

2. Фармакология

Фармакологические исследования имеют фундаментальное значение при прояснении механизмов, посредством которых ветеринарное лекарственное средство производит свой терапевтический эффект, поэтому фармакологические исследования, выполненные на экспериментальных и целевых видах животных, должны быть включены в Часть 4.

Но фармакологические исследования могут также помочь в понимании токсикологического феномена. Более того, если ветеринарное лекарственное средство производит фармакологический эффект в отсутствие токсического ответа или при дозах, которые ниже, чем дозы, которые необходимы, чтобы вызвать токсичность, то фармакологический эффект должен быть учтен при оценке безопасности ветеринарного лекарственного средства.

В этой связи документации о безопасности должны предшествовать сведения о фармакологических расследованиях, выполненных в лаборатории на животных, и вся соответствующая информация, наблюдаемая во время клинических исследований на целевых животных.

2.1. Фармакодинамика

Должна быть представлена информация о механизме действия активных(ого) веществ(а) вместе с информацией о первичных и вторичных фармакодинамических эффектах в целях содействия пониманию всех отрицательных последствий при исследовании животных.

2.2. Фармакокинетика

Должны быть предоставлены данные о судьбе активного вещества и его метаболитов в видах животных, использованных в токсикологических исследованиях, включая всасывание, распределение, метаболизм и выведение (ADME). Данные должны относиться к выводам о дозе / эффекте при фармакологическом и токсикологическом исследованиях для определения соответствующего воздействия. Сравнение с данными фармакокинетики, полученными при исследованиях на целевых видах животных, Часть 4, Глава 1, Раздел A.2, должно быть включено в Часть 4 для определения соответствия результатов, полученных при токсикологических исследованиях токсичности целевых видов животных.

3. Токсикология

Документация по токсикологии должна следовать руководству, опубликованному Агентством, об общем подходе к испытаниям и руководству об отдельных исследованиях. Данное руководство включает в себя:

(1) основные испытания для всех новых ветеринарных средств, используемых для животных, предназначенных для производства пищевых продуктов, для оценки безопасности остатков, представленных в пищевых продуктах для употребления человеком;

(2) дополнительные испытания, которые могут потребоваться в зависимости от особых токсикологических вопросов, связанных со структурой, классом и режимом действия активных(ого) веществ(а);

(3) специальные испытания, которые могут помочь интерпретировать данные, полученные при проведении основных и дополнительных испытаний.

Должны выполняться исследования активного(х) вещества(а), а не лекарственных форм. Если требуются испытания лекарственной формы, то это должно быть определено в тексте, указанном ниже.

3.1. Токсичность однократной дозы

Исследования токсичности однократной дозы могут использоваться для прогноза:

- возможных последствий острой передозировки животных целевого вида;

- возможных последствий случайного приема людьми;

- дозы, которая может быть использована при повторном исследовании дозы.

Исследования токсичности однократной дозы должны раскрыть последствия острой токсичности вещества и время их возникновении и ремиссии.

Выполняемые исследования должны быть выбраны для предоставления информации о безопасности пользователя, т.е. если ожидается значительное воздействие при вдыхании или кожном контакте с пользователем ветеринарного лекарственного средства, исследуются пути воздействия.

3.2. Токсичность повторной дозы

Испытания токсичности повторной дозы предназначены для раскрытия всех физиологических и/или патологических изменений, вызванных повторяющимся приемом активного вещества или комбинации активных веществ, которые исследуются, и для определения того, каким образом данные изменения относятся к дозе.

В случае фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных исключительно для использования у животных, не предназначенных для производства пищевых продуктов, исследования токсичности повторной дозы у одного вида экспериментальных животных обычно бывает достаточно. Данное исследование может быть заменено исследованием, выполненным на целевом животном. Частота и путь приема, а также продолжительность исследования должны быть выбраны с учетом предложенных условий клинического использования. Исследователь должен представить свои основания для степени и продолжительности испытаний и выбранной дозировки.

В случае веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования у животных, предназначенных для производства пищевых продуктов, исследование токсичности повторной дозы (90 дней) должно выполняться на грызунах и других видах, кроме крыс, для определения целевых органов и токсикологических конечных точек и идентификации соответствующих видов и уровней дозы, используемых при испытании хронической токсичности при необходимости.

Исследователь должен указать свои основания для выбора видов животных, учитывая имеющиеся знания о метаболизме средства у животных и людей. Испытываемое вещество должно приниматься только перорально. Исследователь должен ясно заявить и указать свои основания для метода и частоты приема, а также длительности испытаний.

Максимальная доза должна обычно выбираться таким образом, чтобы вредные последствия были минимальными. Самый маленький уровень дозы не должен вызывать никаких признаков токсичности.

Оценка токсичных последствий должна основываться на наблюдении за испытаниями, связанными с поведением, ростом, гематологией и физиологическими испытаниями, особенно с теми, которые связаны с органами выделительной системы, а также на патологоанатомических отчетах и сопровождающих их исторических данных. Выбор и пределы каждой группы испытаний зависят от видов животных и состояния научных знаний в данный момент.

В случае новой комбинации известных веществ, которые были исследованы в соответствии с положениями настоящей Директивы, испытания повторной дозы могут, кроме случаев, когда испытания токсичности продемонстрировали потенциал или новые токсические последствия, быть изменены подходящим способом исследователем, который должен представить основания таких изменений.

3.3. Толерантность у целевых видов

Должен быть представлен обзор всех признаков непереносимости, которые наблюдались во время выполненных испытаний, обычно осуществляемых с конечным составом средства, на целевых животных в соответствии с требованиями Части 4, Главы I, Раздела B. Должны быть определены указанные исследования, дозировки, при которых случилась непереносимость, а также виды и рода. Сведения обо всех неожиданных физиологических изменениях также должны быть представлены. Полные отчеты указанных исследований должны быть включены в Часть 4.

3.4. Репродуктивная токсичность, в том числе токсичность для развития

3.4.1. Исследования последствий для воспроизводства

Целью данного исследования является идентификация возможного нарушения мужской или женской репродуктивной функции или вредные последствия для потомства в результате приема ветеринарного лекарственного средства или исследуемого вещества.

В случае фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования у животных, предназначенных для производства пищевых продуктов, исследование влияния на репродукцию должно выполняться в форме исследования репродукции нескольких поколений, разработанного для определения воздействия на размножение млекопитающих. Это включает в себя воздействие на мужскую и женскую фертильность, спаривание, оплодотворение, имплантацию, возможность сохранения беременности, роды, вскармливание, выживание, рост и развитие потомства от рождения через отлучение от вскармливания, половое созревание и последующую репродуктивную функцию взрослого потомства. Должно использоваться не менее трех уровней доз. Максимальная доза должна быть выбрана таким образом, чтобы вредные последствия были минимальными. Уровень самой маленькой дозы не должен вызывать признаков токсичности.

3.4.2. Исследование токсичности для развития

В случае фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования к животным, предназначенным для производства пищевых продуктов, выполняются испытания токсичности для развития. Указанные испытания должны быть разработаны для выявления всех отрицательных последствий для беременных женских особей и развития эмбриона и плода после воздействия на женскую особь введения в период беременности за день до предполагаемого рождения. Такие побочные эффекты включают в себя активную токсичность, относящуюся к токсичности, которая наблюдалась у небеременных особей женского рода, гибель эмбриона и плода, измененный рост плода и структурные изменения плода. Требуются испытания токсичности для развития на крысах. В зависимости от результатов может возникнуть потребность в проведении испытаний на втором виде животных в соответствии с установленным руководством.

В случае фармакологически активных веществ или ветеринарных лекарственных средств, не предназначенных для животных для производства пищевых продуктов, должно быть выполнено исследование токсичности для развития по крайней мере на одном виде животных, который может быть целевым видом животных, если средство предназначено для использования женскими особями животных, которые могут использоваться для разведения. Но если использование ветеринарного лекарственного средства может привести к значительному воздействию на пользователей, то должны быть выполнены стандартные исследования токсичности для развития.

3.5. Генотоксичность

Испытания генотоксичного потенциала должно осуществляться для того, чтобы выявить изменения, которые вещество может вызвать в генетическом материале клеток. Любое вещество, предназначенное для включения в ветеринарное лекарственное средство в первый раз, должно быть оценено на генотоксичные свойства.

Стандартный набор генотоксичных испытаний in vitro и in vivo в соответствии с установленным руководством обычно выполняется на активном(ых) веществе(ах). В некоторых случаях может также возникнуть необходимость испытать один или несколько метаболитов, которые возникают в качестве остатков в пищевых продуктах.

3.6. Канцерогенность

Решение о необходимости проведения испытания канцерогенности должно приниматься с учетом результатов испытаний генотоксичности, взаимосвязи структуры-активности и выводов о системной токсичности, которые могут относиться к опухолевым поражениям в более долгосрочных исследованиях.

Необходимо учитывать любые известные видовые особенности механизма токсичности, а также любые различия в метаболизме между видами подопытных животных, видами целевых животных и людьми.

Если испытания канцерогенности необходимы, то требуется общее двухлетнее исследование крыс и 18-месячное исследование мышей. При соответствующем научном обосновании могут быть выполнены испытания канцерогенности на видах грызунов, предпочтительнее на крысах.

3.7. Исключения

Если ветеринарное лекарственное средство предназначено для местного применения, то должно быть исследовано системное всасывание целевыми видами животных. Если доказано, что системное всасывание является ничтожным, то испытание токсичности при повторных дозах, испытания репродуктивной токсичности и испытания канцерогенности могут быть опущены, если:

- при намеченных указанных условиях использования не ожидается перорального приема ветеринарного лекарственного средства животным; или

- при намеченных указанных условиях использования не ожидается воздействия ветеринарного лекарственного средства на пользователя другими путями, кроме кожного; или

- активное вещество или метаболит не могут попасть в пищевой продукт, полученный от животного, подвергшегося лечению.

4. Другие требования

4.1. Специальные исследования

Для отдельных групп веществ или если последствия, наблюдаемые во время исследования повторных доз, включают в себя показательные изменения, например, иммунотоксичности или дисфункции эндокринной системы, требуется дополнительное испытание, например, исследования сенсибилизации или испытания отсроченной токсичности. В зависимости от характера средства может возникнуть необходимость выполнения дополнительных исследований по оценке предполагаемого механизма токсических последствий или потенциала раздражения. Такие исследования должны обычно выполняться с окончательным составом.

Состояние научных знаний и установленные рекомендации должны учитываться при разработке таких исследований и оценке их результатов.

4.2. Микробиологические свойства остатков

4.2.1. Потенциальные последствия для кишечной флоры человека

В соответствии с установленным руководством должен быть исследован потенциальный микробиологический риск, который представляют остатки противомикробных составляющих для кишечной флоры человека.

4.2.2. Потенциальные воздействия на микроорганизмы, используемые для промышленной переработки пищевых продуктов

В отдельных случаях может возникнуть необходимость выполнения испытаний для определения того, могут ли активные с микробиологической точки зрения остатки влиять на технологические процессы промышленной переработки пищевых продуктов.

4.3. Наблюдения у людей

Должна быть предоставлена информация, показывающая, используются ли фармакологически активные вещества ветеринарного лекарственного средства в качестве лекарственных средств при терапии людей; если да, то должны быть объединены все наблюдаемые последствия (в том числе отрицательные реакции) у людей и их причины в той степени, в которой они могут быть важными для оценки безопасности ветеринарного лекарственного средства, при необходимости с включением результатов опубликованных исследований; если сами составляющие вещества ветеринарных лекарственных средств не используются или больше не используются в качестве лекарственных средств в терапии человека, то должны быть указаны причины.

4.4. Развитие устойчивости

Данные о потенциальном возникновении устойчивых бактерий, которые имеют значение для здоровья человека, являются особенно важными в случае ветеринарных лекарственных средств. Механизм развития такой устойчивости особенно важен в таком отношении. При необходимости должны быть предложены меры по ограничению развития устойчивости от предполагаемого использования ветеринарного лекарственного средства.

Устойчивость, относящаяся к клиническому использованию средства, должна быть рассмотрена в соответствии с Частью 4. При необходимости должны быть даны перекрестные ссылки на данные, установленные в Части 4.

5. Безопасность пользователя

Данный раздел должен включать в себя обсуждение последствий, выявленных в предыдущих разделах, и должен связывать это с типом и со степенью воздействия на человека средства для формулировки соответствующих предупреждений для пользователя и других мер управления риском.

6. Оценка экологического риска

6.1. Оценка экологического риска ветеринарных лекарственных средств, не содержащих генетически модифицированных организмов или не состоящих из них

Оценка экологического риска должна выполняться для оценки потенциально вредных последствий, которые использование ветеринарного лекарственного средства может вызвать в окружающей среде и для определения риска указанных последствий. Оценка также должна определить все меры предосторожности, которые могут быть необходимы для сокращения указанного риска.

Данная оценка должна обычно выполняться в два этапа. Первый этап оценки должен выполняться всегда. Сведения оценки должны предоставляться в соответствии с принятым руководством. Она также должна указывать потенциальное воздействие на окружающую среду средства и уровень риска, связанного с каждым воздействием с учетом, в частности, следующих пунктов:

- целевые виды животных и предполагаемый образец использования;

- способ приема, в частности, вероятная степень, в которой средство поступит непосредственно в экологическую систему;

- возможное выведение средства, его активных веществ или соответствующих метаболитов в окружающую среду животными, подвергшимися лечению; постоянство в таких экскрементах;

- утилизация неиспользованного ветеринарного лекарственного средства или других отходов средства.

На втором этапе должны быть выполнены дополнительные специальные исследования судьбы и воздействии средства на отдельные экосистемы в соответствии с установленным руководством. Необходимо учитывать степень воздействия средства на окружающую среду, имеющуюся информацию о физических / химических, фармакологических и / или токсикологических свойствах веществ(а), в том числе метаболитов, в случае идентифицированного риска, которая была получена во время проведения других испытаний и исследований, необходимых согласно настоящей Директиве.

6.2. Оценка экологического риска для ветеринарных лекарственных средств, содержащих генетически модифицированные организмы или состоящих из них

В случае ветеринарного лекарственного средства, содержащего генетически модифицированные организмы или состоящего из них, заявление должно сопровождаться документами, необходимыми согласно Статье 2 и Части С Директивы 2001/18/ЕС.

Глава II
Предоставление сведений и документов

Досье испытаний на безопасность должно включать следующее:

- индекс всех исследований, включенных в досье;

- заявление, подтверждающее, что включены все данные, известные заявителю на момент подачи заявления, положительные или отрицательные;

- обоснование пропуска какого-либо вида исследования;

- разъяснение включения альтернативного вида исследования;

- обсуждение вклада, который может быть внесен исследованиями, которые предшествуют исследованиям, выполненным в соответствии с надлежащей лабораторной практикой (GLP) согласно Директиве 2004/10/ЕС, в общую оценку риска.

Каждый отчет об исследовании должен включать в себя:

- копию плана исследования (протокол);

- заявление о соответствии надлежащей лабораторной практике, если это применимо;

- описание используемых методов, аппаратуры и материалов;

- описание и обоснование испытательной системы;

- достаточно подробное описание полученных результатов, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их толкования автором;

- статистический анализ результатов при необходимости;

- обсуждение результатов с комментариями наблюдаемых и ненаблюдаемых уровней воздействия и всех необычных выводов;

- подробное описание и тщательное обсуждение исследования профиля безопасности активного вещества и его соответствие оценке потенциального риска, который представляют остатки для людей.

B. Испытания остатков

Глава I
Выполнение испытаний

1. Введение

В целях настоящего Приложения применяются определения Регламента (ЕЭС) 2377/90 Совета ЕС*(49).

Цель исследования удаления остатков из съедобных тканей или яиц, молока и меда, полученного от животных, подвергшихся лечению, заключается в определении того, при каких условиях и в какой степени остатки могут сохраняться в пищевых продуктах, произведенных из указанных животных. Кроме этого, исследования должны позволить определить период ожидания.

В случае ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования животными, предназначенными для производства пищевых продуктов, документация об остатках должна показывать:

(1) в какой степени и как долго остатки ветеринарного средства или его метаболиты сохраняются в съедобных тканях животных, подвергшихся лечению, или в молоке, яйцах и/или меде, полученных от них;

(2) что для предотвращения какого-либо риска здоровью потребителя пищевых продуктов от животных, подвергшихся лечению, или трудностей в промышленной переработке пищевых продуктов можно установить реалистичные периоды ожидания, которые могут наблюдаться при практических условиях выращивания на ферме;

(3) что аналитический(ие) метод(ы), используемый(ые) при исследовании удаления остатков, в достаточной степени оценены для предоставления необходимой гарантии того, что представленные данные об остатках являются подходящим основанием для периода ожидания.

2. Метаболизм и кинетика остатков

2.1. Фармакокинетика (всасывание, распределение, метаболизм, выведение)

Обзор фармакокинетических данных должен быть представлен с перекрестными ссылками на фармакокинетические исследования на целевых видах животных, представленных в Части 4. Не требуется представление полного отчета об исследовании.

Целью фармакокинетических исследований в отношении остатков ветеринарных лекарственных средств является оценка всасывания, распределения, метаболизма и выведения средства целевыми видами животных.

Окончательное средство или состав, который имеет сопоставимые характеристики в плане биодоступности в качестве конечного средства, должно приниматься целевыми видами животных в максимальной рекомендуемой дозе.

Учитывая путь применения, степень всасывания ветеринарного лекарственного средства должна быть полностью описана. Если продемонстрировано, что системное всасывание средств для местного применения является ничтожным, дополнительные исследования остатков не требуются.

Распределение ветеринарного лекарственного средства в животном целевого вида должно быть описано; должна быть рассмотрена возможность связывания и проникновения белка плазмы в молоко или яйца и накопления липофильных соединений.

Должны быть описаны пути выведения средства из животных целевого вида. Должны быть определены и охарактеризованы крупные метаболиты.

2.2. Удаление остатков

Цель указанных исследований, которые измеряют степень, в которой остатки удаляются из целевых видов животных после последнего приема лекарственного средства, заключается в разрешении определения периодов ожидания.

По истечении достаточного количества времени после того, как животное, подвергшееся испытанию, получило последнюю дозу ветеринарного лекарственного средства, должно быть определено количество представленных остатков утвержденными аналитическими методами; должны быть определены технические процедуры и надежность, а также чувствительность используемых методов.

3. Аналитический метод остатков

Аналитический(ие) метод(ы), используемый(ые) при исследования удаления остатков и его(их) утверждении, должен(ы) быть подробно описан(ы).

Должны быть описаны следующие характеристики:

- специфичность;

- правильность;

- точность;

- предел определения;

- предел количественного описания;

- практичность и применимость при нормальных лабораторных условиях;

- подверженность интерференции;

- стабильность имеющихся остатков.

Стабильность предложенного аналитического метода должна быть оценена в свете состояния научно-технических знаний на момент подачи заявления.

Аналитический метод должен быть представлен в формате, согласованном на международном уровне.

Глава II
Представление сведений и документов

1. Идентификация средства

Должна быть представлена идентификация ветеринарных(ого) лекарственных(ого) средств(а), используемых(ого) при испытании, в том числе:

- состав;

- физические и химические (удельная активность и чистота) результаты испытания для соответствующей(их) партии(й);

- идентификация партии;

- взаимосвязь с конечным средством;

- специальная активность и радиационная чистота маркированного вещества;

- положение маркированных атомов в молекуле.

Досье испытаний остатков должно включать в себя:

- индекс всех исследований, включенных в досье;

- заявление, подтверждающее, что включены все данные, известные заявителю на момент подачи, положительные или отрицательные;

- обоснование пропуска какого-либо вида исследования;

- объяснение включения альтернативного вида исследования;

- обсуждение вклада, который может быть внесен исследованием, которое предшествует исследованиям, выполненным в соответствии с надлежащей лабораторной практикой (GLP), в общую оценку риска;

- предположение о периоде ожидания.

Каждый отчет об исследовании должен включать в себя:

- копию плана исследования (протокол);

- заявление о соответствии надлежащей лабораторной практике, если это применимо;

- описание используемых методов, аппаратуры и материалов;

- описание полученных результатов, достаточно подробно, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их толкования автором;

- статистический анализ результатов при необходимости;

- обсуждение результатов;

- объективное обсуждение полученных результатов и предположения, касающиеся периодов ожидания, необходимых для обеспечения того, чтобы в пищевых продуктах, полученных от животных, подвергшихся лечению, не содержалось остатков, которые могут представлять опасность для потребителей.

Часть 4
Доклинические и клинические испытания

Сведения и документы, которые должны сопровождать заявления о разрешении на маркетинг согласно третьему абзацу Статьи 12(3)(j), должны быть поданы в соответствии с требованиями, изложенными ниже.

Глава I
Доклинические требования

Доклинические исследования требуются для установления фармакологической активности и переносимости средства.

A. Фармакология

A.1. Фармакодинамика

Фармакодинамические последствия активных(ого) веществ(а), включенных в ветеринарное лекарственное средство, должны быть охарактеризованы.

Во-первых, должен быть соответствующим образом описан механизм действия фармакологических последствий, на котором основывается рекомендуемое применение на практике. Результаты должны быть выражены в количественном выражении (использование, например, кривых дозы-воздействия, кривых время-воздействие и т.п.) и, если это возможно, по сравнению с веществом, активность которого хорошо известна. Если для активного вещества была заявлена более высокая эффективность, то разница должна быть продемонстрирована и показана как статистически значимая.

Во-вторых, должна быть представлена общая фармакологическая оценка активного вещества со специальной ссылкой на возможность вторичных фармакологических последствий. В общем должны быть исследованы последствия для основных функций тела.

Должны быть исследованы все последствия других характеристик средства (такие как путь применения или состав) для фармакологической активности активного вещества.

Исследования должны быть усилены, если рекомендованная доза приближается к дозе, которая может вызвать отрицательные реакции.

Экспериментальные технологии, если они не являются стандартными процедурами, должны быть описаны настолько подробно, чтобы можно было их воспроизвести, и исследователь должен установить их ценность. Экспериментальные результаты должны быть ясно установлены, и для отдельных видов испытаний должна быть указана их статистическая значимость.

Если нет веских причин для иного, то должны быть исследованы все количественные изменения ответов, возникающих в результате повторяющегося введения вещества.

Фиксированные комбинации могут быть подсказаны либо по фармакологическим основаниям, либо по клиническим показаниям. В первом случае фармакодинамические и/или фармакокинетические исследования должны продемонстрировать такие взаимодействия, которые могут сами образовать комбинацию, которая имеет значение в клиническом исследовании. Во втором случае, когда запрашивается научное обоснование медицинской комбинации посредством клинического эксперимента, исследование должно определить, могут ли последствия, ожидаемые от комбинации, быть продемонстрированы на животных, и по крайней мере важность всех отрицательных реакций должна быть проверена. Если комбинация включает в себя новое активное вещество, то последнее должно быть предварительно подробно изучено.

A.2. Развитие устойчивости

При необходимости данные о потенциальном возникновении устойчивых организмов клинической значимости необходимы для ветеринарных лекарственных средств. Механизм развития такой устойчивости является особенно важным при этом. Заявителем должны быть предложены меры по ограничению развития устойчивости от предполагаемого использования ветеринарного лекарственного средства.

При необходимости должна быть сделана перекрестная ссылка на данные, установленные в Части 3.

A.3. Фармакокинетика

Основные фармакокинетические данные о новом активном веществе требуются в контексте оценки клинической безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного средства.

Цели фармакокинетических исследований на целевых видах животных могут быть разделены на три основные сферы:

(i) описательная фармакокинетика, ведущая к определению основных параметров;

(ii) использование указанных параметров при исследовании взаимосвязи между режимом дозировки, концентрацией в плазме и тканях во времени и фармакологический терапевтический и токсический эффекты;

(iii) при необходимости сравнение кинетики между различными целевыми видами животных и изучение возможных различий между видами, оказывающих воздействие на безопасность целевого животного и эффективность ветеринарного лекарственного средства.

Для целевых видов животных фармакокинетические исследования, как правило, необходимы в качестве дополнения к фармакодинамическим исследованиям для подтверждения установки эффективных режимов дозировки (путь и место применения, доза, интервалы дозировки, количество приемов и т.п.). Могут потребоваться дополнительные фармакокинетические исследования для установления режимов дозировки согласно определенным переменным популяции.

Если фармакокинетические исследования были представлены согласно Части 3, то должны быть даны перекрестные ссылки на такие исследования.

В случае новых комбинаций известных веществ, которые были исследованы в соответствии с положениями настоящей Директивы, фармакокинетические исследования фиксированной комбинации не требуются, если можно обосновать, что прием активных веществ в качестве фиксированной комбинации не изменяет их фармакокинетических свойств.

Соответствующие исследования биодоступности должны быть выполнены для установления биоэквивалентности:

- при сравнении переработанного ветеринарного лекарственного средства с существующим;

- при необходимости сравнения нового метода или пути применения с существующими.

B. Переносимость целевыми видами животных

Местная и системная переносимость ветеринарного лекарственного средства должна быть исследована на целевых видах животных. Целью указанных исследований является характеристика признаков непереносимости и установление соответствующих пределов безопасности с использованием рекомендованного(ых) пути(ей) применения. Это может быть достигнуто при увеличении терапевтической дозы и/или продолжительности лечения. Отчет об исследованиях должен содержать сведения обо всех ожидаемых фармакологических последствиях и обо всех отрицательных реакциях.

Глава II
Клинические требования

1. Общие принципы

Целью клинических исследований является демонстрация и обоснование воздействия ветеринарного лекарственного средства после приема согласно предполагаемому режиму дозы через предполагаемый путь приема, определение его показаний и противопоказаний по видам, возрасту, породе и полу, инструкций использования, а также отрицательных реакций, которое оно может вызвать.

Экспериментальные данные должны быть подтверждены данными, полученными при обычных полевых условиях.

Если это не обосновано, клинические испытания должны выполняться на контрольных животных (контрольные клинические испытания). Полученные результаты эффективности необходимо сравнить с теми, которые были получены у целевых видах животных, которые получили ветеринарное лекарственное средство, разрешенное в Сообществе, для тех же показаний для использования на тех же целевых видах животных или плацебо, или вообще без лечения. Все полученные результаты, положительные или отрицательные, должны быть заявлены.

Установленные статистические принципы должны использоваться при разработке протокола, анализе и оценке критических исследований, если иное не обосновано.

В случае ветеринарного лекарственного средства, предназначенного в основном для использования в качестве усилителя, особое внимание должно быть уделено:

(1) выходу продукции животного происхождения;

(2) качеству продукции животного происхождения (органолептические, питательные, гигиеническое и технологическое качество);

(3) питательной эффективности и росту целевых видов животных;

(4) общему статусу здоровья целевых видов животных.

2. Выполнение клинических исследований

Все ветеринарные клинические исследования должны выполняться в соответствии с подробным протоколом исследования.

Клинические полевые исследования должны выполняться в соответствии с установленными принципами надлежащей клинической практики, если иное не обосновано.

Перед началом любого полевого испытания должно быть получено и задокументировано информированное согласие владельца животных, используемых в исследовании. В частности, владелец животных должен быть проинформирован в письменной форме о последствиях участия в исследовании для последующего распоряжения животными, подвергшимися лечению, или для получения пищевых продуктов от животных, подвергшихся лечению. Копия данного уведомления, заверенная подписью и датированная владельцем животных, должна быть включена в документацию исследования.

Если полевое исследование не проводится в слепом формате, то положения Статей 55, 56 и 57 должны применяться по аналогии с маркировкой состава, предназначенного для использования в ветеринарных полевых исследованиях. Во всех случаях слова "только для использования в ветеринарном полевом исследовании" должны быть нанесены на маркировку заметным способом и должны быть несмываемыми.

Глава III
Сведения и документы

Досье эффективности должно включать в себя всю доклиническую и клиническую документацию и/или результаты исследований, положительные или отрицательные, ветеринарных лекарственных средств для того, чтобы провести объективную общую оценку баланса риска/пользы средства.

1. Результаты доклинических исследований

Если это возможно, должны быть представлены сведения о результатах:

(a) испытаний, демонстрирующих фармакологические действия;

(b) испытаний, демонстрирующих фармакодинамические механизмы, подчеркивающие терапевтическое действие;

(c) испытаний, демонстрирующих основной фармакокинетический профиль;

(d) испытаний, демонстрирующих безопасность целевых видов животных;

(e) испытаний, исследующих устойчивость.

Если в ходе испытаний возникают неожиданные результаты, то они должны быть указаны.

Кроме этого, следующие сведения должны быть предоставлены во всех доклинических исследованиях:

(a) обзор;

(b) подробный протокол эксперимента, дающий описание используемых методов, аппаратуры и материалов, такие сведения, как виды животных, возраст, вес, пол, количество, порода или штамм животных, идентификация животных, доза, путь и график приема;

(c) статистический анализ результатов при необходимости;

(d) объективное обсуждение полученных результатов, ведущее к выводам об эффективности и безопасности ветеринарного лекарственного средства.

Общий или частичный пропуск любых из указанных данных должен быть обоснован.

2. Результаты клинических испытаний

Все сведения должны быть представлены каждым из исследователей на отдельных листах отчета в случае индивидуального лечения и на коллективных листах отчета в случае коллективного лечения.

Представленные сведения должны иметь следующую форму:

(a) имя, адрес, функция и квалификации исследователя;

(b) место и дата лечения; имя и адрес владельца животных;

(c) сведения о протоколе клинического испытания, дающие описание используемых методов, в том числе методов рандомизации и ослепления, сведения, такие как путь приема, график приема, доза, идентификация целевых видов животных, виды животных, пород или штаммов, возраст, вес, пол, физиологический статус;

(d) метод управления и выращивания животного с указанием состава корма и характера и количества пищевых добавок;

(e) история случая (максимально полно), в том числе возникновение и течение сопутствующих заболеваний;

(f) диагноз и средства для его установления;

(g) клинические признаки, если это возможно согласно общепринятым критериям;

(h) точная идентификация состава ветеринарного лекарственного средства, используемая в клиническом исследовании, и результаты физического и химического испытания для соответствующей(их) партии(й);

(i) дозировка ветеринарного лекарственного средства, метод, путь приема, частота применения и меры предосторожности, если имеются, принятые во время приема (продолжительность ввода и т.п.);

(j) продолжительность лечения и срок последующего наблюдения;

(k) все сведения, касающиеся других ветеринарных лекарственных средств, которые были приняты в период исследования, либо до, либо совместно с испытываемым средством и, в последнем случае, - сведения о наблюдаемом взаимодействии;

(l) все результаты клинических испытаний, полностью описывающие результаты на основании критериев эффективности, и конечные точки, определенные в протоколе клинического исследования и включающие результаты статистических анализов при необходимости;

(m) все сведения о непреднамеренных событиях, вредных или нет, и обо всех мерах, принятых впоследствии; причинно-следственная связь должна быть исследована по возможности;

(n) влияние на продуктивность, если это необходимо;

(o) влияние на качество пищевых продуктов, полученных от животных, подвергшихся лечению, в частности, в случае ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для использования в качестве усилителей производительности;

(p) вывод о безопасности и эффективности в каждом отдельном случае или обобщенный в плане частоты или других соответствующих переменных, если это касается массового лечения.

Пропуск одного или нескольких пунктов должен быть обоснован.

Владелец разрешения на маркетинг должен принять все необходимые меры для обеспечения того, чтобы оригинальные документы, которые легли в основу для представленных данных, хранились не менее пяти лет после того, как ветеринарное лекарственное средство перестало иметь разрешение.

В отношении каждого клинического исследования клинические наблюдения должны быть обобщены в синопсис испытаний и его результаты, указывающие, в частности:

(a) количество контрольных и испытываемых животных, подвергшихся лечению индивидуально или коллективно, с разбивкой по видам, породам или штаммам, возрасту и полу;

(b) количество животных, преждевременно выведенных из исследований и причины этого выведения;

(c) в случае контрольных животных:

- если они не получали лечения;

- если они получали плацебо;

- если они получали другое ветеринарное лекарственное средство, разрешенное в Сообществе по тем же показаниям для использования у тех же целевых видов животных; или

- если они получали такое же активное вещество, которое исследуется, в другом составе или другим путем;

(d) частоту наблюдаемых отрицательных реакций;

(e) наблюдения относительно влияния на продуктивность животных;

(f) сведения, касающиеся испытываемых животных, которые могут вызвать повышенный риск из-за их возраста, их режима выращивания или цели, для которой они предназначены, или животных, физиологическое или патологическое состояние которых требует специального внимания;

(g) статистическую оценку результатов.

И наконец, исследователь должен составить общие выводы об эффективности и безопасности ветеринарного лекарственного средства при предполагаемых условиях использования и, в частности, всю информацию, относящуюся к показаниям и противопоказаниям, дозировке и средней продолжительности лечения, при необходимости о наблюдаемых взаимодействиях с другими ветеринарными лекарственными средствами или пищевыми добавками, а также все специальные меры предосторожности, принимаемые во время лечения, и клинические симптомы передозировки, если таковые наблюдаются.

В случае средств с фиксированной комбинацией исследователь должен также составить заключения, касающиеся безопасности и эффективности средства по сравнению с отдельным приемом участвующего активного вещества.

Титул II
Требования для иммунологических ветеринарных лекарственных средств

Без ущерба действию специальных требований, изложенных в законодательстве Сообщества о контроле и искоренении отдельных инфекционных заболеваний животных, следующие требования применяются к иммунологическим ветеринарным лекарственным средствам, кроме тех случаев, когда средства предназначены для использования у некоторых видов животных или по специальным показаниям, определенным в Титуле III и в соответствующих руководствах.

Часть 1
Обзор досье

A. Административная информация

Иммунологическое ветеринарное лекарственное средство, которое является предметом заявления, должно быть идентифицировано по названию и названию активных(ого) веществ(а), вместе с биологической активностью, удельной активностью и титром, фармацевтической формой, путем и способом, если это необходимо, применения и описанием окончательного представления средства, в том числе упаковки, маркировки и листка-вкладыша. Разбавители могут быть упакованы вместе с флаконами вакцины или отдельно.

Информация о разбавителях, необходимых для приготовления окончательной вакцины, должна быть включена в досье. Иммунологическое ветеринарное лекарственное средство считается одним средством, даже если требуется несколько разбавителей с тем, чтобы мог быть приготовлен другой препарат окончательного средства, который может вводиться другим путем или способом применения.

Должно быть представлено имя и адрес заявителя вместе с именем/наименованием и адресом производителя и площадками, участвующими на различных этапах производства и контроля (в том числе производителя конечного средства и производителя(ей) активных(ого) веществ(а)) и при необходимости имя/наименование и адрес импортера.

Заявитель должен определить количество и названия томов документации, представленных в подтверждение заявления, и указать, что были также представлены образцы, если они имеются.

К административной информации должны прилагаться копии документа, демонстрирующего, что производителю разрешено производить иммунологические ветеринарные лекарственные средства, определенные в Статье 44. Более того, должен быть дан список организмов, перерабатываемых на производственной площадке.

Заявитель должен представить список стран, в которых было выдано разрешение, и список стран, в которых заявление было подано или отклонено.

B. Обзор характеристик средства, маркировка и листок-вкладыш

Заявитель должен представить обзор характеристик средства в соответствии со Статьей 14.

Предполагаемый текст маркировки для непосредственной и внешней упаковки должен быть представлен в соответствии с Титулом V настоящей Директивы вместе с листком-вкладышем, если он требуется согласно Статье 61. Кроме этого, заявитель должен предоставить один или несколько образцов или макетов окончательного(ых) представления(й) ветеринарного лекарственного средства по крайней мере на одном из официальных языков Европейского Союза; макет может быть предоставлен в черно-белом цвете и в электронной форме, если было получено предварительное согласие от компетентного органа.

С. Подробные и критические обзоры

Каждый подробный и критический обзор, указанный во втором подпараграфе Статьи 12(3), должен быть подготовлен в свете состояния научных знаний на момент подачи заявления. Он должен содержать оценку различных испытаний и исследований, которая составляет досье разрешения на маркетинг и касается всех пунктов, относящихся к оценке качества, безопасности и эффективности иммунологического ветеринарного лекарственного средства. Он должен содержать подробные представленные результаты испытаний и исследований и точные библиографические ссылки.

Все важные данные должны быть обобщены в приложении к подробным и критическим обзорам, если это возможно, в табличной или графической форме. Подробные и критические обзоры должны содержать точные перекрестные ссылки на информацию, содержащуюся в основной документации.

Подробные и критические обзоры должны быть подписаны и датированы, и должна быть приложена информация об образовании автора, его обучении и опыте работы. Должны быть указаны профессиональные отношения автора с заявителем.

Часть 2
Химическая, фармацевтическая и биологическая / микробиологическая информация (качество)

Все процедуры испытаний должны соответствовать необходимым критериям анализа и контроля качества исходных материалов и конечного средства, и они должны быть утвержденными процедурами. Должны быть представлены результаты исследований валидации. Вся специальная аппаратура и оборудование, которые могут использоваться, должны быть описаны достаточно подробно и должны по возможности сопровождаться диаграммами. Формулы лабораторных реагентов должны быть дополнены при необходимости способом производства.

В случае процедур испытаний, включенных в Европейскую фармакопею или фармакопеи государства-члена ЕС, указанное описание может быть заменено подробными ссылками на данную фармакопею.

При наличии должны использоваться химические и биологические справочные материалы Европейской фармакопеи. Если используются другие справочные препараты и стандарты, то они должны быть определены и подробно описаны.

A. Качественные и количественные сведения о составляющих веществах

1. Качественные сведения

"Качественные сведения" всех составляющих веществ иммунологического ветеринарного лекарственного средства означают обозначение или описание:

- активных(ого) веществ(а);

- составляющих вспомогательных веществ;

- составляющих(ей) наполнителей, независимо от их характера и используемого количества, включая консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, красители, ароматизаторы, ароматические вещества, маркеры и т.п.;

- составляющих фармацевтических форм, принимаемых животными.

Указанные сведения должны быть дополнены всеми соответствующими данными, касающимися контейнера и при необходимости способом его закрытия вместе со сведениями об устройствах, с которыми иммунологическое ветеринарное лекарственное средство будет использоваться или приниматься и которое будет поставлено с лекарственным средством. Если устройство не поставляется вместе с иммунологическим ветеринарным лекарственным средством, соответствующая информация об устройстве должна быть предоставлена, если это необходимо, для оценки средства.

2. "Обычная терминология"

"Обычная терминология", используемая при описании составляющих иммунологических ветеринарных лекарственных средств, означает, несмотря на применение других положений Статьи 12(3)(с):

- в отношении веществ, которые имеются в Европейской фармакопее или, при отсутствии в ней, - в фармакопее одного из государств-членов ЕС, основное название монографии, которая будет обязательной для всех таких веществ, со ссылкой на указанную фармакопею;

- в отношении других веществ, - международное непатентованное название, рекомендованное ВОЗ, которое может сопровождаться другим непатентованным названием или, при его отсутствии, - точным научным обозначением; вещества, не имеющие международного непатентованного названия или точного научного обозначения, должны быть описаны заявлением о том, как и из чего они приготовлены, чем дополнены, и при необходимости другими соответствующими сведениями;

- в отношении красителей - обозначение кодом "E", присвоенным им в Директиве 78/25/ЕЭС.

3. Количественные сведения

Для того чтобы дать "количественные сведения" активных веществ иммунологического ветеринарного лекарственного средства, необходимо определить, если это возможно, количество организмов, специальное содержание белка, массу, количество международных единиц (IU) или единиц биологической активности либо в единицах на дозу, либо в объеме, и в отношении вспомогательных веществ и составляющих наполнителей - массу или объем каждого из них с должным учетом сведений, предусмотренных в Разделе B.

Если была определена международная единица биологической активности, то она должна использоваться.

Единицы биологической активности, для которых не существует опубликованных данных, должны быть выражены таким образом, чтобы была представлена недвусмысленная информация об активности ингредиентов, например, заявление об иммунологическом воздействии, на котором основан способ определения дозы.

4. Разработка средства

Должно быть представлено разъяснение о составе, компонентах и контейнерах, подтвержденное научными данными о разработке средства. Должно быть с обоснованием заявлено об избытках.

B. Описание способа производства

Описание способа производства, сопровождающее заявление о разрешении на маркетинг согласно Статье 12(3)(d), должно быть составлено таким образом, который дает соответствующее описание характера выполняемых операций.

Для данных целей описание должно включать в себя по крайней мере:

- различные этапы производства (в том числе производство антигена и процедуры очистки) с тем, чтобы можно было осуществить оценку воспроизводимости процедуры производства и рисков побочных эффектов для конечных средств, таких как микробиологическая контаминация; оценка ключевых этапов производственного процесса должна быть продемонстрирована, и утверждение производственного процесса в целом должно быть продемонстрировано предоставлением результатов трех последовательных партий, произведенных с использованием описанного способа;

- в случае непрерывного производства - полные сведения, касающиеся мер предосторожности, принятых для обеспечения однородности соответствия каждой партии конечного средства;

- список всех веществ на соответствующих этапах, на которых они используются, в том числе те, которые нельзя извлечь в ходе производства;

- сведения о смешивании с количественными сведениями обо всех используемых веществах;

- заявление об этапах производства, на которых выполняется отбор проб для контрольных испытаний во время производства.

С. Производство и контроль исходных материалов

В целях настоящего параграфа "исходные материалы" означает все компоненты, используемые в производстве иммунологического ветеринарного лекарственного средства. Питательная среда, состоящая из нескольких компонентов, используемая для производства активного вещества, считается одним исходным материалом. Тем не менее качественный и количественный состав любой питательной среды должен быть представлен таким образом, насколько органы считают эту информацию соответствующей для качества конечного средства и рисков, которые могут возникнуть. Если материалы животного происхождения используются для подготовки указанной питательной среды, должны быть включены виды животных и используемые ткани.

Досье должно включать в себя спецификации, информацию об испытаниях, выполняемых для контроля качества всех партий исходного материала, и результаты для партии для всех используемых компонентов и должно быть подано в соответствии со следующими положениями.

1. Исходные материалы, указанные в фармакопеях

Монографии Европейской фармакопеи должны применяться ко всем исходным материалам, имеющимся в ней.

В отношении других веществ каждое государство-член ЕС может потребовать соблюдения своих собственных национальных фармакопей в отношении средств, произведенных на их территории.

Составляющие вещества, соответствующие требованиям Европейской фармакопеи или фармакопеи одного из государств-членов ЕС, должны считаться соответствующими в достаточной степени требованиям Статьи 12(3)(i). В данном случае описание аналитических методов может быть заменено подробной ссылкой на фармакопею.

Красящее вещество во всех случаях должно отвечать требованиям Директивы 78/25/ЕЭС.

Обычные испытания, выполненные на каждой партии исходных материалов, должны быть заявлены в заявлении о разрешении на маркетинг. Если используются другие испытания, кроме тех, которые указаны в фармакопее, то должны быть представлены доказательства того, что исходные материалы отвечают требованиям качества указанной фармакопеи.

В тех случаях, когда спецификации или других положений, содержащихся в монографии Европейской фармакопеи или в фармакопее государства-члена ЕС, может быть недостаточно для обеспечения качества вещества, то компетентные органы могут запросить более подходящие спецификации у заявителя о разрешении на маркетинг. О предполагаемой недостаточности должно быть заявлено органам, отвечающим за фармакопею.

В случаях если исходные материалы не описаны ни в Европейской фармакопее, ни в фармакопее государства-члена ЕС, то может быть принято выполнение монографии фармакопеи третьей страны; в таких случаях заявитель предоставляет копию монографии, сопровождаемую при необходимости валидацией процедур испытания, содержащихся в монографии, и переводом при необходимости.

Если используются исходные материалы животного происхождения, то они должны соответствовать соответствующим монографиям, в том числе общим монографиям и общим главам Европейской фармакопеи. Выполненные испытания и контроль должны быть подходящими для исходного материала.

Заявитель должен предоставить документацию, демонстрирующую, что исходные материалы и производство ветеринарного лекарственного средства соответствуют требованиям примечания к руководству о минимизации риска передачи губчатой энцефалопатии через лекарственные средства для использования человеком и ветеринарные лекарственные средства, а также требованиям соответствующей монографии Европейской фармакопеи. Сертификаты пригодности, выданные Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению со ссылкой на соответствующую монографию Европейской фармакопеи, могут использоваться для демонстрации соответствия.

2. Исходные материалы, не указанные в фармакопее

2.1. Исходные материалы биологического происхождения

Должно быть дано описание в форме монографии.

Если это возможно, производство вакцины должно основываться на системе партий посевного материала и на установленных посевных клетках. Для производства иммунологических ветеринарных лекарственных средств, содержащих сыворотку, должно быть указано происхождение, общее состояние здоровья и иммунологический статус продуцирующих животных и должны использоваться определенные пулы исходных материалов.

Происхождение, в том числе географический регион, и история исходных материалов должны быть описаны и задокументированы. Для генно-инженерных исходных материалов данная информация должна включать в себя такие сведения, как описание исходных клеток или штаммов, конструкцию вектора экспрессии (название, происхождение, функция репликона, энхансер промотора и другие элементы регулятора), контроль последующих ДНК или РНК, эффективно вставленных, олигонуклеотидные последовательности плазмидного вектора в клетках, плазмиду, используемую для котрансфекции, добавленные или удаленные гены, биологические свойства финальной конструкции и выраженные гены, количество копий и генетическую стабильность.

Посевной материал, включая посевные клетки и сырую сыворотку для производства антисыворотки, должен испытываться на идентичность и наличие посторонних агентов.

Информация должна предоставляться по всем веществам биологического происхождения, используемым на любом этапе процедуры производства. Данная информация должна включать в себя:

- сведения об источнике материалов;

- сведения о применяемой переработке, очистке и инактивации с данными о валидации указанных процессов и контроля в ходе производства;

- сведения обо всех испытаниях по загрязнению, выполненных на каждой партии вещества.

Если обнаружено или имеются подозрения в отношении посторонних агентов, то соответствующий материал необходимо выбросить или использовать в исключительных случаях, только если дальнейшая обработка средства обеспечивает их устранение и/или инактивацию; устранение и/или инактивация таких посторонних агентов должны быть продемонстрированы.

Если используются посевные клетки, то должно быть продемонстрировано, что характеристики клетки остались без изменения до самого большого числа пассажей, используемых во время производства.

Для живых ослабленных вакцин должно быть дано доказательство стабильности характеристики ослабления посевного материала.

Должна быть представлена документация, демонстрирующая, что посевной материал, посевные клетки, партии сыворотки и другой материал, происходящий от видов животных, имеющих отношение к передаче TSE, соответствует Примечанию к руководству о минимизации риска передачи агентов губчатой энцефалопатии через человека и ветеринарные лекарственные средства, а также соответствующей монографии Европейской фармакопеи. Сертификат пригодности, выданный Европейским директоратом по качеству лекарственных средств и здравоохранению со ссылкой на соответствующую монографию Европейской фармакопеи, может использоваться для демонстрации соответствия.

Если требуется, то образцы биологического исходного материала или реагентов, используемых при процедурах испытания, должны быть предоставлены для того, чтобы компетентный орган мог организовать выполняемые испытания для проверки.

2.2. Исходные материалы небиологического происхождения

Описание должно быть дано в форме монографии под следующими заголовками:

- название исходного материала, отвечающего требованиям пункта 2 Раздела A, должно быть дополнено торговыми или научными синонимами;

- описание исходного материала, установленное в форме, подобной той, которая используется в описательном пункте Европейской фармакопеи;

- функция исходного материала;

- методы идентификации;

- должны быть представлены все специальные меры предосторожности, которые могут быть необходимыми при хранении исходного материала и, если это необходимо, его срок хранения.

D. Контрольные испытания во время производственного процесса

(1) Досье должно включать в себя сведения, относящиеся к контрольным испытаниям, которые выполняются на промежуточных средствах для проверки соответствия производственному процессу и окончательному средству.

(2) Для инактивированных или детоксифицированных вакцин должна быть проверена инактивация или детоксификация во время производственного цикла в максимально короткие сроки после окончания процесса инактивации или детоксификации и после нейтрализации, если она имеется, но до следующего этапа производства.

E. Контрольные испытания конечного средства

Для всех испытаний описание технологий анализа конечного продукта должно быть установлено в достаточно подробных деталях для оценки качества.

Досье должно включать в себя сведения, относящиеся к контрольным испытаниям конечного средства. В тех случаях, когда имеются соответствующие монографии, если используются другие процедуры испытаний и ограничения, кроме указанных в монографиях Европейской фармакопеи или, если в ней таковые отсутствуют, - в фармакопее государства-члена ЕС, то должно быть представлено доказательство того, что конечное средство может, если оно испытано в соответствии с указанными монографиями, отвечать требованиям качества указанных фармакопей для данной фармакологической формы. Заявление о разрешении на маркетинг должно содержать список указанных испытаний, которые должны выполняться на репрезентативных образцах каждой партии конечного средства. Должна быть заявлена частота испытаний, которые не выполняются для каждой партии. Должны быть указаны пределы выпуска.

Если таковые имеются, то должны использоваться химические и биологические справочные материалы Европейской фармакопеи. Если используются другие справочные препараты и стандарты, то они должны быть определены и подробно описаны.

1. Общие характеристики конечного средства

Испытания общих характеристик, если это применимо, должны относиться к контролю средних масс и максимальным отклонениям, к механическим, физическим или химическим испытаниям, физическим характеристикам, таким как плотность, pH, вязкость и т.п. Для каждой из указанных характеристик заявителем в каждом конкретном случае должны быть установлены спецификации с указанием соответствующих пределов достоверности.

2. Идентификация активных(ого) веществ(а)

При необходимости должно быть выполнено специальное испытание по идентификации.

3. Титр или удельная активность партии

Количественное определение активного вещества должно быть выполнено на каждой партии с тем, чтобы продемонстрировать, что каждая партия будет содержать соответствующую удельную активность или титр для обеспечения его безопасности и эффективности.

4. Идентификация и проба вспомогательных веществ

Поскольку имеются процедуры испытания, количество и характер вспомогательных веществ и их компонентов должны быть проверены в конечном средстве.

5. Идентификация и проба компонентов наполнителей

Насколько это необходимо, наполнитель(и) должны подлежать по крайней мере испытаниям на идентификацию.

Испытание верхнего и нижнего предела должно быть обязательным в отношении консервирующих агентов. Испытание верхнего предела для всех остальных компонентов наполнителя, который должен вызвать отрицательную реакцию, является обязательным.

6. Испытания безопасности

Независимо от результатов испытаний, представленных в соответствии с Частью 3 настоящего Титула (Испытания безопасности), должны быть представлены сведения об испытаниях безопасности партии. Указанные испытания должны быть преимущественно исследованиями передозировки, выполненными по крайней мере на одном из самых чувствительных видах животных и по крайней мере на пути приема, представляющем самый большой риск. Обычное применение испытания безопасности партии может быть отменено в интересах благосостояния животных, если достаточное количество последовательных производственных партий было произведено и в отношении них установлено, что оно соответствует испытанию.

7. Испытание стерильности и чистоты

Соответствующие испытания для демонстрации отсутствия контаминации посторонними агентами или другими веществами должны выполняться согласно характеру иммунологического ветеринарного лекарственного средства, методу и условиям производства. Если обычно для каждой партии выполняется меньшее количество испытаний, чем требуется согласно соответствующей Европейской фармакопее, то выполненные испытания должны быть критическими для соответствия монографии. Должно быть представлено доказательство того, что иммунологическое ветеринарное лекарственное средство может отвечать требованиям, если оно полностью испытано согласно монографии.

8. Остаточная влажность

Каждая партия лиофилизированного средства должна быть испытана на остаточную влажность.

9. Инактивация

Для инактивированных вакцин должно быть выполнено испытание на проверку инактивации на средстве в окончательном контейнере, если оно не было выполнено на более позднем этапе в процессе.

F. Однородность характеристик средства от партии к партии

Для обеспечения того, чтобы качество средства было однородным от партии к партии и для демонстрации соответствия спецификациям, должен быть представлен полный протокол трех последовательных партий с представлением результатов всех испытаний, выполненных в ходе производства и на конечном средстве.

G. Испытания стабильности

Сведения и документы, сопровождающие заявление о разрешении на маркетинг согласно Статье 12(3)(f) и (i), должны быть представлены в соответствии со следующими требованиями.

Должно быть дано описание испытаний, выполненных для подтверждения срока годности, предложенного заявителем. Указанные испытания всегда должны быть исследованиями в реальном времени; они должны выполняться на достаточном количестве партий, произведенных согласно описанному производственному процессу, и на средствах, которые хранятся в окончательном(ых) контейнере(ах); указанные испытания включают в себя испытания биологической и физико-химической стабильности.

Выводы должны содержать результаты анализов, обосновывающие предполагаемый срок годности при всех предложенных условиях хранения.

В случае средств, принимаемых в качестве корма, также дается информация при необходимости о сроке годности средства на различных этапах смешивания, если смешивание выполняется в соответствии с рекомендованными инструкциями.

Если конечное средство требует разведения перед приемом или принимается в питьевой воде, то требуются сведения о предполагаемом сроке годности для разведенного средства в соответствии с рекомендацией. Должны быть представлены данные в подтверждение предполагаемого срока годности для разведенного средства.

Данные о стабильности, полученные от комбинированных средств, могут использоваться в качестве предварительных данных для производных средств, содержащих одно или несколько одинаковых компонентов.

Предложенный срок годности при использовании должен быть обоснован.

Должна быть продемонстрирована эффективность консервирующей системы.

Информации об эффективности консервантов в других подобных иммунологических ветеринарных лекарственных средствах от того же производителя может быть достаточно.

H. Другая информация

Информация, относящаяся к качеству иммунологического ветеринарного лекарственного средства, не описанная в предыдущих разделах, может быть включена в досье.

Часть 3
Испытания безопасности

A. Введение и общие требования

Испытания безопасности должны демонстрировать потенциальные риски от иммунологического ветеринарного лекарственного средства, которые могут возникнуть при предполагаемых условиях использования на животных: они должны быть оценены в отношении потенциальной пользы средства.

Если иммунологические ветеринарные лекарственные средства состоят из живых организмов, особенно тех, которые могут быть выделены вакцинированными животными, то должен быть оценен потенциальный риск для невакцинированных животных того же или другого вида, на который оказывается потенциальное воздействие.

Исследования безопасности должны осуществляться на целевых видах животных. Используемая доза должна представлять собой количество средства, которое рекомендуется для использования, и партия, используемая для испытания безопасности, должна быть взята из партии или партий, произведенных согласно производственному процессу, описанному в Части 2 заявления.

В случае иммунологических ветеринарных лекарственных средств, содержащих живые организмы, используемой дозой при лабораторных испытаниях, описанных в Разделе B.1 и B.2, должно быть количество средства, содержащее максимальный титр. При необходимости концентрация антигена может быть скорректирована для достижения требуемой дозы. Для инактивированных вакцин используемая доза должна представлять собой количество, рекомендуемое для использования, содержащее максимальное содержание антигена, если это обосновано.

Документация о безопасности должна использоваться для оценки потенциальных рисков, которые могут возникнуть при воздействии человека на ветеринарное лекарственное средство, например, во время его приема животным.

В. Лабораторные испытания

1. Безопасность приема одной дозы

Иммунологическое ветеринарное лекарственное средство должно приниматься в рекомендованной дозе и каждым рекомендованным путем приема животными каждого вида и категории, в которой оно предназначено для использования, в том числе животными минимального возраста приема. За животным должно осуществляться наблюдение, и оно должно изучаться на предмет признаков систематических и местных реакций. При необходимости данные исследования должны включать в себя подробные посмертные макроскопические и микроскопические проверки места инъекции. Другие объективные критерии должны быть заявлены, такие как ректальная температура и показатели деятельности.

За животными должно проводиться наблюдение, и они должны исследоваться то тех пор, пока реакции не могут больше ожидаться, но во всех случаях период наблюдения и проверки должен быть не менее 14 дней после приема.

Указанное исследование может быть частью исследования повторной дозы согласно пункту 3 или может быть опущено, если результаты исследования передозировки, требуемые согласно пункту 2, не выявили признаков систематических и местных реакций.

2. Безопасность передозировки после одного приема

Только живые иммунологические ветеринарные лекарственные средства требуют испытания передозировки.

Передозировка иммунологическим ветеринарным лекарственным средством должна осуществляться при приеме каждым(и) рекомендованным(и) путем(ями) применения животными самых чувствительных категорий целевых видов животных, если не обоснован отбор самых чувствительных из нескольких подобных путей. В случае иммунологических ветеринарных лекарственных средств, принимаемых путем инъекций, дозы и путь(и) приема должны быть выбраны с учетом максимального объема, которые могут быть приняты в одном месте инъекции. За животными необходимо наблюдать и проводить проверки не менее 14 дней после приема на предмет признаков систематических и местных реакций. Должны быть записаны другие критерии, такие как ректальная температура и показатели деятельности.

При необходимости указанные исследования должны включать в себя посмертную макроскопическую и микроскопическую проверку места инъекции, если этого не было сделано согласно пункту 1.

3. Безопасность повторяющегося приема одной дозы

В случае иммунологических ветеринарных лекарственных средств, принимаемых более одного раза в качестве части основной схемы вакцинации, необходимо выполнить исследование повторяющегося приема одной дозы для выявления всех побочных эффектов, вызванных таким приемом. Испытания должны выполняться на самых чувствительных категориях целевых видов животных (таких как отдельные породы, возрастные группы), с использованием каждого рекомендованного пути приема.

За животными необходимо наблюдать и проводить проверки не менее 14 дней после последнего приема на предмет признаков систематических и местных реакций. Должны быть записаны другие объективные критерии, такие как ректальная температура и показатели деятельности.

4. Изучение репродуктивной деятельности

Изучение репродуктивной деятельности должно рассматриваться, когда данные предполагают, что исходные материалы, из которых получено средство, могут быть потенциальным фактором риска. Репродуктивная деятельность самцов и небеременных и беременных самок должна быть исследована с рекомендованной дозой при самом чувствительном пути приема. Кроме этого, необходимо исследовать вредные воздействия на потомство, а также тератогенное и абортивное действия.

Указанные исследования могут составлять часть исследований безопасности, описанных в пунктах 1, 2, 3 , или полевых испытаний, предусмотренных в Разделе С.

5. Изучение иммунологических функций

Если иммунологическое ветеринарное лекарственное средство может отрицательно воздействовать на иммунный ответ вакцинированного животного или его потомства, то должны быть выполнены подходящие испытания иммунологических функций.

6. Специальные требования для живых вакцин

6.1. Распространение штамма вакцины

Распространение штамма вакцины от вакцинированных целевых животных невакцинированным должно быть исследовано с использованием рекомендованного пути приема, который может привести к максимальному распространению. Более того, может возникнуть необходимость исследовать распространение на нецелевые виды животных, которые могут быть в высокой степени восприимчивы к штамму живых вакцин.

6.2. Распространение у вакцинированного животного

Фекалии, моча, молоко, яйца, оральные, назальные и другие выделения должны быть испытаны на присутствие организмов при необходимости. Более того, могут потребоваться исследования распространения вакцинного штамма в теле, уделяя особое внимание участкам предрасположенности к размножению организма. В случае живых вакцин против зоонозов в значении Директивы 2003/99/ЕС Европейского Парламента и Совета ЕС*(50), используемых для животных, предназначенных для производства пищевых продуктов, указанные исследования должны уделять особое внимание устойчивости организма в месте введения.

6.3. Возврат к вирулентности аттенуированных вакцин

Возврат к вирулентности должен быть исследован с основным посевным материалом. Если основного посевного материала нет в достаточном количестве, то изучается минимальное число пассажей посевного материала, используемого для производства. Возможность использования другого пассажа должна быть обоснована. Первоначальная вакцинация должна выполняться с использованием пути применения, который с самой большой долей вероятности ведет к возврату вирулентности. Серийные пассажи должны быть осуществлены у целевых животных посредством пяти групп животных, если нет обоснования для большего количества пассажей или если организм не исчез у испытываемых животных ранее. Если организм не может адекватно размножаться, то у целевых видов должно быть как можно больше пассажей.

6.4. Биологические свойства вакцинного штамма

Могут быть необходимы другие испытания для определения максимально точных внутренних биологических свойств вакцинного штамма (например, нейротропизм).

6.5. Рекомбинация или геномная перестройка штаммов

Необходимо обсудить возможность рекомбинации или геномной перестройки с полевыми или другими штаммами.

7. Безопасность пользователя

Данный раздел должен включать в себя обсуждение последствий, выявленных в предыдущих разделах, которые относятся к указанным воздействиям на тип и степень человеческого влияния на средство для формулировки соответствующих предупреждений пользователя и других мер управления рисками.

8. Исследование остатков

Для иммунологических ветеринарных лекарственных средств обычно необходимо выполнять исследование остатков. Но если вспомогательные вещества и/или консерванты используются в производстве иммунологических ветеринарных лекарственных средств, то необходимо учитывать возможность остатков, оставшихся в пищевых продуктах. При необходимости должно быть проведено исследование таких остатков.

Необходимо сделать предположение о периоде ожидания и необходимо обсудить его соответствие по отношению ко всем исследованиям остатков, которые были выполнены.

9. Взаимодействия

Если имеется заявление о совместимости с другими ветеринарными иммунологическими средства в обзоре характеристик средства, то должна быть исследована безопасность этой связи. Должны быть описаны все остальные известные виды взаимодействия с ветеринарными лекарственными средствами.

С. Полевые исследования

Если это обосновано, результаты лабораторных исследований должны быть дополнены данными от полевых исследований с использованием партий согласно производственному процессу, описанному в заявлении о разрешении на маркетинг. Должны быть исследованы и безопасность, и эффективность в одних и тех же полевых испытаниях.

D. Оценка экологического риска

Цель оценки экологического риска заключается в оценке потенциальных вредных последствий, которые могут быть вызваны в окружающей среде использованием средства, и определении мер предосторожности, которые могут быть необходимыми для снижения таких рисков.

Данная оценка обычно выполняется в два этапа. Первый этап оценки должен выполняться всегда. Сведения об оценке предоставляются в соответствии с установленным руководством. Они должны указывать на потенциальное воздействие окружающей среды на средство и уровень риска, связанного с таким воздействием, учитывая, в частности, следующие пункты:

- целевые виды животных и предполагаемый образец использования;

- метод приема, в частности, вероятная степень, в которой средство поступит непосредственно в экологическую систему;

- возможность выведения средства, его активных веществ в окружающую среду животными, подвергшимися лечению, постоянство в таких экскрементах;

- утилизация неиспользованных средств или отходов.

В случае штаммов живых вакцин, которые могут быть зоонозными, оценивается риск для людей.

Если выводы первого этапа показывают потенциальное воздействие окружающей среды на средство, то заявитель переходит ко второму этапу и оценивает потенциальный(ые) риск(и), который(ые) ветеринарное лекарственное средство может(гут) представлять для окружающей среды. При необходимости должны быть выполнены дополнительные исследования влияния средства (почва, вода, воздух, водные системы, нецелевые организмы).

E. Оценка, требуемая для ветеринарных лекарственных средств, содержащих генетически модифицированные организмы или состоящих из них

В случае если ветеринарные лекарственные средства содержат генетически модифицированные организмы или состоят из них, то заявление также должно сопровождаться документами, необходимыми согласно Статье 2 и Части С Директивы 2001/18/ЕС.

Часть 4
Исследования эффективности

Глава I

1. Общие принципы

Цель исследований, описанных в настоящей Части, заключается в демонстрации или подтверждении эффективности иммунологического ветеринарного лекарственного средства. Все заявления, сделанные заявителем в отношении свойств, последствий и использования средства, должны быть полностью подтверждены результатами специальных испытаний, указанных в заявлении о разрешении на маркетинг.

2. Выполнение исследований

Все исследования эффективности должны выполняться в соответствии с полностью продуманным подробным протоколом, который должен быть составлен в письменной форме до начала испытаний. Благосостояние животных, в отношении которых проводится исследование, должно быть предметом ветеринарного надзора и должно быть учтено при разработке протокола исследования и выполнении исследования.

Необходимы заранее установленные систематические письменные процедуры по организации, проведению, сбору данных, документации и проверке исследований эффективности.

Полевые исследования должны выполняться в соответствии с установленными принципами надлежащей клинической практики, если не обосновано иное.

Перед началом любого полевого исследования должно быть получено и оформлено информированное согласие владельца животных, используемых в исследовании. В частности, владелец животного должен быть проинформирован в письменной форме о последствиях участия в исследовании для последующего распоряжения животными, подвергшимися лечению, или для получения пищевых продуктов от животных, подвергшихся лечению. Копия данного уведомления, подписанного и датированного владельцем животных, должна быть включена в документацию исследования.

Если полевые исследования не проводятся в слепой форме, то положения Статей 55, 56 и 57 применяются по аналогии с маркировкой составов, предназначенных для использования в ветеринарных полевых исследованиях. Во всех случаях слова "только для использования в ветеринарных полевых исследованиях" должны быть заметным способом нанесены на маркировку и должны быть несмываемыми.

Глава II

A. Общие требования

1. Выбор антигенов или вакцинных штаммов должен быть обоснован на основании эпидемиологических данных.

2. Исследования эффективности, выполненные в лаборатории, должны быть контролируемыми исследованиями, включая контроль за животными, не подвергшимися лечению, если это обосновано причинами благосостояния животных и эффективность не может быть продемонстрирована другим способом.

В общем данные лабораторные исследования должны быть подтверждены испытаниями в полевых условиях, включая контроль за животными, не подвергшимися лечению.

Все испытания должны быть описаны достаточно точно и подробно с тем, чтобы можно было воспроизвести их при контролируемых условиях, выполняя их по запросу компетентных органов. Исследователь должен продемонстрировать подтверждение используемых технологий.

Должны быть составлены отчеты о полученных результатах, положительных или отрицательных.

3. Эффективность иммунологического ветеринарного лекарственного средства должна быть продемонстрирована для каждой категории целевых видов животных, рекомендованных для вакцинации, каждым рекомендованным путем приема и с использованием предполагаемого графика приема. Влияние пассивно приобретенных и полученных от матери антител эффективности вакцины должно быть оценено соответствующим образом. Если это обосновано, наступление и продолжительность иммунитета должны быть установлены и подтверждены данными исследования.

4. Должна быть продемонстрирована эффективность каждого компонента многовалентных и комбинированных ветеринарных лекарственных средств. Если средство рекомендовано для приема в комбинации с другим ветеринарным лекарственным средством или в одно время с ним, то должна быть продемонстрирована их совместимость.

5. Если средство образует часть схемы вакцинации, рекомендованной заявителем, то должны быть продемонстрированы первичные или вторичные последствия или вклад ветеринарного иммунологического средства в эффективность схемы в целом.

6. Используемая доза должна представлять собой количество средства, рекомендованного для использования, и партия, используемая для испытания эффективности, должна быть взята из партии или партий, произведенных согласно производственному процессу, описанному в Части 2 заявления.

7. Если имеется заявление о совместимости с другими иммунологическим средствами в обзоре характеристик средства, то должна быть исследована эффективность связи. Должны быть описаны все остальные известные взаимодействия с другими ветеринарными лекарственными средствами. Последовательное или одновременное использование может быть разрешено, если оно подтверждено соответствующими исследованиями.

8. Для диагностики иммунологического ветеринарного лекарственного средства, принимаемого животными, заявитель должен указать, каким образом интерпретируются реакции на средство.

9. Для вакцин, предназначенных для проведения различия между вакцинированными и инфицированными животными (маркерные вакцины), если заявление об эффективности соответствует диагностическим испытаниям in vitro, должны быть предоставлены достаточные данные о диагностических испытаниях, что позволит провести соответствующую оценку заявлений, относящихся к свойствам маркера.

B. Лабораторные исследования

1. В принципе демонстрация эффективности должна проводиться в контролируемых должным образом лабораторных исследованиях путем заражения после применения иммунологического ветеринарного лекарственного средства целевого животного при рекомендованных условиях исследования. Насколько это возможно, условия, при которых выполняется заражение, должны имитировать природные условия инфицирования. Должны быть предоставлены сведения о штаммах заражения и их значимости.

Для живых вакцин партии, содержащие минимальный титр или активность, должны использоваться, если это обосновано. Для других средств партии, содержащие минимальное активное содержание, должны использоваться, если не обосновано иное.

2. Если это возможно, должен быть определен и задокументирован иммунный механизм (клеточно-опосредованный / гуморальный, местный / общие классы иммуноглобулина), который формируется после приема иммунологического ветеринарного лекарственного средства целевым животным рекомендованным путем применения.

С. Полевые испытания

1. Если это обосновано, результаты лабораторных испытаний должны быть дополнены данными от полевых испытаний с использованием партий, представляющих производственный процесс, описанный в заявлении о разрешении на маркетинг. В одном и том же полевом испытании может быть исследована и безопасность, и эффективность.

2. Если лабораторные исследования не могут подтвердить эффективность, то может быть приемлемым выполнение только полевых испытаний.

Часть 5
Сведения и документы

A. Введение

Досье исследований безопасности и эффективности должно включать в себя введение, определяющее предмет и указывающее испытания, которые были выполнены в соответствии с Частями 3 и 4, а также обзор с подробными ссылками на опубликованную литературу. Обзор должен содержать объективное обсуждение всех полученных результатов и должен привести к выводу о безопасности и эффективности иммунологического ветеринарного лекарственного средства. Должен быть указан и обсужден пропуск всех указанных испытаний и исследований.

B. Лабораторные исследования

Для всех исследований должны быть представлены:

(1) обзор;

(2) название органа, выполнившего исследование;

(3) подробный экспериментальный протокол, содержащий описание используемых методов, аппаратуры и материалов, такие сведения, как виды или породы животных, категории животных, место, в котором они были получены, их идентификация и номер, условия, при которых они были выращены и выкормлены (указав, inter alia, что у них не было специальных патогенов и/или специальных антидотов, характер и количество добавок, содержащихся в корме), доза, путь, график и даты применения, описание и обоснование используемых статистических методов;

(4) в случае контрольных животных, - получали ли они плацебо или не получали лечения;

(5) в случае животных, подвергшихся лечению, - получали ли они испытываемое средство или другое средство, разрешенное в Сообществе;

(6) все общие и индивидуальные наблюдения и полученные результаты (со средними значениями и стандартными отклонениями), положительные или отрицательные. Данные должны быть описаны достаточно подробно с тем, чтобы можно было критически оценить результаты независимо от их интерпретации автором. Необработанные данные должны быть представлены в табличной форме. Путем объяснения и иллюстрации результаты могут сопровождаться воспроизведением записей, микрофотографиями и т.п.;

(7) характер, частота и продолжительность наблюдаемых отрицательных реакций;

(8) количество животных, отозванных на постоянной основе из исследований, и причины такого отзыва;

(9) статистический анализ результатов, если таковой требуется программой испытаний, и различия в данных;

(10) возникновение и течение сопутствующих заболеваний;

(11) все сведения, касающиеся ветеринарных лекарственных средств (других, кроме исследуемого средства), прием которых был необходим в ходе исследования;

(12) объективное обсуждение полученных результатов, ведущее к выводам о безопасности и эффективности средства.

С. Полевые исследования

Сведения, касающиеся полевых исследований, должны быть достаточно подробными для вынесения объективного суждения. Они должны включать в себя:

(1) обзор;

(2) имя, адрес, должность и квалификацию исследователя;

(3) место и дату приема, идентификационный код, который может быть связан с названием и адресом владельца животного(ых);

(4) сведения о протоколе исследования с описанием используемых методов, аппаратуры и материалов, такие сведения, как путь приема, график приема, доза, категории животных, продолжительность наблюдений, серологические ответы и другие исследования, выполненные на животных после приема;

(5) в случае контрольных животных, - получили ли они плацебо или не получили лечения;

(6) идентификацию целевых и контрольных животных (коллективная или индивидуальная при необходимости), такую, как виды, породы или штаммы, возраст, вес, пол, физиологический статус;

(7) краткое описание метода выращивания и кормления с указанием характера и количества добавок, содержащихся в корме;

(8) все сведения о наблюдениях, выполнении и результатах (со средними значениями и стандартными отклонениями); индивидуальные данные должны быть указаны, если испытания и измерения выполнены на индивидуальных животных;

(9) все наблюдения и результаты исследований, положительные или отрицательные, с полным заявлением о наблюдениях и результатах объективных испытаний активности, необходимой для оценки средства; должны быть определены используемые технологии и должна быть разъяснена важность всех изменений результатов;

(10) влияние на производительность животных;

(11) количество животных, отозванных на постоянной основе из исследований, и причины такого отзыва;

(12) характер, частоту и продолжительность наблюдаемых отрицательных реакций;

(13) возникновение и течение сопутствующих заболеваний;

(14) все сведения, касающиеся ветеринарных лекарственных средств (других, кроме исследуемого средства), которые были приняты либо до, либо после испытываемого средства или во время периода наблюдения; сведения обо всех наблюдаемых взаимодействиях;

(15) объективное обсуждение полученных результатов, ведущее к выводам о безопасности и эффективности средства.

Часть 6
Библиографические ссылки

Библиографические ссылки, цитируемые в обзоре, указанном в Части 1, должны быть указаны подробно, и должны быть предоставлены копии.

Титул III
Требования для заявлений о специальных разрешениях на маркетинг

1. Непатентованные ветеринарные лекарственные средства

Заявления, основанные на Статье 13 (непатентованные ветеринарные лекарственные средства), должны содержать данные, указанные в Частях 1 и 2 Титула I настоящего Приложения вместе с оценкой экологического риска, а также данные, демонстрирующие, что средство имеет такой же качественный и количественный состав активных веществ и одинаковую фармацевтическую форму, что и оригинальное ветеринарное лекарственное средство, а также данные, демонстрирующие биоэквивалентность с оригинальным средством. Если оригинальное ветеринарное лекарственное средство является биологическим лекарственным средством, то должны быть выполнены требования к документации, указанные в Разделе 2 для одинаковых биологических ветеринарных лекарственных средств.

Для непатентованных лекарственных средств подобные и критические обзоры безопасности и эффективности должны, в частности, быть сфокусированы на следующих элементах:

- основания для заявления существенного сходства;

- обзор примесей, присутствующих в партиях активных(ого) веществ(а), а также примесей в конечном лекарственном средстве (и, если это необходимо, средства декомпенсации, возникающие во время хранения), предложенный для использования в средстве, которое должно продаваться вместе с оценкой указанных примесей;

- оценка исследований биоэквивалентности или обоснование того, почему исследования не были выполнены со ссылкой на установленное руководство;

- если это применимо, дополнительные данные для демонстрации равенства свойств безопасности и эффективности различных солей, эфиров или производного разрешенного активного вещества должны быть представлены заявителем; указанные данные должны включать доказательство того, что не было изменений фармакокинетических или фармакодинамических свойств терапевтических составляющих и/или токсичности, которые могут влиять на профиль безопасности / эффективности.

Каждое утверждение в обзоре характеристик средства, не известное или не выведенное из свойств лекарственного средства и/или его терапевтической группы, должно обсуждаться в неклинических / клинических резюме / обзорах и должно подтверждаться в опубликованной литературе и/или дополнительных исследованиях.

Для непатентованных ветеринарных лекарственных средств, предназначенных для внутримышечного, подкожного или трансдермального введения, должны быть представлены следующие дополнительные данные:

- доказательство, демонстрирующее эквивалентное или отличающееся уменьшение остатков в месте введения, полученное при проведении соответствующего исследования уменьшения остатков;

- доказательство, демонстрирующее толерантность целевого животного в месте введения, которое может быть подтверждено соответствующими исследованиями толерантности целевого животного.

2. Подобные биологические ветеринарные лекарственные средства

В соответствии со Статьей 13(4), если биологическое ветеринарное лекарственное средство, которое подобно оригинальному биологическому ветеринарному лекарственному средству, не соответствует условиям, указанным в определении непатентованного лекарственного средства, то предоставляемая информация не должна быть ограничена Частями 1 и 2 (фармацевтические, химические и биологические данные), дополненными данными о биоэквивалентности и биодоступности. В таких случаях должны быть представлены дополнительные данные, в частности, о безопасности и эффективности средства.

- Тип и количество дополнительных данных (т.е. токсикологических и других исследований безопасности и соответствующих клинических исследований) должны быть определены в каждом конкретном случае согласно соответствующим научным руководствам.

- Из-за разнообразия биологических ветеринарных лекарственных средств компетентный орган должен определить необходимые исследования, предусмотренные в Частях 3 и 4, с учетом специальных характеристик каждого отдельного биологического ветеринарного лекарственного средства.

Общие применяемые принципы должны быть указаны в руководстве, которое должно быть принято Агентством с учетом характеристик данного биологического ветеринарного лекарственного средства. Если оригинальное биологическое ветеринарное лекарственное средство имеет несколько показаний, то эффективность и безопасность биологического ветеринарного лекарственного средства, которое заявлено как подобное, должны быть обоснованными или при необходимости они должны быть продемонстрированы отдельно для каждого из заявленных показаний.

3. Хорошо зарекомендовавшее себя ветеринарное использование

Для ветеринарных лекарственных средств, активные(ое) вещества(о) которых (о) "хорошо зарекомендовали(о) себя при ветеринарном использовании", как указано в Статье 13a, с признанной эффективностью и приемлемым уровнем безопасности, применяются следующие особые правила.

Заявитель должен выполнять требования Частей 1 и 2, как описано в Титуле I настоящего Приложения.

Для Частей 3 и 4 подробная научная библиография должна касаться всех аспектов безопасности и эффективности.

Следующие специальные правила должны применяться для демонстрации хорошо зарекомендовавшего себя ветеринарного использования:

3.1. Следующие факторы должны быть учтены для установления хорошо зарекомендовавшего себя ветеринарного лекарственного использования составляющих ветеринарных лекарственных средств:

(a) время, в течение которого использовалось активное вещество;

(b) количественные аспекты использования активного вещества;

(с) степень научного интереса в использовании активного вещества (отраженного в опубликованной научной литературе);

(d) согласованность научных оценок.

Различные сроки могут быть необходимыми для установления хорошо зарекомендовавшего себя использования различных веществ. Но в любом случае срок, необходимый для установления хорошо зарекомендовавшего себя ветеринарного использования составляющих лекарственного средства, не должен быть менее 10 лет с первого систематического и задокументированного использования указанного вещества в качестве ветеринарного лекарственного средства в Сообществе.

3.2. Документация, представленная заявителем, должна включать в себя все аспекты оценки безопасности и/или эффективности средства для предложенного показания для целевых видов животных с использованием предложенного пути приема и режима дозировки. Она должна включать в себя или должна ссылаться на обзор соответствующей литературы с учетом исследований, проведенных до маркетинга и после него, и опубликованной научной литературы об опыте в форме эпидемиологических исследований и, в частности, сравнительных эпидемиологических исследований. Должна быть представлена вся документация, положительная или отрицательная. В отношении положений о хорошо зарекомендовавшем себя ветеринарном использовании особенно необходимо прояснить, что библиографические ссылки на другие источники доказательств (исследования после начала маркетинга, эпидемиологические исследования и т.п.), а не на данные, связанные с испытаниями и исследованиями, могут служить в качестве действующего доказательства безопасности и эффективности средства, если в заявлении удовлетворительно разъяснено и обосновано использование данных источников информации.

3.3. Особое внимание нужно уделить всей отсутствующей информации и необходимо обосновать, почему может быть подтверждена демонстрация приемлемого уровня безопасности и/или эффективности, хотя некоторые исследования отсутствуют.

3.4. Подробные и критические обзоры в отношении безопасности и эффективности должны разъяснить значение всех представленных данных, которые касаются средства, отличного от средства, предназначенного для маркетинга. Необходимо вынести решение о том, можно ли считать подобным исследуемое средство по сравнению со средством, для которого было подано заявление о разрешении на маркетинг, несмотря на существенные различия, или нет.

3.5. Опыт, полученный после начала маркетинга, с другими средствами, содержащими те же составляющие, особенно важен и заявители должны уделить особое внимание данному вопросу.

4. Комбинированные ветеринарные лекарственные средства

Для заявлений, основанных на Статье 13b, досье, содержащее Части 1, 2, 3 и 4, должно быть предоставлено для комбинированного ветеринарного лекарственного средства. Необязательно предоставлять исследования безопасности и эффективности каждого активного вещества. Тем не менее можно включить информацию об отдельных веществах в заявлении для фиксированной комбинации. Предоставление данных о каждом отдельном активном веществе в связи с необходимыми исследованиями безопасности пользователя, исследованиями уменьшения остатков и клиническими исследованиями средства с фиксированной комбинацией может считаться подходящим обоснованием отсутствия данных о комбинированном средстве, основываясь на благосостоянии животных и ненужных испытаниях на животных, если нет подозрений на взаимодействие составляющих, ведущего к дополнительной токсичности. Если это применимо, предоставляется информация в отношении мест производства и оценки безопасности занесенных агентов.

5. Информированное согласие в заявлениях

Заявления, основанные на Статье 13с, должны содержать данные, описанные в Части 1 Титула I настоящего Приложения, при условии, что владелец разрешения на маркетинг для оригинального ветеринарного лекарственного средства дал заявителю свое согласие ссылаться на содержание Частей 2, 3 и 4 досье указанного средства. В данном случае не нужно представлять подробные и критические обзоры качества, безопасности и эффективности.

6. Документация для заявлений при исключительных обстоятельствах

Разрешение на маркетинг может быть выдано согласно определенным обязательствам, требующим от заявителя введения специальных процедур, в частности, касающихся безопасности и эффективности ветеринарного лекарственного средства, если, как предусмотрено в Статье 26(3) настоящей Директивы, заявитель может продемонстрировать, что он не может предоставить полные данные об эффективности и безопасности согласно обычным условиям использования.

Идентификация существенных требований для всех заявлений, указанных в настоящем Разделе, должна подлежать применению руководства, которое должно быть принято Агентством.

7. Заявления о смешанном разрешении на маркетинг

Заявлениями о смешанном разрешении на маркетинг являются заявления, где Часть(и) 3 и/или 4 досье состоит(ят) из исследований безопасности и эффективности, выполненных заявителем, а также библиографических ссылок. Другая часть или все остальные части должны соответствовать структуре, описанной в Части 1 Титула I настоящего Приложения. Компетентный орган должен принять предложенную форму, представленную заявителем в каждом конкретном случае.

Титул IV
Требования для заявлений о разрешении на маркетинг для отдельных ветеринарных лекарственных средств

Данная часть устанавливает специальные требования для определенных ветеринарных лекарственных средств, относящиеся к характеру активных веществ, содержащихся в них.

1. Иммунологические ветеринарные лекарственные средства

A. Основное дело вакцинного антигена

Для отдельных ветеринарных лекарственных средств и путем частичного отступления от положений Титула II, Части 2, Раздела С, об активных веществах, вводится понятие основного дела вакцинного антигена.

В целях настоящего Приложения основное дело вакцинного антигена означает отдельную часть досье заявления о разрешении на маркетинг для вакцины, которое содержит всю соответствующую информацию о качестве, касающуюся каждого активного вещества, которое является частью данного ветеринарного лекарственного средства. Отдельная часть может быть общей для одного или нескольких моновалентных и/или комбинированных вакцин, представленных одним и тем же заявителем или владельцем разрешения на маркетинг.

Научное руководство для подачи и оценки основного дела вакцинного антигена должно быть принято Агентством. Процедура подачи и оценки основного дела вакцинного антигена должна следовать руководству, опубликованному Европейской Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе, Томе 6В, Уведомлении для заявителей.

B. Многофункциональное досье

Для отдельных иммунологических ветеринарных лекарственных средств (ящура, птичьего гриппа и катаральной лихорадки) и путем частичного отступления от положений Титула II, Части 2 Раздела С, об активных веществах вводится понятие использования многофункционального досье.

Многофункциональное досье означает единое досье, содержащее соответствующие данные для одной и полной научной оценки различных возможностей штаммов/комбинаций, дающих разрешение на вакцину против антигенно-вариабельных вирусов.

Научные руководства по предоставлению и оценке многофункциональных досье должны быть приняты Агентством. Процедура предоставления и оценки многофункционального досье должна следовать руководству, опубликованному Европейской Комиссией в Правилах, регулирующих лекарственные средства в Европейском Союзе, Томе 6В, Уведомлении для заявителей.

2. Гомеопатические ветеринарные лекарственные средства

Настоящий раздел устанавливает специальные положения о применении Титула I, Частей 2 и 3, к гомеопатическим ветеринарным лекарственным средствам, определенным в Статье 1(8).

Часть 2

Положения Части 2 применяются к документам, поданным в соответствии со Статьей 18 при упрощенной регистрации гомеопатических ветеринарных лекарственных средств, указанных в Статье 17(1), а также в документах на разрешение других гомеопатических ветеринарных лекарственных средств, указанных в Статье 19(1), со следующими изменениями.

(a) Терминология

Латинское название гомеопатических материалов, описанных в досье заявления о разрешении на маркетинг, должно соответствовать латинскому заголовку Европейской фармакопеи или, при ее отсутствии, - официальной фармакопеи государства-члена ЕС. При необходимости представляет(ют)ся традиционное(ые) название(я), используемое(ые) в каждом государстве-члене ЕС.

(b) Контроль исходных материалов

Сведения и документы об исходных материалах, т.е. всех используемых материалах, включая сырье и промежуточные вещества до окончательного разведения, включаемых в конечное гомеопатическое ветеринарное лекарственное средство, сопровождающие заявления, должны быть дополнены дополнительными данными о гомеопатических материалах.

Общие требования к качеству должны применяться ко всем исходным материалам и сырью, а также в качестве промежуточных этапов производственного процесса до окончательного разведения, включаемых в окончательное гомеопатическое средство. Если присутствует токсический компонент, то он должен контролироваться, если это возможно, при окончательном разведении. Но если это невозможно из-за высокой степени разведения, то токсический компонент должен обычно контролироваться на более раннем этапе. Каждый этап производственного процесса от исходных материалов до окончательного разведения, которые должны быть включены в конечное средство, должен быть полностью описан.

В случае разведения данные этапы разведения должны быть осуществлены в соответствии с гомеопатическими методами производства, указанными в соответствующей монографии Европейской фармакопеи или, при ее отсутствии, - в монографии официальной фармакопеи государства-члена ЕС.

(с) Контрольные испытания на конечном лекарственном средстве

Общие требования к качеству должны применяться к гомеопатическим конечным ветеринарным лекарственным средствам. Все исключения должны быть должным образом обоснованы заявителем.

Должна быть проведена идентификация и пробы всех значимых с токсикологической точки зрения составляющих. Если можно обосновать, что идентификация и/или пробы всех значимых с токсикологической точки зрения составляющих невозможны, например, из-за их растворения в конечном лекарственном средстве, то качество должно быть продемонстрировано полной валидацией процесса производства и разведения.

(d) Испытания стабильности

Должна быть продемонстрирована стабильность конечного средства. Данные о стабильности гомеопатических материалов могут быть, как правило, переданы разведениям / потенцированиям, полученным из них. Если идентификация или пробы активного вещества невозможны из-за степени разведения, то могут рассматриваться данные о стабильности фармацевтической формы.

Часть 3

Положения Части 3 должны применяться к упрощенной регистрации гомеопатических ветеринарных лекарственных средств, указанных в Статье 17(1) настоящей Директивы, со спецификациями без ущерба действию положений Регламента (ЕЭС) 2377/90 для веществ, включенных в гомеопатические материалы, предназначенные для приема видами животных для производства пищевых продуктов.

Вся отсутствующая информация должна быть обоснована, например, должно быть дано обоснование того, почему демонстрация приемлемого уровня может быть подтверждена, хотя некоторые исследования отсутствуют.