Клинические рекомендации "Медуллярный рак щитовидной железы" (утв. Министерством здравоохранения РФ 2020 г.)

Клинические рекомендации
"Медуллярный рак щитовидной железы"
(утв. Министерством здравоохранения РФ 2020 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

МКБ 10: C73

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

ID: 332

URL

Профессиональные ассоциации

- Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"

- Общероссийская общественная организация "Российское общество специалистов по опухолям головы и шеи"

- Ассоциация эндокринных хирургов

- Общественная организация "Российская Ассоциация Эндокринологов"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Ключевые слова

Список сокращений

МРЩЖ - медуллярный рак щитовидной железы

МЭН - множественная эндокринная неоплазия

ДЛТ - дистанционная лучевая терапия

КТ - компьютерная томография

РЭА - раковый эмбриональный антиген

МРТ - магнитно-резонансная томография

ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография

ТАБ - тонкоигольная аспирационная биопсия

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЩЖ - щитовидная железа

RET - rearranged during transfection

Термины и определения

Центральная лимфаденэктомия - хирургическое удаление регионарных лимфатических узлов и окружающей трахею клетчатки VI уровня шеи с включением в блок преларингеальных (Дельфийских), претрахеальных и паратрахеальных лимфатических узлов с обеих сторон.

Классификация TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) - стандартизированная система описания протокола ультразвукового исследования щитовидной железы.

Bethesda Thyroid Classification, 2009, 2017 - стандартизированная система описания протокола цитологического исследования пунктатов щитовидной железы.

RECIST 1.1 - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - критерии оценки ответа солидных опухолей на лечение, версия 1.1.

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Медуллярный рак щитовидной железы (МРЩЖ) - опухоль из секретирующих кальцитонин парафолликулярных C-клеток щитовидной железы (ЩЖ), которые происходят из нейроэктодермы, т.е. эмбриональной закладки, отличающейся от мезодермального происхождения A- и B-клеток ЩЖ [1].

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология МРЩЖ в рамках синдрома множественных эндокринных неоплазий (МЭН) 2-го типа связана с мутацией гена RET 10-й хромосомы, кодирующего трансмембранно расположенный рецептор тирозинкиназы. Активация данного рецептора приводит к бесконтрольной пролиферации C-клеток. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Ген RET состоит из 12 экзонов (исследованы мутации экзонов 5, 7-11, 13-16, мутации экзонов 6 и 12 пока не описаны как причина МРЩЖ), до 2012 г. описаны 160 вариантов мутаций в экзонах 5, 7-11, 13-16 (чаще всего 10, 11, 13-16), их перечень постоянно пополняется. Различные точки и варианты мутаций обусловливают развитие разнообразных проявлений синдрома МЭН 2-го типа, а также определяют время манифестации и агрессивность каждого типа опухоли. В результате накопления данных о статусе конкретных мутаций появилась возможность персонализированного прогнозирования течения различных проявлений заболеваний и выработки индивидуальной лечебной тактики в рамках синдрома МЭН 2-го типа у конкретного пациента и членов его семьи.

Абсолютно ясно, что плановая диагностика генетического дефекта у членов семьи с известной мутацией предполагает возможность раннего доклинического выявления синдромальных проявлений, своевременного планирования лечебных мероприятий, что ассоциируется с лучшими прогностическими показателями.

Выделяют синдром Сиппла (МЭН типа 2A) и синдром Горлина (МЭН типа 2B).

Наиболее распространенным из наследственных вариантов является синдром МЭН 2A. МРЩЖ как первичное проявление данного синдрома развивается в возрасте от 5 до 25 лет, фенотипическая пенетрантность МРЩЖ при этой форме МЭН 2a составляет 100%. Одно- либо двусторонняя феохромоцитома и первичный гиперпаратиреоз развиваются в 55-75 и 15-30% случаев соответственно. Наиболее редкими проявлениями являются болезнь Гиршпрунга (аганглиоз толстой кишки) и кожный лихеноидный амилоидоз.

Ранее выделялась изолированная семейная форма МРЩЖ (сейчас - вариант МЭН типа 2A), которая отличается изолированным поражением ЩЖ (как правило, в нескольких поколениях без других проявлений классического синдрома МЭН типа 2A). Однако описаны случаи поздней манифестации феохромоцитомы у одного из пробандов в семьях с семейным изолированным МРЩЖ. В связи с этим большинство исследователей предлагает считать семейную форму МРЩЖ вариантом синдрома МЭН типа 2A с низкой пенетрантностью феохромоцитомы. МРЩЖ при этой форме, как правило, развивается позже, протекает менее агрессивно, фенотипическая пенетрантность МРЩЖ при семейной изолированной форме может быть не абсолютной (часть пациентов с мутацией не имеют МРЩЖ).

Наиболее агрессивное течение МРЩЖ наблюдается при синдроме МЭН типа 2B. Другие проявления МЭН типа 2B: ранняя манифестация феохромоцитомы (начиная с 12-летнего возраста) и яркие физикальные фенотипические признаки, среди которых марфаноподобная внешность, гипермобильность суставов; множественные ганглионевриномы конъюнктивы, слизистой оболочки языка, рта, пищевода и кишечника, роговичного нерва; деформация стоп, грудной клетки и т.д.

При спорадическом МРЩЖ соматические мутации гена RET описаны в 25-40% случаев, также описаны соматические мутации генов H-RAS и K-RAS. Имеются данные о том, что, в отличие от герминальных, соматические мутации не всегда являются инициирующими, они в большей степени ответственны за прогрессирование опухолей. Таким образом, к развитию данного заболевания могут быть причастны еще неизвестные факторы [2; 3].

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

МРЩЖ составляет около 4-6% всех случаев рака ЩЖ. Однако при современном скрининг-зависимом росте заболеваемости дифференцированным раком ЩЖ (в основном за счет папиллярных микрокарцином) относительная доля МРЩЖ в некоторых странах уменьшается до 1-3%.

В 20-25% случаев МРЩЖ выявляют в рамках синдрома МЭН 2-го типа, в остальных случаях он является спорадическим заболеванием [4, 5].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

C73 - злокачественное новообразование щитовидной железы.

Диффузную закладку C-клеток в ЩЖ по происхождению и функции можно считать самостоятельным органом - например, таким же, как околощитовидные железы. Это объясняет несколько иные свойства C-клеточных опухолей. МРЩЖ и опухоли ЩЖ из A- и B-клеток объединяет лишь локализация, и на этом их сходство заканчивается. Нейроэндокринная природа МРЩЖ - причина принципиального иных подходов к его диагностике и лечению.

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиологическая классификация

1. Спорадический МРЩЖ.

2. Генетически детерминированный МРЩЖ:

- синдром Сиппла (МЭН типа 2A), в том числе семейный МРЩЖ;

- синдром Горлина (МЭН типа 2B).

Международная гистологическая классификация опухолей щитовидной железы (ВОЗ, 4-е изд., 2017)

8345/3 Медуллярный рак

8346/3 Смешанный медуллярно-фолликулярный рак

Стадирование по TNM дифференцированного рака ЩЖ, в рамках которого рассматривается МРЩЖ (American Joint Committee on Cancer, 8-е изд., 2017) (табл. 1)

T - первичная опухоль

TX - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.

T0 - первичная опухоль не определяется.

T1 - опухоль до 2 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ.

T1a - опухоль < 1 см, ограниченная тканью ЩЖ.

T1b - опухоль > 1 см, но < 2 см в диаметре, ограниченная тканью ЩЖ.

T2 - опухоль размером >2, но < 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ.

T3 - опухоль > 4 см в наибольшем измерении, ограниченная тканью ЩЖ, или любая опухоль с минимальным распространением за пределы капсулы (в m. sternothyroideus или мягкие ткани около щитовидной железы).

T3a - опухоль размером > 4 см, ограниченная тканью ЩЖ.

T3b - любого размера опухоль с макроскопическим распространением за пределы капсулы ЩЖ с инвазией только в подподъязычные мышцы (грудино-подъязычную, грудино-щитовидную, щитоподъязычную или лопаточно-подъязычную).

T4 - массивное распространение опухоли за пределы капсулы ЩЖ.

T4a - опухоль прорастает в капсулу ЩЖ и распространяется на любую из следующих структур: подкожные мягкие ткани, гортань, трахею, пищевод, возвратный гортанный нерв.

T4b - опухоль распространяется на предпозвоночную фасцию, сосуды средостения или оболочку сонной артерии.

N - наличие или отсутствие метастазов в регионарных лимфатических узлах

Nx - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов.

N0 - нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N0a - один или несколько лимфатических узлов с цитологическим или патологоанатомическим подтверждением отсутствия опухоли.

N0b - отсутствие радиологических или клинических признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов.

N1 - имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами.

N1a - метастазы в лимфатических узлах VI или VII уровней (претрахеальных и паратрахеальных, преларингеальных или верхних средостенных). Как одностороннее, так и двустороннее поражение.

N1b - Метастазы в шейных лимфатических узлах на одной стороне, или с обеих сторон, или на противоположной стороне (на I, II, III, IV или V уровне), или в заглоточных лимфатических узлах.

M - наличие или отсутствие отдаленных метастазов

M0 - нет признаков отдаленных метастазов.

M1 - имеются отдаленные метастазы.

Таблица 1. Группировка по стадиям дифференцированного рака щитовидной железы по системе TNM

До 55 лет
Стадия I	T любая	N любая	M0
Стадия II	T любая	N любая	M1
55 лет и старше
Стадия I	T1	N0/Nx	M0
	T2	N0	M0
Стадия II	T1	N1	M0
	T2	N1	M0
	T3a/b	N любая	M0
Стадия III	T4a	N любая	M0
Стадия IVA	T4b	N любая	M0
Стадия IVB	T4b	N любая	M1

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Чаще всего МРЩЖ не имеет специфической клинической картины, наиболее типично сочетание узлового зоба и, в запущенных случаях, дисфагии и нарушений фонации. Исключением является МРЩЖ с наличием синдромальных проявлений МЭН, не связанных с патологией ЩЖ:

- гормональных проявлений гиперкатехоламинемии при феохромоцитоме - кризовой артериальной гипертензии, ортостатического головокружения, симптоматического диабета;

- при синдроме МЭН типа 2A - амилоидной лихенификации кожи, при болезни Гиршпрунга - обстипации, кишечной непроходимости;

- при синдроме МЭН типа 2B - ярких физикальных фенотипических признаков, среди которых марфаноподобная внешность, гипермобильность суставов, множественных ганглионеврином конъюнктивы, слизистых оболочек языка, рта, деформации стоп, грудной клетки и т.д. [4].

2. Диагностика

Критерии установления диагноза:

- на дооперационном этапе - комплексная оценка уровня базального кальцитонина, результатов ультразвукового исследования (УЗИ) и тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) (в том числе со смывом на кальцитонин из узла или здоровой ткани доли), при необходимости - результатов генетического исследования на наличие мутаций RET. Результаты цитологического исследования и УЗИ могут быть ложноотрицательными [2; 6];

- на послеоперационном этапе - оценка результатов планового патологоанатомического исследования, по показаниям - иммуногистохимического исследования [4].

Несмотря на широкое внедрение в клиническую практику высокоинформативных лабораторных и инструментальных методов обследования, МРЩЖ, как и 10 лет назад, диагностируется на III и IV стадиях более чем в 50% случаев.

Основными методами первичной диагностики МРЩЖ являются исследование уровня базального кальцитонина крови, УЗИ, ТАБ, в том числе с оценкой уровня кальцитонина в смыве из пункционной иглы [2; 6].

2.1 Жалобы и анамнез

Большинство случаев МРЩЖ выявляют при определении уровня кальцитонина у пациентов с узловым зобом, семейным анамнезом МРЩЖ, при обследовании по поводу феохромоцитомы. Меньшая часть случаев диагностируется в связи с отягощенным личным или семейным анамнезом, наличием жалоб на изменение голоса, обнаружением увеличенных шейных лимфатических узлов или отдаленных метастазов, выявлением характерных физикальных признаков синдрома МЭН типов 2A и 2B (см. выше).

- На догоспитальном этапе диагностики МРЩЖ всем пациентам с узловым образованием в щитовидной железе рекомендован сбор анамнеза для исключения факторов, определяющих принадлежность к группе риска МРЩЖ [6].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: к факторам риска наличия МРЩЖ относятся

2.2 Физикальное обследование

- Физикальное обследование при МРЩЖ рекомендовано всем пациентам с целью выявления специфических симптомов и синдромов [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: На сегодняшний день выделяют физикальные синдромальные проявления генетических синдромов, в состав которых входит МРЩЖ:

- при синдроме МЭН типа 2A:

- амилоидная лихенификации кожи;

- симптомов болезни Гиршпрунга - обстипации, кишечной непроходимости;

- при синдроме МЭН типа 2B:

- марфаноподобной внешности, гипермобильности суставов;

- множественных ганглионеврином конъюнктивы, слизистых оболочек языка, полости рта;

- деформации стоп, грудной клетки и т.д.;

Также могут отмечаться симптомы гиперкортицизма, связанные с эктопической продукцией адренокортикотропного гормона, и симптомы эндокринозависимой диареи [4; 3].

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- С целью исключения МРЩЖ пациентам с узловым образованием в ЩЖ, феохромоцитомой или другими синдромальными или физикальными признаками синдрома МЭН 2-го типа рекомендовано определение базальной концентрации кальцитонина в крови [7].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: оценка базальной концентрации кальцитонина в крови как метод диагностики МРЩЖ значительно превосходит по чувствительности и специфичности УЗИ и ТАБ. Это исследование может изменить показания к ТАБ (размер, смыв на кальцитонин из иглы), поэтому должно проводиться на первичном этапе обследования.

Определение базального (строго натощак) уровня кальцитонина, в отличие от УЗИ и ТАБ, имеет очень высокую чувствительность - по данным большинства исследований, 98-100%. Тем не менее при незначительном повышении уровня кальцитонина (выше верхней границы нормы в 2,0-2,5 раза) могут быть получены ложноположительные результаты. Специфичность зависит от амплитуды повышения базального кальцитонина. Показательно исследование Constante и соавт. (2007) с участием 5817 пациентов с узловым зобом. Авторы продемонстрировали, что при абсолютной чувствительности при незначительном повышении базального кальцитонина специфичность достаточно невысока. Так, при повышении кальцитонина до 20 нг/мл (без учета гендерных различий) МРЩЖ выявлен у только 3,4% пациентов, при повышении до 50-100 нг/мл - у 50% и только при уровне > 100 нг/мл - у 100% пациентов. Данное исследование указало на необходимость экспертной оценки диагноза МРЩЖ при незначительном повышении уровня базального кальцитонина [8].

- Концентрацию кальцитонина рекомендовано оценивать с учетом гендерных, возрастных и методологических различий, определяющих верхнюю границу нормы, с целью адекватной интерпретации результатов [9].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: референсные значения варьируют в зависимости от пола, верхняя граница этих значений выше у мужчин, возможно ввиду большего количества C-клеток по сравнению с таковым у женщин. Так, при использовании большинства методов верхняя граница нормального уровня базального кальцитонина у женщин составляет до 5 нг/мл, у мужчин - до 12 нг/мл.

Учитывая значительную вариабельность результатов анализа при использовании разных наборов, желательно при ведении одного пациента пользоваться одним и тем же набором. При изменении метода исследования оптимально использовать оба метода.

- Цитологическое подтверждение диагноза не рекомендуется при наличии узлового зоба с повышением уровня базального кальцитонина > 100 пг/мл, так как указанный уровень кальцитонина является высокоспецифичным признаком МРЩЖ [8].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 2)

Комментарии: Определение кальцитонина является экономически оправданным, однако очень важна информированность о других состояниях, при которых выявляется гиперкальцитонинемия (кроме МРЩЖ). Наиболее часто выявляется незначительное превышение референсных значений базального уровня кальцитонина при вторичной (неопухолевой) C-клеточной гиперплазии в перифокальной зоне опухоли ЩЖ (при папиллярном раке, B-клеточных опухолях), на фоне аутоиммунного поражения ЩЖ, почечной недостаточности, гиперкальциемии различного генеза (гиперпаратиреоидного, лекарственного, метастатического) [10, 11, 4].

- При высоком нормальном уровне кальцитонина (< 100 пг/мл) и/или неопределенных результатах ТАБ рекомендовано определить наличие значимо высокой концентрации кальцитонина в смыве из пункционной иглы. [12, 13].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

- Всем пациентам, имеющим диагноз МРЩЖ или семейный анамнез МРЩЖ или синдрома МЭН 2-го типа, рекомендовано генетическое исследование для определения герминальной мутации RET с целью определения прогноза заболевания [14].

Уровень убедительности рекомендаций - B (уровень достоверности доказательств - 3)

Комментарии: анализ на наличие герминальной мутации RET дифференцирует спорадические случаи и наследственные формы МРЩЖ. Отдельные мутации могут указывать на предрасположенность к определенному фенотипу и клиническому течению. Это является важным, так как пациенту часто показано специальное наблюдение для раннего выявления феохромоцитомы и первичного гиперпаратиреоза. У родственников пациента существует риск развития МРЩЖ, ранняя диагностика предотвращает метазирование. При обнаружении мутации RET обсуждается вопрос о проведении профилактической тиреоидэктомии и интраоперационной ревизии околощитовидных желез. Приблизительно у 95% пациентов с МЭН типов 2A и 2B и у 88% пациентов с семейной формой МРЩЖ удается выявить мутацию RET. Кроме того, она обнаруживается в 1-7% очевидных спорадических случаев и с высокой вероятностью - у пациентов с многофокусным поражением ЩЖ и/или с МРЩЖ в детском возрасте [3, 2].

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Предоперационное УЗИ шеи с целью оценки характера поражения ЩЖ рекомендовано всем пациентам, у которых результаты ТАБ или уровень кальцитонина позволяют поставить или заподозрить диагноз МРЩЖ [15].

Уровень убедительности рекомендаций C - (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарии: принятая почти во всем мире шкала оценки вероятности рака ЩЖ TIRADS (Thyroid Imaging Reporting and Data System) имеет меньшую чувствительность и специфичность в отношении МРЩЖ, чем в отношении дифференцированного рака ЩЖ. Такие признаки, как солидное строение, гипоэхогенность, неровность контуров, наличие микрокальцинатов встречаются реже, чем при папиллярном раке ЩЖ. Часть исследователей продемонстрировали семиотику TIRADS II типа, т.е. типичных доброкачественных изменений (гетерогенности структуры с жидкостными зонами и ровным четким контуром, т.е. доброкачественного узла, при этом вероятность рака ЩЖ 0-4%) у 20-25% пациентов с МРЩЖ. Таким образом, роль УЗИ при МРЩЖ заключается в выявлении узла ЩЖ, оценке состояния шейного лимфоколлектора и определении показаний к ТАБ [15, 16].

- Данные цитологического исследования при узловом зобе рекомендовано соотнести с уровнем базального кальцитонина и, при необходимости, с результатами генетического исследования на наличие мутаций RET с целью повышения диагностической точности [3].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: данные об информативности ТАБ при МРЩЖ достаточно вариабельны. Выборки исследований, ориентированных на цитологов экспертного уровня, показали относительно высокую чувствительность ТАБ (86-89%), более широкие выборки в исследованиях популяционного характера, рассчитанные на усредненный уровень специалистов, дали более пессимистичную оценку - 30-50%. Очевидно, что информативность ТАБ при МРЩЖ неудовлетворительна.

- Предоперационная компьютерная томография (КТ) шеи и органов грудной клетки и трехфазная КТ печени с контрастным усилением или МРТ с контрастным усилением рекомендованы всем пациентам с МРЩЖ при наличии регионарных метастазов в лимфатических узлах (N1) или при сывороточном уровне кальцитонина > 400 пг/мл с целью исключения отдаленных метастазов [2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- ПЭТ с флудезоксиглюкозой [18F] и визуализация рецепторов к соматостатину не рекомендуются как рутинные методы для первоначального скрининга на предмет наличия метастазов МРЩЖ у пациентов, у которых данные ТАБ и/или уровень кальцитонина позволяют поставить или заподозрить диагноз МРЩЖ [2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с МРЩЖ рекомендовано обязательное предоперационное обследование с целью обнаружения феохромоцитомы [17].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: оперативное лечение по поводу МРЩЖ и, что особенно важно, анестезиологическое пособие при недиагностированной феохромоцитоме ассоциировано с крайне высоким риском фатальных событий.

При МРЩЖ в рамках синдрома МЭН 2-го типа описаны феохромоцитомы исключительно надпочечниковой локализации, в связи с чем обследование для выявления внеабдоминальной локализации этой опухоли не рекомендовано. Для исключения феохромоцитомы может использоваться любой из следующих критериев:

- отрицательный тест на наличие мутации RET;

- нормальный уровень свободных метанефринов в плазме крови или фракционированных метанефринов в суточной моче;

- отсутствие патологических изменений надпочечников по данным КТ или МРТ.

2.5 Иные диагностические исследования

Не предусмотрено.

3. Лечение

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинической рекомендации, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

3.1 Хирургическое лечение

- При отсутствии данных о регионарном или отдаленном метастазировании у пациентов с МРЩЖ рекомендована тиреоидэктомия с удалением паратрахеальной клетчатки VI уровня с целью снижения риска рецидива и адекватного стадирования заболевания [6].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- В случае постановки диагноза МРЩЖ после гемитиреоидэктомии повторная операция - тотальная тиреоидэктомия с удалением центральной клетчатки шеи (VI уровня) - рекомендована при мультицентрическом росте опухоли, наличии опухолевой ткани в крае резекции, наличии опухоли в контралатеральной доле ЩЖ по данным ТАБ или смыва на кальцитонин, клинических данных о метастазировании в регионарные лимфатические узлы, наличии мутации RET, семейном анамнезе синдрома МЭН 2-го типа или увеличении уровня кальцитонина при послеоперационном наблюдении [2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с МРЩЖ и клиническими данными о метастазировании в лимфатические узлы боковой клетчатки шеи (выявленных при УЗИ метастазах в боковых треугольниках шеи) при отсутствии отдаленных метастазов или ограниченных отдаленных метастазах рекомендована тотальная тиреоидэктомия с удалением клетчатки центральной (VI уровня) и боковой (II, III, IV, V уровней) зоны шеи с целью повышения выживаемости [6].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При наличии отдаленных метастазов агрессивное хирургическое вмешательство не рекомендовано, но может проводиться в некоторых случаях с целью предотвращения или ликвидации компрессионного и болевого синдрома с условием максимального сохранения жизненно важных функций - речи, глотания, функции околощитовидных желез [6].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

3.2 Медикаментозное лечение

- Пациентам с МРЩЖ после тиреоидэктомии рекомендована заместительная (не супрессивная) терапия левотироксином натрия** с целевым уровнем тиреотропного гормона в пределах от 0,5 до 2,5 мЕд/л [2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

- В качестве препарата выбора для системной терапии распространенных форм МРЩЖ с целью повышения выживаемости рекомендован вандетаниб** 300 мг 1 раз в сутки перорально [18] с учетом переносимости.

Уровень убедительности рекомендаций - A (уровень достоверности доказательств - 1)

Комментарий: При непереносимости или отсутствии эффективности вандетаниб** может быть заменен на #кабозантиниб 140 мг 1 раз в сутки перорально до прогрессирования или неприемлемой токсичности [19]. Таргетная терапия ингибиторами протеинкиназ назначается пациентам при доказанном прогрессировании опухоли (RECIST 1.1) в случаях:

- неоперабельного МРЩЖ;

- метастазов МРЩЖ;

- угрожающих жизни симптомов;

- развития паранеопластических эндокринных синдромов (диареи, АКТГ-зависимого гиперкортицизма).

Изолированное повышение уровня кальцитонина и РЭА без наличия документированных метастазов не является основанием для назначения системной терапии. От назначения системной терапии целесообразно воздержаться также при небольших, медленно прогрессирующих метастазах и времени удвоения уровня кальцитонина и РЭА > 2 лет

При метастатическом поражении костей скелета при выраженном болевом синдроме или угрозе переломов при невозможности хирургического лечения с паллиативной целью рекомендована дистанционной лучевой терапии (ДЛТ) [20].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- При МРЩЖ с костными метастазами с целью снижения риска патологических переломов и симптомов болезни рекомендована терапия бисфосфонатами [21].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

При наличии солитарных метастазов в головном мозге рекомендовано хирургическое лечение, а также проведение стереотаксической лучевой терапии [22, 23].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

3.3 Обезболивание

Порядок обезболивания и рекомендации по его проведению при МРЩЖ соответствуют рекомендациям "Хронический болевой синдром у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи", представленным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России

Диетотерапия

Не применяется.

4. Реабилитация

Общие принципы реабилитации пациентов после проведенных хирургических вмешательств, лучевой терапии и/или химиотерапии соответствуют рекомендациям по злокачественным новообразованиям головы и шеи, представленным в рубрикаторе клинических рекомендаций Минздрава России "Злокачественные новообразования полости рта".

5. Профилактика

5.1. Профилактика

Пациентам с генетической мутацией RET группы высочайшего риска МРЩЖ рекомендуется выполнить тиреоидэктомию в возможно более ранние сроки в течение 1-го года жизни. [24].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Решение о выполнении лимфодиссекции должно быть принято на основании клинических данных о регионарном метастазировании. В настоящий момент поврежденные кодоны RET-онкогена выделены в 3 группы риска МРЩЖ (по АТА-2016):

- высочайший риск - 918-й кодон;

- высокий риск - 883-й и 634-й кодоны;

- умеренный риск - все остальные точки мутации.

- Пациентам с генетической мутацией RET группы высокого риска МРЩЖ рекомендована тиреоидэктомия в 5-летнем возрасте или ранее, если при ежегодном обследовании выявлен базальный уровень кальцитонина > 40 пг/мл либо есть клинические данные о наличии узла МРЩЖ и/или метастатическом поражении лимфатических узлов шеи (в этих случаях должна выполняться и лимфодиссекция в соответствии с изложенными выше рекомендациями) [2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

- Пациентам с генетической мутацией RET группы умеренного риска МРЩЖ рекомендовано ежегодное обследование начиная с 5-летнего возраста. Оперативное лечение назначают при базальном уровне кальцитонина > 40 пг/мл либо при получении клинических данных о наличии узла МРЩЖ и/или о метастатическом поражении лимфатических узлов шеи (в этих случаях должна выполняться и лимфодиссекция в соответствии с изложенными выше рекомендациями) [2].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

5.2. Диспансерное наблюдение

После хирургического лечения для определения исходов и планирования долговременного ведения пациентов с МРЩЖ рекомендована послеоперационная стратификация риска с использованием протокола TNM [25].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4)

После хирургического лечения для определения исходов и планирования долговременного ведения пациентов с МРЩЖ рекомендована оценка уровня базального кальцитонина [26].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4)

После хирургического лечения для определения исходов и планирования долговременного ведения пациентов с МРЩЖ при отсутствии биохимической ремиссии рекомендована оценка времени удвоения уровня базального кальцитонина и ракового эмбрионального антигена (РЭА) [27].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 4)

- После операции с целью исключения прогрессирования болезни уровень опухолевых маркеров - кальцитонина и РЭА - рекомендовано впервые исследовать через 2-3 мес., затем один раз в 6-12 месяцев [6].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 4)

Комментарий: Основным критерием биохимической ремиссии считается базальный уровень кальцитонина < 10 пг/мл, риск персистенции МРЩЖ расценивается как минимальный. В случае достижения биохимической ремиссии целесообразно пожизненное наблюдение пациентов с ежегодной оценкой уровня кальцитонина без выполнения каких-либо других топических исследований

- Пациентам с отсутствием послеоперационной биохимической ремиссии и уровнем кальцитонина < 150 пг/мл рекомендовано выполнение УЗИ шеи с целью выявления структурного рецидива [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств 5)

Комментарий: После хирургического лечения невысоким, но определяемым считается уровень кальцитонина < 150 пг/мл. Такой уровень может быть ассоциирован только с местно-распространенным процессом. Отдаленные метастазы в данной ситуации возможны, однако при подобном уровне кальцитонина они единичны, обычно небольшого размера и, как правило, трудно верифицируемы.

- При послеоперационном уровне кальцитонина > 150 пг/мл рекомендовано выполнение УЗИ шеи, КТ органов грудной клетки с контрастированием, МРТ печени с контрастным усилением или ПЭТ всего тела с целью выявления структурного прогрессирования заболевания [4].

Уровень убедительности рекомендаций - C (уровень достоверности доказательств - 5)

Комментарии: Достоверно повышенным уровнем кальцитонина после хирургического лечения считается значение > 150 пг/мл. Чем выше уровень кальцитонина, тем больше вероятность отдаленных метастазов. Выполнение ПЭТ с 18F-DOPA и соматотостатин-рецепторной сцинтиграфии позволяет более точно стадировать заболевание.

Организация оказания медицинской помощи

Медицинская помощь, за исключением медицинской помощи в рамках клинической апробации, в соответствии с федеральным законом от 21.11.2011 N 323-ФЗ (ред. от 25.05.2019) "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации", организуется и оказывается:

1. в соответствии с положением об организации оказания медицинской помощи по видам медицинской помощи, которое утверждается уполномоченным федеральным органом исполнительной власти;

2. в соответствии с порядком оказания помощи по профилю "онкология", обязательным для исполнения на территории Российской Федерации всеми медицинскими организациями;

3. на основе настоящих клинических рекомендаций;

4. с учетом стандартов медицинской помощи, утвержденных уполномоченным федеральным органом исполнительной власти.

Первичная специализированная медико-санитарная помощь оказывается врачом-онкологом и иными врачами-специалистами в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении, поликлиническом отделении онкологического диспансера.

При выявлении у пациента онкологического заболевания или подозрении на него врачи-терапевты, участковые врачи-терапевты, врачи общей практики (семейные врачи), врачи-специалисты, средние медицинские работники в установленном порядке направляют пациента на консультацию в центр амбулаторной онкологической помощи либо в первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение медицинской организации для оказания ему первичной специализированной медико-санитарной помощи.

Консультация в центре амбулаторной онкологической помощи либо в первичном онкологическом кабинете, первичном онкологическом отделении медицинской организации должна быть проведена не позднее 5 рабочих дней с даты выдачи направления на консультацию. Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (в случае отсутствия центра амбулаторной онкологической помощи врач-онколог первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) организует взятие биопсийного (операционного) материала, а также организует выполнение иных диагностических исследований, необходимых для установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания.

В случае невозможности взятия в медицинской организации, в составе которой организован центр амбулаторной онкологической помощи (первичный онкологический кабинет, первичное онкологическое отделение), биопсийного (операционного) материала, проведения иных диагностических исследований пациент направляется лечащим врачом в онкологический диспансер или в медицинскую организацию, оказывающую медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями.

Срок выполнения патологоанатомических исследований, необходимых для гистологической верификации медуллярного рака ЩЖ, не должен превышать 15 рабочих дней с даты поступления биопсийного (операционного) материала в патологоанатомическое бюро (отделение).

При выявлении у пациента онкологического заболевания или возникновении подозрения на него в ходе оказания скорой медицинской помощи его переводят или направляют в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для определения тактики ведения и необходимости применения других методов специализированного противоопухолевого лечения.

Врач-онколог центра амбулаторной онкологической помощи (первичного онкологического кабинета, первичного онкологического отделения) направляет пациента в онкологический диспансер или в медицинские организации, оказывающие медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, для уточнения диагноза (в случае невозможности установления диагноза, включая распространенность онкологического процесса и стадию заболевания, врачом-онкологом центра амбулаторной онкологической помощи, первичного онкологического кабинета или первичного онкологического отделения) и оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи.

Срок начала оказания специализированной, за исключением высокотехнологичной, медицинской помощи пациентам с онкологическими заболеваниями в медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, не должен превышать 14 календарных дней с даты патологоанатомической верификации МРЩЖ или 14 календарных дней с даты установления предварительного диагноза злокачественного новообразования (в случае отсутствия медицинских показаний к проведению патологоанатомических исследований в амбулаторных условиях).

Специализированная, в том числе высокотехнологичная, медицинская помощь оказывается врачами-онкологами, врачами-радиотерапевтами в онкологическом диспансере или в медицинских организациях, оказывающих медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, имеющих лицензию, необходимую материально-техническую базу, сертифицированных специалистов, в стационарных условиях и условиях дневного стационара и включает профилактику, диагностику, лечение онкологических заболеваний, требующих использования специальных методов и сложных уникальных медицинских технологий, а также медицинскую реабилитацию.

В медицинской организации, оказывающей медицинскую помощь пациентам с онкологическими заболеваниями, тактика медицинского обследования и лечения устанавливается консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов. Решение консилиума врачей оформляется протоколом, подписывается участниками консилиума врачей и вносится в медицинскую документацию пациента.

Показания к госпитализации в круглосуточный или дневной стационар медицинской организации, оказывающей специализированную, в том числе высокотехнологичную, медицинскую помощь по профилю "онкология", определяются консилиумом врачей-онкологов и врачей-радиотерапевтов с привлечением при необходимости других врачей-специалистов.

Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в экстренной или неотложной форме являются:

1) наличие осложнений онкологического заболевания, требующих оказания пациенту специализированной медицинской помощи в экстренной и неотложной форме;

2) наличие осложнений лечения (хирургического вмешательства, лучевой терапии, лекарственной терапии и т.д.) онкологического заболевания.

Показаниями к госпитализации в медицинскую организацию в плановой форме являются:

1) необходимость выполнения сложных интервенционных диагностических медицинских вмешательств, требующих последующего наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара;

2) наличие показаний к специализированному противоопухолевому лечению (хирургическому вмешательству, лучевой терапии, в том числе контактной, ДЛТ и других видов, лекарственной терапии и др.), требующему наблюдения в условиях круглосуточного или дневного стационара.

Показаниями к выписке пациента из медицинской организации являются:

1) завершение курса лечения или одного из этапов оказания специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара при отсутствии осложнений лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

2) отказ пациента или его законного представителя от специализированной, в том числе высокотехнологичной, медицинской помощи в условиях круглосуточного или дневного стационара, установленной консилиумом медицинской организации, оказывающей онкологическую помощь, при отсутствии осложнений основного заболевания и/или лечения, требующих медикаментозной коррекции и/или медицинских вмешательств в стационарных условиях;

3) в случаях несоблюдения пациентом предписаний или правил внутреннего распорядка лечебно-профилактического учреждения, если это не угрожает жизни пациента и здоровью окружающих;

4) необходимость перевода пациента в другую медицинскую организацию по соответствующему профилю оказания медицинской помощи.

Заключение о целесообразности перевода пациента в профильную медицинскую организацию выносится после предварительной консультации по предоставленным медицинским документам и/или предварительного осмотра пациента врачами-специалистами медицинской организации, в которую планируется перевод.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Факторы, влияющие на исход медуллярного РЩЖ:

- распространенность опухолевого процесса;

- локализация метастатических очагов;

- локализация мутаций в гене RET

- этиологический вариант медуллярного РЩЖ: спорадический или генетически детерменированный

- развитие нежелательных явлений препаратов для таргетной терапии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Уровень убедительности рекомендаций	Уровень достоверности доказательств
1.	Выполнено исследование уровня кальцитонина в сыворотке крови при узловом зобе (при установлении диагноза)	A	1
2.	Оценены клинические и анамнестические признаки наличия у пациента рака щитовидной железы	B	2
3.	Выполнено исследование уровня кальцитонина в смыве тонкоигольной аспирационной биопсии при высоком нормальном уровне базального кальцитонина	B	2
4.	Проведено предоперационное исключение феохромоцитомы или подтверждено ее наличие	A	1
5.	Выбран и выполнен оптимальный объем оперативного вмешательства в соответствии с предоперационным стадированием медуллярного рака щитовидной железы	B	3
6.	Проведена заместительная гормональная терапия после хирургического вмешательства	B	2
7.	Выполнены компьютерная томография органов грудной клетки, магнитно-резонансная томография печени, позитронно-эмиссионная томография всего тела стадирования распространенности процесса при уровне послеоперационного кальцитонина > 150 пг/мл	C	4
8.	Проведено лечение мультикиназными ингибиторами в соответствии с наличием показаний, касающихся распространенности и агрессивности персистирования медуллярного рака щитовидной железы	B	2

Список литературы

1. Бржезовский В.Ж. Опухоли щитовидной железы. В кн.: А.И. Пачес и др. Опухоли головы и шеи. 5-е изд., доп. и перераб. М.: Практическая медицина, 2013. С. 339-359

2. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы. Национальные клинические рекомендации. Опухоли головы и шеи. 2013; (4): 36-45

3. Газизова Д.О., Бельцевич Д.Г. Современный взгляд на проблему диагностики и лечения медуллярного рака щитовидной железы. Эндокринная хирургия 2013; (3): 4-21

4. Wells S.A. Revised American Thyroid Association Guidelines for the Management of MTC (2015). Thyroid 2015; 25(6): 567-610

5. Howlader N., Noone A.M., Krapcho M. et al. (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2014, National Cancer Institute. Available at: https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Thyroid Carcinoma. Version 2. 2019 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

7. Allelein, S., Ehlers, M., Morneau, C. (2017). Measurement of Basal Serum Calcitonin for the Diagnosis of Medullary Thyroid Cancer. Hormone and Metabolic Research, 50(01), 23-28 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

8. Costante G., Meringolo D., Durante C. et al. Predictive value of serum calcitonin levels for preoperative diagnosis of medullary thyroid carcinoma in a cohort of 5817 consecutive patients with thyroid nodules. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 450-5 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

9. Basuyau, J.-P. (2004). Reference Intervals for Serum Calcitonin in Men, Women, and Children. Clinical Chemistry, 50(10), 1828-1830. doi: 10.1373/clinchem.2003.026963 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

10. Yocum M.W., Butterfield J.H., Gharib H. Increased plasma calcitonin levels in systemic mast cell disease. Mayo Clin Proc 1994; 69: 987-90 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

11. Schuetz M., Duan H., Wahl K. et al. T lymphocyte cytokine production patterns in Hashimoto patients with elevated calcitonin levels and their relationship to tumor initiation. Anticancer Res 2006; 26: 4591-6 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

12. Boi F., Maurelli I., Pinna G. et al. Calcitonin measurement in wash-out fluid from fine needle aspiration of neck masses in patients with primary and metastatic medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2115-8 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

13. Kudo T., Miyauchi A., Ito Y. et al. Diagnosis of medullary thyroid carcinoma by calcitonin measurement in fine-needle aspiration biopsy specimens. Thyroid 2007; 17: 635-8 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

14. Elisei R., Cosci B., Romei C. et al. Prognostic significance of somatic RET oncogene mutations in sporadic medullary thyroid cancer: a 10-year follow-up study. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 682-7 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

15. Alexander E.K., Cooper D. The importance, and important limitations, of ultrasound imaging for evaluating thyroid nodules. JAMA Intern Med 2013; 173: 1796-7 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

16. Friedrich-Rust M., Meyer G., Dauth N. et al. Interobserver agreement of Thyroid Imaging Reporting and Data System (TIRADS) and strain elastography for the assessment of thyroid nodules. PLoS One 2013; 8: e77927 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

17. Roy, M., Chen, H., & Sippel, R. S. (2013). Current Understanding and Management of Medullary Thyroid Cancer. The Oncologist, 18(10), 1093-1100 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

18. Trimboli, P., Castellana, M., Virili, C., Giorgino, F., & Giovanella, L. (2018). Efficacy of Vandetanib in Treating Locally Advanced or Metastatic Medullary Thyroid Carcinoma According to RECIST Criteria: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in Endocrinology (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

19. Elisei R., Schlumberger M.J., Muller S.P. et al. Cabozantinib in progressive medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2013; 31: 3639-46 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

20. Terezakis S.A., Lee N.Y. The role of radiation therapy in the treatment of medullary thyroid cancer. J Natl Compr Canc Netw 2010; 8: 532-40 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

21. Vitale G., Fonderico F., Martignetti A. et al. Pamidronate improves the quality of life and induces clinical remission of bone metastases in patients with thyroid cancer. Br J Cancer 2001; 84: 1586-90 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

22. Kim I.Y., Kondziolka D., Niranjan A. Gamma knife radiosurgery for metastatic brain tumors from thyroid cancer. J Neurooncol 2009; 93: 355-9 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

23. Borcek P., Asa S.L., Gentili F. et al. Brain metastasis from medullary thyroid carcinoma. BMJ Case Rep 2010; pii: bcr0920103301 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

24. Tavares MR, Toledo SP, Montenegro FL, et al. Surgical approach to medullary thyroid carcinoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics (Sao Paulo). 2012; 67 Suppl 1(Suppl 1): 149-154. doi: 10.6061/clinics/2012(sup01)25 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

25. Mathiesen, J.S., Kroustrup, J.P., Vestergaard, P., et al. (2019). Survival and long-term biochemical cure in medullary thyroid carcinoma in Denmark 1997-2014: A nationwide study. Thyroid (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

26. Pellegriti, G., Leboulleux, S., Baudin, E. et al. Long-term outcome of medullary thyroid carcinoma in patients with normal postoperative medical imaging. Br J Cancer 88, 1537-1542 (2003) (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)

27. Barbet J., Campion L., Kraeber-Bodere F., Chatal J.F. Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling-times in patients with medullary thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 6077-84 (https://seer.cancer.gov/csr/1975_2014)