Приложение N 1. Руководство по оценке качества и исследованию биоэквивалентности блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

Приложение N 1
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 15 сентября 2020 г. N 15

Руководство по оценке качества и исследованию биоэквивалентности блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

I. Общая характеристика блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

1. При разработке технологий производства лекарственных препаратов с целью улучшения доставки малорастворимых, высокотоксичных и (или) нестабильных действующих веществ, для повышения адресной тканевой доставки и (или) повышения эффективности цитозольной доставки макромолекулярных лекарств предусматривается формирование блок-сополимерных мицелл.

Блок-сополимерные мицеллы - это самоорганизующиеся мицеллы, которые, как правило, получают из блок-сополимеров типа АВ (также возможны иные более сложные композиции блок-сополимеров). Для получения мицелл действующее вещество погружают во внутреннее ядро блок-сополимерного мицеллярного препарата посредством химической конъюгации или физического захвата. Блок-сополимеры с амфифильными свойствами спонтанно организуются в полимерные мицеллы в водной среде (подобная самоорганизация, как правило, происходит за счет гидрофобных взаимодействий). Для стимулирования мицеллообразования и повышения стабильности мицелл допускается использование других физико-химических процессов самоорганизации молекул (например, электростатического взаимодействия между заряженными блок-сополимерами и противоположно заряженными действующими веществами, образования комплексов "полимер - металл", образования водородных связей между молекулами). В отдельных случаях возможно придание системе дополнительных функциональных свойств, например за счет прицельной конъюгации молекул с блок-сополимером или за счет добавления другого гомополимера либо дополнительного стабилизатора для стабилизации мицеллы в целях модификации скорости высвобождения и (или) повышения нагрузки действующего вещества.

2. В блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратах действующее вещество может находиться частично в свободном состоянии (то есть не погруженным в мицеллу) в общей массе раствора.

3. Блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты состоят из блок-сополимерных мицелл, которые имеют прослеживаемую структуру: их внутреннее ядро, как правило, служит резервуаром действующего вещества и окружено наружной оболочкой из гидрофильных полимеров. Таким блок-сополимерным мицеллам можно придать требуемые химические свойства, чтобы обеспечить:

высокую стабильность мицелл после их разведения в инфузионном растворе и при последующем введении блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата в организм человека вследствие низкой критической концентрации ассоциации для мицелл;

оптимальную фармакокинетику (адресную доставку действующего вещества);

контроль высвобождения действующего вещества.

Путем модификации химических свойств можно обеспечить медленную кинетику диссоциации таких блок-сополимерных мицелл.

4. Свойства блок-сополимерных мицелл отличаются от свойств обычных сурфактантных мицелл, используемых как средство захвата (солюбилизации, облегчения транспорта в организме) действующих веществ. Блок-сополимерный мицеллярный лекарственный препарат в своем ядре может содержать дополнительные компоненты, включая химически связанное действующее вещество, которое в определенных случаях может быть ковалентно связано.

При проведении доклинических исследований установлено, что блок-сополимерные мицеллы способны преимущественно накапливаться в солидных опухолях вследствие сверхпроницаемости микрососудистого русла и нарушения лимфатического дренажа в них (так называемый эффект повышенной проницаемости и удержания).

5. Отдельные физико-химические свойства блок-сополимерных мицелл (размер, поверхностный заряд, состав и стабильность) могут быть важными параметрами безопасности и эффективности при всех предполагаемых показаниях для применения разрабатываемого мицеллярного лекарственного препарата.

6. Поскольку блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты имеют наноразмеры, содержат несколько компонентов и специально созданы для конкретного клинического применения, они относятся к нанолекарствам.

7. Настоящее Руководство содержит общие принципы фармацевтической разработки и оценки блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, а также базовые сведения о доклинических и ранних клинических исследованиях блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, созданных для модификации in vivo, фармакокинетики, стабильности и распределения погруженных или конъюгированных действующих веществ и не устанавливает продукт-специфичной стратегии оценки качества и доклинических или клинических характеристик блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов.

8. Положения настоящего Руководства в отношении блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов для внутривенного введения допускается применять к блок-сополимерным мицеллярным лекарственным препаратам с другими путями введения.

9. Ввиду сложной структуры блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, независимо от вида химической связи действующего вещества внутри них и (или) использования дополнительных стабилизаторов, для надлежащей оценки критических показателей и конкретных требований для каждого блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата разработчику (производителю) следует обращаться за научной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 78. Разработчикам (производителям) блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов в рамках научного консультирования следует согласовывать новые методы для характеристики качественных и доклинических свойств блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, значимых для его предполагаемого клинического применения.

II. Определения

10. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"активность (выражаемая в единицах)" (potency) - количественная мера выражения биологической активности, основанная на характерном признаке блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, содержащего в качестве действующего вещества белковые молекулы, связанном с его биологическими свойствами;

"биологическая активность" (biological activity) - специфическая способность или свойство препарата оказывать определенный биологический эффект;

"блок-сополимер" (block copolymer) - более двух видов полимеров, соединенных серийно, например АВ-блок-сополимер или АВА-блок-сополимер (или другие). Блок-сополимер (мономер) является минимальной единицей, из которой изготавливается блок-сополимерная мицелла. Действующее вещество может быть химически связано с мономером;

"блок-сополимерная мицелла" (block copolymer micelle) - мицелла, состоящая из блок-сополимеров. Действующие вещества могут быть инкорпорированы во внутреннее ядро блок-сополимерной мицеллы посредством химической конъюгации (включая ковалентную конъюгацию) или физического захвата;

"блок-сополимерный мицеллярный лекарственный препарат" (block copolymer micelle product) - лекарственный препарат, содержащий действующее вещество, блок-сополимеры и в определенных случаях другие ингредиенты;

"действующее вещество" (active substance) - соединение, проявляющее основной терапевтический эффект, являющееся низкомолекулярным химическим соединением, нуклеиновой кислотой или биологическим либо биотехнологическим соединением, включая пептиды и белки;

"количество (выражаемое по массе)" - физико-химическая мера содержания белка в блок-сополимерном мицеллярном лекарственном препарате, содержащем в качестве действующего вещества белковые молекулы;

"свободное действующее вещество" (free active substance) - действующее вещество, содержащееся в лекарственном препарате, которое не инкорпорировано в блок-сополимерную мицеллу посредством химической конъюгации или физического захвата и может высвобождаться из блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата после его введения (данное понятие не включает в себя действующие вещества, не связанные с белками плазмы и сыворотки).

III. Изучение химических свойств, процесса производства и контроля качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

1. Установление характеристик качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

11. Необходимо определить критические показатели качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, которые будут оказывать большое влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства in vivo, способные повлиять на безопасность и эффективность блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата.

12. Для обеспечения качества блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата критически важно правильно установить параметры, определяющие его значимые физико-химические свойства.

2. Описание и состав блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

13. Типичными компонентами блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов являются действующее вещество, блок-сополимер и, в определенных случаях другие компоненты, такие как стабилизаторы.

14. Необходимо тщательно определять критические показатели качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, исходя из свойств конкретного препарата. Такими показателями могут служить:

содержание блок-сополимера и действующего вещества в блок-сополимерном мицеллярном лекарственном препарате. Их необходимо указывать как в молярном отношении, так и по массовой доле каждого компонента;

состав, средняя молекулярная масса и полидисперсность полимеров (гомополимеров, сополимеров и т.д.), используемых для синтеза блок-сополимеров (или конъюгатов "блок-сополимер - действующее вещество");

состав, средняя молекулярная масса и полидисперсность блок-сополимеров, используемых для создания блок-сополимерной мицеллы.

Необходимо подробно обосновать все выбранные диапазоны значений критических показателей.

3. Характеристика показателей качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

Показатели качества компонентов, входящих в состав блок-сополимеров

15. Химический состав блок-сополимеров значительно влияет на физико-химические процессы, лежащие в основе самоорганизации полимера и, следовательно, размеры и физико-химические характеристики, а также стабильность in vitro и in vivo образующихся мицелл.

Ключевыми показателями качества компонентов, входящих в состав блок-сополимеров являются:

химическая структура блок-сополимеров;

химическая природа и стабильность химической связи для конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество";

профиль примесей (например, макромолекулярных примесей).

Показатели качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

16. Критическое значение для установления характеристик готового блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата имеют следующие показатели качества:

а) связанные с блок-сополимерной мицеллой:

размер блок-сополимерной мицеллы (среднее значение размера мицеллы и профиль распределения мицелл по размерам);

морфология;

-потенциал;

прочие поверхностные свойства (например, лиганд для таргетирования);

ассоциационное (агрегационное) число;

концентрационная зависимость наноструктуры (в некоторых случаях ее выражают в виде критической концентрации мицеллообразования или критической концентрации ассоциации, при этом у отдельных блок-сополимеров эти параметры очень низкие и не поддаются определению с использованием современных аналитических методов);

лекарственная нагрузка;

свойства поверхности;

химическая структура;

физическое состояние действующего вещества;

стабильность блок-сополимерной мицеллы в плазме и (или) значимой среде in vitro;

высвобождение действующего вещества in vitro из блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата в плазме и (или) значимой среде;

деградация блок-сополимера в плазме и (или) значимой среде in vitro;

б) связанные с процессом производства мицелл:

валидированный процесс восстановления;

валидированный процесс обеспечения стерильности;

в) связанные с поведением мицелл in vivo:

осмолярность;

доля действующего вещества, связанная (ассоциированная) с поверхностью;

скорость и место высвобождения действующего вещества;

скорость и место деградации блок-сополимера.

17. С целью прогнозирования стабильности in vivo необходимо разработать и валидировать методы высвобождения in vitro, обладающие необходимой надежностью и дискриминационной способностью, позволяющие моделировать высвобождение действующего вещества из блок-сополимерной мицеллы в физиологически (клинически) значимых средах. Необходимо подтвердить пригодность оценки подобного высвобождения лекарства в результате испытания in vitro для его использования при контроле качества лекарственного препарата. При этом установить корреляцию in vitro - in vivo удается не всегда.

18. Если блок-сополимерный компонент (а не действующее вещество) обладает собственной биологической активностью, которая будет оказывать влияние на клиническую эффективность и (или) безопасность, в рамках установления характеристик такого компонента необходимо оценить его активность и физико-химические свойства, критичные для его биологической активности.

19. На основе параметров, выбранных для характеристики лекарственного препарата, включая описанные в пунктах 16 - 17 настоящего Руководства и исходя из особенностей разработки лекарственного препарата разработчик (производитель) обязан определить перечень валидированных исследований, которые надлежит проводить на рутинной основе в отношении блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата.

20. Разработка дискриминативных биорелевантных методов оценки высвобождения in vitro важна для определения:

а) высвобождения действующего вещества или конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество" из блок-сополимерной мицеллы во время его циркуляции;

б) высвобождения действующего вещества или конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество" из блок-сополимерной мицеллы в целевом участке действия. Предлагаемые среды должны отражать физиологическое окружение блок-сополимерной мицеллы во время ее применения;

в) стабильности при хранении.

21. Используемые биорелевантные методы оценки высвобождения in vitro должны быть достаточно чувствительными для обеспечения постоянства серий блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, которое особенно важно прослеживать в случае наличия в мицеллах конъюгата "блок-сополимер - действующее вещество".

4. Процесс производства и контроль процесса производства блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

22. Для получения на постоянной основе лекарственного препарата с заданными показателями качества необходимо обеспечить стабильный процесс производства и его контроль. Известно, что небольшие изменения блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов могут существенно влиять на их функциональные характеристики.

23. Для обеспечения постоянства функциональных характеристик лекарственного препарата с позиций его безопасности и эффективности необходимо контролировать процесс производства и включать в состав регистрационного досье лекарственного препарата данные, свидетельствующие о постоянстве качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов и контролей критических стадий производства.

Производство и контроль компонентов, входящих в состав блок-сополимеров и (или) конъюгатов "блок-сополимер - действующее вещество"

24. Необходимо представить подробное описание процессов синтеза, экстрагирования и процедур очистки исходя из особенностей разработки блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата.

25. Необходимо указать источник получения компонентов, входящих в состав блок-сополимеров и (или) коньюгатов "блок-сополимер - действующее вещество" и представить спецификации на все исходные материалы с описанием молекулярной массы и молекулярно-массового распределения исходных полимерных материалов, а также указанием примесей, в том числе производственных примесей и побочных продуктов макромолекулярных реакций.

26. Необходимо определить ключевые промежуточные продукты процесса производства и контролировать их качество.

27. Биотехнологические соединения и (или) соединения биологического происхождения, используемые в качестве исходных материалов или действующего вещества, должны соответствовать требованиям, предъявляемым к их медицинскому применению, содержащимся в Правилах проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза, утвержденных Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 89.

28. В целях определения влияния изменения процесса производства, например изменения его масштаба, необходимо провести тщательную оценку всех прогнозируемых последствий для блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, включая валидацию (оценку процесса).

Производство и контроль качества блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

29. В процессе производства блок-сополимерных мицеллярных препаратов критическим является процесс мицеллообразования. Если образование мицелл происходит спонтанно, процесс мицеллообразования будет соответствовать процессу диспергирования блок-сополимера. Если для мицеллообразования нужны другие методы, необходимо контролировать критические показатели качества процесса производства (например, размер мицелл и прозрачность раствора).

30. Блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты содержат высокофункциональные полимеры, поэтому для определения их качества одних лишь испытаний конечного продукта недостаточно. В связи с этим следует осуществлять соответствующий контроль качества промежуточных продуктов (то есть блок-сополимера) и (или) процесса производства на основании концепции проектирования качества.

5. Спецификация компонентов, входящих в состав блок-сополимеров и блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

31. В целях составления надлежащей спецификации на блок-сополимерный мицеллярный лекарственный препарат разработчик (производителю) может обращаться за научной консультацией в соответствии с пунктом 26 Правил регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения. При этом возможно проведение дополнительных испытаний, специфичных для блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов.

Показатели спецификации компонентов, входящих в состав блок-сополимеров

32. В спецификацию компонентов, входящих в состав блок-сополимеров необходимо включить подробное описание испытаний, методик и критериев приемлемости для блок-сополимеров и (или) конъюгатов "блок-сополимер - действующее вещество". Кроме того необходимо выполнить оценку сополимера, в том числе его средней молекулярной массы или ее распределения, а также определить состав каждого компонента.

Показатели спецификации блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

33. Поскольку блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты являются функциональными полимерными структурами, необходимо определить критические показатели качества для функций, значимых для их целевого назначения. К таким показателям относятся размер частиц, скорость высвобождения действующего вещества из мицеллы и активность действующего вещества, если оно является биотехнологическим (биологическим). По возможности необходимо обосновать состав блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов относительно среднего числа молекул таргетирования, конъюгированных с полимерной мицеллой с целью содействия активной адресной доставке.

34. Блок-сополимерные мицеллярные лекарственные препараты могут представлять собой смесь блок-сополимерных мицелл и блок-сополимерных мономеров (связанных или не связанных с действующим веществом) в зависимости от используемых индивидуальных свойств блок-сополимеров, действующего вещества и условий испытаний. В связи с этим аналитические испытания необходимо проводить с учетом лекарственной формы препарата, в соответствующих условиях испытаний и используя соответствующие методики. Необходимо тщательно подбирать испытуемую концентрацию, поскольку разведение блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов может приводить к диссоциации мицелл и образованию повышенной доли мономеров.

35. В рамках анализа подлинности и чистоты блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата необходимо проанализировать как действующее вещество, так и блок-сополимеры.

36. Анализируемые параметры включают в себя:

а) примеси, в том числе в виде возможных побочных продуктов синтеза макромолекул, нежелательных агрегатов, преципитатов и продуктов деградации;

б) активность, если действующее вещество является биотехнологическим (биологическим) соединением;

в) другие показатели:

физико-химические свойства блок-сополимерных мицеллярных препаратов, рассматриваемые как критичные для качества препарата, (однако включать все испытания на установление физико-химических характеристик блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов в спецификацию не требуется);

количественное определение инкорпорированного (или конъюгированного) и неинкорпорированного (или неконъюгированного) действующего вещества блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата;

количественное определение блок-сополимеров или массовой доли действующего вещества.

6. Исследование стабильности блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

37. Исследование стабильности необходимо планировать и проводить в контексте предлагаемого клинического применения блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, и выбор методик и вида исследований стабильности обосновывать в спецификации.

38. К планированию исследований стабильности блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов применяются принципы, изложенные в Требованиях к исследованию стабильности лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций, утвержденных Решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 10 мая 2018 г. N 69, и в главе 8 Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза

39. Исследования стабильности должны подтвердить физическую и химическую стабильность действующего вещества, блок-сополимеров, конъюгатов "блок-сополимер - действующее вещество" (при их наличии) и образующихся мицелл.

40. К стандартным оцениваемым показателям в рамках исследований стабильности относятся (но не ограничиваются ими):

а) параметры физической стабильности:

средний размер блок-сополимерной мицеллы;

высвобождение инкорпорированного (или конъюгированного) действующего вещества;

вторичная агрегация;

б) параметры химической стабильности:

действующего вещества;

компонентов блок-сополимеров (например, деградация полимеров);

конъюгатов "блок-сополимер - действующее вещество" (при их наличии).

41. Необходимо использовать методы in vitro, включая условия, значимые для предлагаемого клинического применения блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов, для определения:

а) скорости высвобождения действующего вещества, заключенного в блок-сополимерные мицеллы;

б) скорости высвобождения действующего вещества, химически связанного с блок-сополимерными мицеллами.

7. Изменения процесса производства в период разработки блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата

42. В случае изменений критичных параметров процесса производства или оборудования, используемого в производстве, может в индивидуальном порядке потребоваться полное установление характеристик блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата. Подходы к определению влияния каждого изменения процесса производства варьируют в зависимости от конкретного процесса производства, препарата, объема знаний и опыта производителя относительно процесса и представленных данных о разработке.

43. Также необходимо предусмотреть применение принципов оценки исследований сопоставимости препаратов до и после изменений, внесенных в процесс производства, аналогичных принципам разработанным в отношении биологических лекарственных препаратов и изложенных в главах 9.1 и 9.2. Правил проведения исследований биологических лекарственных средств Евразийского экономического союза.

IV. Доклинические исследования блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

1. Общие вопросы доклинических исследований

44. При введении действующего вещества в виде блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата могут происходить существенные изменения его фармакокинетических характеристик, например, могут измениться объем распределения и клиренс, удлиниться его период полувыведения, измениться тканевое распределение. Если действующее вещество вводится в виде блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, могут измениться не только его фармакокинетические характеристики, но также его фармакодинамика и безопасность. Кроме того, некоторые блок-сополимеры (не содержащие действующего вещества) могут проявлять собственную биологическую активность, которая будет оказывать влияние на клиническую эффективность и (или) безопасность. Клеточный захват действующего вещества, заключенного в блок-сополимерную мицеллу, может быть ограничен эндоцитозом.

45. Фармакокинетические характеристики блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата могут зависеть от:

а) скорости клиренса блок-сополимерной мицеллы, содержащей заключенное в себе или химически связанное действующее вещество;

б) скорости диссоциации блок-сополимерной мицеллы. Это может приводить к высвобождению блок-сополимерных мономеров (связанных или не связанных с действующим веществом), которые будут иметь меньшую молекулярную массу (меньшие размеры), проявляя другие характеристики клиренса;

в) скорости высвобождения действующего вещества, заключенного в блок-сополимерную мицеллу;

г) скорости высвобождения действующего вещества, химически связанного с блок-сополимерным мономером;

д) скорости деградации блок-сополимера;

е) клиренса и метаболизма свободного действующего вещества;

ж) распределения блок-сополимерной мицеллы;

з) взаимодействия блок-сополимерной мицеллы с плазменными или сывороточными белками либо клетками крови.

46. Скорость и место высвобождения in vivo действующего вещества являются ключевыми параметрами, часто определяющими токсичность и эффективность блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата. В процессе фармацевтической разработки блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата необходимо предусмотреть разработку методологии, необходимой для определения характеристик высвобождения действующего вещества.

47. Все доклинические исследования необходимо проводить, используя хорошо охарактеризованный блок-сополимерный мицеллярный лекарственный препарат; для выбранных условий исследования должны быть известны скорость диссоциации мицелл и данные о стабильности лекарственного препарата.

2. Исследование доклинической фармакокинетики блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов

Аналитические методы

48. Необходимо разработать валидированные аналитические методики, способные определять концентрации действующего вещества общей и и свободной формы в крови, плазме или сыворотке, а также общую концентрацию действующего вещества в органах и (или) тканях.

Фармакокинетика

49. Поскольку фармакокинетическое поведение блок-сополимерных мицеллярных лекарственных препаратов может сильно отличаться от действующего вещества, вводимого без блок-сополимерного мицеллярного носителя, что способно существенно влиять на эффективность и безопасность, фармакокинетика требует характеристики in vivo. Выбор соответствующих видов и моделей для изучения фармакокинетики, а также высвобождения in vivo действующего вещества необходимо обосновать с позиций предлагаемого клинического назначения и состава блок-сополимерной мицеллы.

50. Вследствие того, что такие физико-химические параметры, как размер, поверхностный заряд и морфология способны влиять на распределение блок-сополимерного мицеллярного лекарственного препарата, для обоснования спецификации на препарат необходимо показать влияние вариабельности этих параметров на распределение блок-сополимерного мицелляр