Приложение N 2. Рекомендации к проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте

Приложение N 2
к приказу министерства здравоохранения
Амурской области
от 25.11.2015 г. N 1301

Рекомендации
к проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте

Показания для тромболитической терапии:

Проведение внутривенной тромболитической терапии показано пациентам с верифицированным ишемическим инсультом в случае, если время от появления первых симптомов заболевания до момента начала лечения не превышает 4,5 часов.

Применение тромболитической терапии ограничено возрастными рамками от 18 до 80 лет,

Противопоказания для проведения тромболитической терапии:

1. Время появления первых симптомов больше 4,5 часов от начала заболевания или время появления первых симптомов инсульта не известно (например, развитие инсульта во время сна - так называемый "ночной инсульт").

2. Повышенная чувствительность к алтеплазе, гентамицину (остаточные следы от процесса производства).

3. Систолическое АД выше 185 мм.рт.ст. или диастолическое АД выше 110 мм.рт.ст. или необходимость внутривенного введения препаратов для снижения АД до этих границ.

4. Нейровизуализационные (КТ, МРТ) признаки внутричерепного кровоизлияния, опухоли мозга, артериовенозной мальформации, абсцесса мозга, аневризмы церебральных сосудов.

5. Хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге

6. Подозрение на субарахноидальное кровоизлияние.

7. Признаки тяжелого инсульта; клинические (балл по шкале инсульта NIH > 25), нейровизуализационные (по данным КТ головного мозга и/или МРТ головного мозга в режиме ДВИ очаг ишемии распространяется на территорию более Уз бассейна СМА).

8. Одновременный прием пероральных антикоагулянтов, например, варфарина при МНО > 1.3

9. Применение прямых антикоагулянтов (гепарин, гепариноиды) в предшествующие инсульту 48 часов со значениями АЧТВ выше нормы.

10. Предшествующие инсульт или тяжелая черепно-мозговая травма в течение 3 месяцев.

11. Существенный регресс неврологической симптоматики за время наблюдения за пациентом до 4 баллов).

12. Лёгкие неврологические симптомы (NIHSS).

13. Геморрагический инсульт или инсульт неуточненного характера в анамнезе.

14. Инсульты любого генеза в анамнезе у больного сахарным диабетом.

15. Желудочно-кишечные кровотечения или кровотечения из мочеполовой системы за последние 3 недели. Подтвержденные обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев.

16. Обширное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев.

17. Тяжелые заболевания печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит.

18. Острый панкреатит.

19. Бактериальный эндокардит, перикардит

20. Аневризмы артерий, пороки развития артерий и вен. Подозрение на расслаивающую аневризму аорты.

21. Новообразования с повышенным риском кровотечения

22. Большие операции или тяжёлые травмы в течение последних 14 суток, малые операции или инвазивные манипуляции в последние 10 дней.

23. Пункции некомпремируемых артерий и вен в течение последних 7 суток.

24. Длительная или травматичная сердечно-легочная реанимация (более 2 мин);

25. Беременность, родовспоможение, 10 дней после родов.

26. Количество тромбоцитов < 100000/мкл.

27. Глюкоза крови менее 2,7 ммоль/л или более 22,0 ммоль/л.

28. Геморрагические диатезы, включая почечную и печёночную недостаточность.

29. Данные о кровотечении или острой травме (переломе) на момент осмотра.

30. Судорожные приступы в дебюте заболевания, если нет уверенности, что приступ является клинической манифестацией ишемического инсульта с постиктальным резидуальным дефицитом.

Дополнительные противопоказания для временного периода 3 - 4.5 часов от начала заболевания:

1. Применение оральных антикоагулянтов, вне зависимости от значений МНО.

2. Предшествующий инсульт в сочетании с диабетом или без такового.

Протокол проведения тромболитической терапии

I. Обследование пациентов до проведения тромболитической терапии: Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте должна проводиться в стационарах в условиях блока интенсивной терапии и реанимации при условии обязательного наличия в их структуре служб нейровизуализации (компьютерной или высокопольной магнитно-резонансной томографии) и лабораторной диагностики, функционирующих ежедневно круглосуточно (24/7/365). Тромболизис может проводиться лишь после исключения геморрагического характера поражения мозга. Кроме этого, необходимо наличие возможности проведения неотложной консультации врача-нейрохирурга. Необходимо максимально стремиться к сокращению времени от момента поступления пациента в стационар до начала введения тромболитика (время "от двери до иглы", door-to-needle time), которое не должно превышать 60 минут (оптимально - менее 40 минут). С целью уменьшения временных затрат при поступлении пациентов с клиникой инсульта необходимы соблюдение отработанного порядка действий персонала, обязательное соблюдение стандартного диагностического протокола, использование формализованных шкал и алгоритмов.

II. При поступлении больного с симптомами инсульта необходимы:

1. Сбор анамнеза (с обязательным указанием точного времени начала заболевания, данными о перенесенных инсультах, кровотечениях, эпилептических приступах, хирургических вмешательствах и манипуляциях).

2. Оценка жизненно важных функций (ЧДД, ЧСС, АД) и неврологического статуса по общепринятым методикам с исследованием общемозговых, менингеальных и очаговых симптомов.

3. Оценка неврологического статуса с использованием шкалы инсульта NIH (см. приложение N 1 к настоящему приказу), позволяющей количественно отразить степень выраженности неврологического дефицита. При суммарном балле 25 и более по шкале NIH фибринолитическая терапия противопоказана.

4. Безотлагательное проведение бесконтрастной компьютерной томографии головного мозга. Заключение о результатах КТ должно быть получено в течение 40 минут от поступления пациента в стационар.

5. Забор венозной крови для определения клинического анализа крови (с обязательным определением количества тромбоцитов), уровня гликемии, показателей МНО и АЧТВ. Результаты указанных анализов должны быть получены в течение 20 минут от поступления больного в стационар.

6. Установка кубитального периферического венозного катетера. Риск и потенциальная польза тромболизиса должны обсуждаться с пациентом и/или его семьей.

III. При проведении тромболитической терапии в блоке интенсивной терапии и реанимации необходимо обеспечить в течение, как минимум, 24 часов мониторирование следующих жизненно важных функций:

1) уровня АД;

2) частоты сердечных сокращений;

3) частоты дыхательных движений;

4) температуры тела;

5) сатурации кислородом.

Введение тромболитика должно быть начато как можно раньше. Рекомендуемая доза алтеплазы - 0,9 мг/кг массы тела (максимальная доза - 90 мг); 10% дозы вводится в виде болюса внутривенно струйно в течение 1 минуты, а оставшаяся часть (90%) внутривенно капельно в течение 1 часа. При проведении процедуры фибринолиза не следует одновременно вводить другие препараты. Во время процедуры тромболитической терапии и по ее завершении в течение суток необходимо контролировать динамику неврологического статуса.

Кратность оценки неврологического статуса по шкале NIH:

1. Во время проведения TЛT - каждые 15 минут.

2. Каждые 30 минут последующие 6 часов.

3. До 24 часов после процедуры тромболизиса - каждые 60 минут.

Следует отметить необходимость тщательного исследования менингеального синдрома (ригидность задних мышц шеи, скуловой симптом Бехтерева, симптомы Кернига, Брудзинского, Мондонези, Менделя и другие) при каждом осмотре больного, поскольку шкала NIH позволяет оценить только общемозговую и очаговую неврологическую симптоматику.

Кроме того, во время введения фибринолитика и после него необходимо:

при развитии наружных кровотечений применять давящие повязки;

следить за признаками появления крови в моче, кале, рвотных массах;

избегать пункции и катетеризации вен и артерий во время введения альтеплазы;

избегать катетеризации мочевого катетера во время введения альтеплазы и, как минимум, в течение 30 мин после завершения инфузии альтеплазы, избегать постановки назогастрального зонда во время введения альтеплазы и в течение 24 ч. после завершения инфузии альтеплазы.

Если пациент нуждается в проведении инвазивных манипуляций (установка назогастрального зонда, мочевого катетера), необходимо данные манипуляции провести до начала введения фибринолитика.

Необходимо немедленно прекратить введение альтеплазы в случаях: развития анафилактической реакции, одним из маркеров которой может быть артериальная гипотензия, нарастания неврологического дефицита с увеличением на 4 и более баллов по шкале инсульта NIH, развития обильного кровотечения.

При внезапном ухудшении состояния пациента, возникновении выраженной головной боли, тошноты или рвоты, психомоторного возбуждения, необходимо прекратить введение тромболитика и повторить КТ-исследование. При возникновении локальных геморрагий (из мест инъекций или десен (симптом "улыбки вампира")) прекращения процедуры тромболизиса не требуется, остановка кровотечения возможна путем прижатия. До проведения процедуры ТЛТ и в течение суток после нее не следует выполнять внутримышечных инъекций. Катетеризация центральных некомпремируемых вен (подключичной, яремной) запрещена в течение суток после ТЛТ. Пациент должен соблюдать постельный режим, не рекомендуется кормление после тромболизиса в течение 24 часов.

Контроль и коррекция уровня артериального давления при проведении тромболитической терапии:

Во время проведения ТЛТ необходимо тщательно контролировать уровень АД. Систолическое АД не должно превышать 180 мм рт. ст., диастолическое - 105 мм рт. ст. Повышение АД во время тромболитической терапии или после нее значительно увеличивает риск развития наиболее тяжелого осложнения тромболизиса - геморрагической трансформации очага ишемического поражения мозга. При повышении систолического АД выше 180 мм.рт.ст. и/или диастолического выше 105 мм.рт.ст. во время проведения тромболизиса необходимо прекращение процедуры тромболитической терапии и снижение уровня АД ниже этих пределов. Контроль артериального давления должен осуществляться:

1. В течение 2 часов от начала ТЛТ - каждые 15 минут.

2. Следующие 6 часов - каждые 30 минут.

3. В последующее время до 24 часов от начала ТЛТ - каждые 60 минут. Отсутствие управляемого и быстрого эффекта ограничивает использование пероральных и сублингвальных лекарственных форм для коррекции артериальной гипертензии при проведении тромболитической терапии. Необходимо использовать формы для внутривенного введения. Возможно применение следующих препаратов: Ингибиторы ангиотензин и превращающего фермента - шалаприлат (энап Р), однако одновременное применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с альтеплазой увеличивает риск развития ангионеврогических отеков. Нитраты - изосорбит ди нитрат (изокет), нитроглицерин (перлиганит), однако частым побочным действием нитратов является развитие выраженной головной боли, которая может маскировать развитие внутричерепного кровоизлияния. Вазодилятаторы - нитропруссид натрия (нанипруе), Ганглиоблокаторы - азаметония бромид (пентамин), а- адреноблокаторы - урапидил (эбрантил), проксодолол (альбетор). Блокаторы кальциевых каналов - нимодипин (нимотоп).

Сопутствующая терапия

Одновременно с введением алтеплазы не следует вводить другие препараты. При выраженном кровотечении (особенно из некомпремируемых сосудами) введение тромболитика должно быть прекращено. Показано введение свежезамороженной плазмы. Одновременное применение ингибиторов АПФ может повышать риск анафилактоидных реакций.

Запрещенные препараты

Антикоагулянты (гепарин, варфарин, дабигатран) и антиагреганты (аспирин, клопидогрель, дипиридамол, тиклопидин) должны быть назначены не ранее 24 часов от начала проведения ТЛТ, поскольку, в противном случае, значительно возрастает риск кровоизлияний. Больные, получавшие аспирин до тромболизиса, имеют более высокий риск развития геморрагических осложнений, однако прием антиагрегантов до инсульта не является противопоказанием для выполнения фибринолиза. Через 24 часа после ТЛТ для исключения внутричерепных кровоизлияний и гематом перед назначением антикоагулянтов или антиагрегантов необходимо проведение повторной КТ головного мозга (или раньше в случае клинического ухудшения).

Критерии эффективности

Эффективность тромболитической терапии определяется успешной реканализацией и реперфузией в пораженном сосудистом бассейне, клинической динамикой и развитием осложнений, в частности геморрагической трансформации очага поражения головного мозга. Положительная динамика в течение первых 24 часов после проведения тромболитической терапии, как правило, позволяет прогнозировать последующее хорошее восстановление. Применение тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом даёт полную физическую независимость у 1 дополнительного больного из 10 пролеченных. Случаи клинического улучшения с уменьшением балла по шкале инсульта NIH на 4 и более через 24 часа после начала ТЛТ могут расцениваться как значительное, или "драматическое", улучшение. Конечные исходы оцениваются по модифицированной шкале Рэнкина, согласно которой 0-1 балл соответствует благоприятному исходу, а 0,2 балла - выходу на независимость в повседневной жизни. 17 Реканализация иифаркт-зависимой артерии после проведения ТЛТ верифицируется на основании данных ультразвуковых методов исследования, а также данных МР-ангиографии или КТ-ангиографии.

Клинические факторы, коррелирующие с риском осложнений тромболитической терапии у больных с ишемическим инсультом: пожилой возраст; тяжёлый инсульт (более 20 баллов по шкале NIHSS); симптом гиперденсивной С.МА по данным КТ-исследования головного мозга; гипергликемия.

Однако, ни один из перечисленных факторов не уменьшает вероятную пользу от проведения тромболитической терапии и не является основанием для отказа от проведения реперфузионной терапии.

Осложнения тромболитической терапии, их диагностика и лечение

Самой частой неблагоприятной реакцией, связанной с введением фибринолитиков, являются кровоизлияния, приводящие к снижению гематокрита и (или) гемоглобина. Выделяют следующие типы кровотечений, связанных с тромболитической терапией:

- малые кровотечения (обычно вследствие пункции или повреждения кровеносных сосудов, из десен);

- большие кровотечения (в желудочно-кишечном или урогенитальном тракте, в забрюшинном пространстве, центральной нервной системе или кровотечения из паренхиматозных органов). При лечении острого ишемического инсульта основной нежелательной реакцией ТЛТ является симптомное внутримозговое кровоизлияние (при использовании алтеплазы частота достигает 6 - 8%). В случае развития потенциально опасного кровотечения, особенно церебрального, лечение 18 должно быть прекращено. Тем не менее, в целом необходимости в замещении факторов свертывания не возникает вследствие короткого периода полувыведения алтеплазы и умеренного действия препарата на системные факторы коагуляции. У большинства больных с кровотечениями достаточно прекращения тромболитической терапии, возмещения объема циркулирующей жидкости и осуществления мануальной компрессии кровоточащего сосуда. В тех редких случаях, когда указанные консервативные меры недостаточны, показано применение препаратов крови. Необходимо учитывать, что с введением фибринолитика можно связать только те осложнения, которые развились в течение 24 - 36 ч. после введения альтеплазы. Геморрагическая трансформация очага поражения головного мозга является симптомной, если ее развитие приводит к увеличению суммарного балла по шкале инсульта NIH на 4 и более баллов. В большинстве случаев внутримозговых геморрагий после ТЛТ регистрируется формирование асимптомной геморрагической трансформации, выявляемой методами КТ или МРТ, которая зачастую сопутствует клиническому улучшению и является свидетельством реперфузии.

Геморрагические трансформации подразделяют на:

- геморрагические инфаркты 1 типа - небольшие петехиальные кровоизлияния по периметру зоны ишемии;

- геморрагические инфаркты 2 типа - сливные петехиальные кровоизлияния внутри зоны ишемии;

- паренхиматозные гематомы 1 типа - гематомы с небольшим масс-эффектом, занимающие не более 30% объема очага ишемии;

- паренхиматозные гематомы 2 типа - гематомы, занимающие более 30% объема ишемического очага со значительным масс-эффектом.

Возможны также паренхиматозные гематомы вне первичного очага ишемии.

При подозрении на внутримозговое кровоизлияние в обязательном порядке должны быть проведены нейровизуализационные исследования (КТ или МРТ 19 головного мозга).

При необходимости пациент должен быть проконсультирован врачом-нейрохирургом.

Значительно реже на фоне введения альтеплазы возникают аллергические реакции и ангионевротический отёк языка и губ.

У некоторых пациентов введение альтеплазы сопровождается тошнотой и рвотой.