Приложение Г3. Иные

Приложение Г3

Иные

Таблица П1/Г3. Молекулярный патогенез фенокопий ГКМП

Нозология (фенокопия ГКМП)	Молекулярный патогенез
AL-амилоидоз	При AL-амилоидозе клон малигнизированных плазматических клеток синтезирует в большом количестве легкие цепи (каппа или лямбда) иммуноглобулинов. Увеличение концентрации белка-предшественника выше некоторого порогового значения может автоматически приводить к началу фибриллогенеза и отложению амилоида в тканях. При этом в 5% случаев диагностируют преимущественное поражение сердца амилоидозом.
Ненаследственный (wtATTP) и наследственный (mtATTP) транстиретиновый амилоидоз	В основе молекулярного патогенеза ненаследственного и наследственного транстиретинового амилоидоза лежат конформационные изменения и дестабилизация тетрамера транстиретина. Дестабилизация транстиретина приводит к неправильному фолдингу белка и агрегации вариантных мономеров транстиретина с образованием токсичных промежуточных амилоидогенных продуктов и амилоидных фибрилл. Эти механизмы могут нарушаться с возрастом, что объясняет повышение риска развития немутантного транстиретинового амилоидоза (wtATTP) у лиц пожилого и старческого возраста. Наследственный ATTR чаще встречается в эндемичных для этого заболевания регионах. Наиболее частые генетические варианты: Val30Met-ATTR, со смешанной симптоматикой (неврологическая и кардиопатическая) с поздним дебютом и He-Val30Met-ATTR, кардиомиопатический вариант заболевания. Известны мутации, вызывающие семейные и спорадические формы заболевания, которые ассоциированы с преимущественным поражением сердца (например, Val122Ile, Ile68Leu, Thr60Ala, Leu111Met).
Болезнь Андерсона-Фабри	Мутация в гене GLA (описано более 400), кодирующем фермент а-галактозидазу А ( A) приводит к значительному снижению активности фермента, вовлеченного в метаболизм сфингогликолипидов. Это приводит к накоплению негидролизованного субстрата блокированной ферментной реакции и сопровождается увеличением числа лизосом в клетках, нарушением нормального функционирования этих клеток и их гибелью.
Наследственные синдромы с ГКМП у подростков и молодых взрослых, связанные с мутациями в гене PRKAG2	PRKAG2 кодирует цАМФ-активируемую . Данный белок определяет внутриклеточную аккумуляцию гликогена и нарушения его функции могут приводить к псевдогипертрофии кардиомиоцитов и задержке инволюции эмбриональных проводящих путей в миокарде. При этом наблюдается частое сочетание ГКМП и синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта.
Болезнь Данона	Молекулярный механизм развития болезни Данона основан на дефекте в LAMP-2 белке, который опосредует накопление гликогена в кардиомиоцитах и приводит к псевдогипертрофии миокарда. Когда существует генетический обусловленный дефицит белка LAMP2 наблюдается неправильная аутофагическая деградация белков. Аутофагическая активность связана с патогенезом разнообразных болезней. Существует мнение, что болезнь Данона обусловлена наследственными нарушениями процесса аутофагии.
Атаксия Фридрейха	Молекулярный патогенез атаксии Фридрейха до сих пор является предметом дискуссий. Однако на настоящий момент установлено участие белка фратаксина в поддержании гомеостаза железа в клетке и то, что его недостаточность приводит к множественному ферментному дефициту, митохондриальной дисфункции и окислительному повреждению.
RASопатии (синдром Нунан и синдром LEOPARD)	Мутации в генах, кодирующих компоненты и регуляторы RAS/MAPC сигнального пути (RAS/митоген-активируемая протеинкиназа) вызывают множественные наследственные пороки развития. RAS/MAPC сигнальный путь ответственен за пролиферацию, дифференцировку, старение и апоптоз клеток и обеспечивающей этим нормальное развитие клеток и тканей организма в целом в эмбриональном и постнатальном периодах.

Таблица П2/Г3. Морфофункциональные фенотипы при ГКМП

Морфофункциональный фенотип	Описание
Гипертрофический ("классический")	Уменьшенный ЛЖ, асимметричная ГЛЖ (гипертрофия МЖП), обструкция ВТЛЖ
Смешанный (гипертрофия + дилатация)	Дилатационная стадия ГКМП, уменьшение степени гипертрофии ("выгорание"), уменьшение/исчезновение обструкции ВТЛЖ. В дилатационной стадии при ГКМП степень дилатации, как правило, не бывает большой.
Смешанный (гипертрофия + рестрикция)	Выраженная дилатация предсердий, рестриктивный тип наполнения ЛЖ. Может быть при маленьком ЛЖ
Смешанный (гипертрофия + рестрикция + дилатация)	Дилатационная стадия ГКМП. Выраженная дилатация предсердий, рестриктивный тип наполнения ЛЖ, уменьшение степени гипертрофии, дилатированный ЛЖ

Таблица П3/Г3. Основные мероприятия по профилактике осложнений у пациентов с ГКМП

Симптом/осложнение ГКМП	Профилактические мероприятия
Прогрессирование ГЛЖ	Адекватное лечение ГКМП, обструкции ВТЛЖ включая фармакотерапию, эндоваскулярное и хирургическое. При сопутствующей АГ - гипотензивная терапия. Избегать высокоинтенсивных физических нагрузок и спорта.
ВСС и жизнеугрожающие нарушения ритма	Первичная и вторичная профилактика ВСС - см. раздел "Стратификация риска ВСС"
ХСН, развитие дилатационной стадии или присоединения рестриктивного фенотипа	Адекватное лечение ГКМП, своевременное выявление и лечение обструкции ВТЛЖ. При сопутствующей ИБС и АГ - адекватное лечение.
Тромбоэмболические осложнения у пациентов с ФП	по общим принципам тромбопрофилактики при ФП (см. рекомендации по лечению ФП)
Инфекционный эндокардит	Антибиотикопрофилактика рекомендуется только перед процедурами высокого риска пациентам с ГКМП и протезами клапанов сердца, врожденным пороком сердца или если пациент ранее переносил инфекционный эндокардит (см. соответствующие рекомендации). У пациентов с имплантированным ИКД*** профилактика инфекционного эндокардита - по рекомендациям ESC по электрокардиостимуляции 2013 г.