Приложение А3.1. Протоколы лечения ОЛЛ

Приложение А3.1

Протоколы лечения ОЛЛ

Протокол
российской исследовательской группы для Ph-негативных ОЛЛ у пациентов в возрасте моложе 55 лет - "ОЛЛ-2009"

Схема протокола "ОЛЛ-2009"

(суммарная доза антрациклиновых антибиотиков к моменту завершения 3-го курса поддерживающей терапии составляет 360 в расчете на даунорубицин**)

Поддерживающая терапия, циклы N 21 (4-24):

- Дексаметазон** 10 , 1-3-й дни

- Меркаптопурин** 50 , 4-28-й дни

- Винкристин** 2 мг, 1-й день

- Метотрексат** 30 , 2, 9, 16, 23-й дни

- Аспарагиназа** 10 000 , 3-й, 10-й дни

Профилактика нейролейкемии

Интратекально (цитарабин** 30 мг, метотрексат** 15 мг, дексаметазон** 4 мг): 0, 7, 14, 21, 28, 35, 70-й дни в течение ИТ, 105-й день консолидации II, каждые 3 месяца в течение поддерживающей терапии.

Лечение нейролейкемии

После диагностики нейролейкемии все больные, получающие преднизолон**, переводятся на дексаметазон**. Люмбальные пункции выполняются с частотой 1 раз в 2-3 дня до получения 3 нормальных анализов ликвора, затем пункции выполняются 1 раз в неделю в течение 3 мес., затем 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес. затем 1 раз в 2 мес. до окончания лечения.

Протокол
немецкой исследовательской группы для Ph-негативных ОЛЛ у пациентов в возрасте моложе 55 лет GMALL (06/99 и 07/03)

Фаза терапии	Доза, путь введения	Время введения
Предфаза (1-5-й дни)
Дексаметазон**	10 внутрь	1-5-й дни
Циклофосфамид**	200 в/в (1 ч)	3-5-й дни
Метотрексат**	15 мг интратекально	1-й день
I фаза индукции (6-20-й день)
Дексаметазон**	10 внутрь	6, 7, 13-16-й дни
Винкристин**	2 мг в/в (болюсно)	6, 13, 20-й дни
Даунорубицин**	45 в/в (15 мин)	6, 7, 13, 14-й дни
Возраст >55 лет	30
- Аспарагиназа** 10 000 , 20-й, 17-й дни
Г-КСФ	5 мкг/кг подкожно	Начиная с 6-го дня
У пациентов с исходным количеством нейтрофилов	<500/мкл	Начиная с 1-го дня

Тактика ведения пациентов с исходным количеством нейтрофилов <500/мкл (или развившимся в течение 1-х 5 дней):

- ПР или частичная ремиссия на 11-й день: введение даунорубицина**, винкристина** и дексаметазона** при необходимости может быть перенесено до восстановления числа нейтрофилов >500/мкл (максимум на неделю).

- При резистентности или прогрессии: продолжение терапии.

Оценка ремиссии: 11-й и 26-й дни (с оценкой МОБ).

II фаза индукции (26-46-й дни)
Циклофосфамид**	1000 в/в	26-й, 46-й дни
Цитарабин**	75 в/в	28-31, 35-38, 42-45-й дни
Меркаптопурин**	60 внутрь	26-46-й дни
Метотрексат**	15 мг интратекально	28, 35, 42-й дни
Г-КСФ	5 мкг/кг подкожно	начиная с 26-го дня
Облучение ЦНС	24 Гр

Пациентам с T-ОЛЛ с поражением средостения в начале второй фазы индукции выполняется КТ-контроль. При остаточной опухоли >2 см после второй фазы индукции в программную терапию включают облучение.

Оценка ремиссии: 46-й день (с оценкой МОБ).

Консолидация I (71-й день)
Дексаметазон**	10 внутрь			1-5-й дни
Винкристин**	1 (мах 2 мг) в/в (болюсно)			1-й день
Метотрексат**	1.5 в/в (24 ч)			1-й день
Возраст >55 лет	1,0 в/в
#Этопозид**	250 в/в (1 ч)			4-й, 5-й дни
Цитарабин**	2 2 раза в день в/в (3 ч)			5-й день
Возраст >55 лет	1 2 раза в день в/в
Г-КСФ	5 мкг/кг подкожно			начиная с 7-го дня
Метотрексат**	15 мг
Цитарабин**	40 мг		интратекально	12-й день
Дексаметазон**	4 мг

Оценка ремиссии: 71-й день (с оценкой МОБ).

Далее проводится мобилизация и сбор СКК всем пациентам стандартного риска и всем пациентам высокого и очень высокого групп риска, у которых нет донора.

Схема дальнейшего лечения зависит от группы риска, к которой принадлежит пациент.

Для группы стандартного риска:
Консолидация II (16-я неделя)
Метотрексат**		1,5 в/в (24 ч)			1, 15-й дни
Возраст >55 лет		1,0 в/в
Аспарагиназа**		10 000 ,			2-й, 9, 16, 23-й дни
Меркаптопурин**		60 внутрь			1-7, 15-21-й дни
Оценка ремиссии: 16-я неделя (с оценкой МОБ).
Реиндукция I (22-я неделя)
Преднизолон**		20 в/в 3 рвд			1-14-й дни
Винкристин**		1 в/в (болюсно)			1-7-й дни
Доксорубицин**		50 в/в (15 мин)			1-7-й дни
Метотрексат**		15 мг
Цитарабин**		40 мг		интратекально	1, 15-й дни
Дексаметазон**		4 мг
Реинидукция II
Циклофосфамид**		1000 в/в			26-й, 46-й дни
Цитарабин**		75 в/в			28-31, 35-38, 42-45-й дни
Меркаптопурин**		60 внутрь			26-46-й дни
Оценка ремиссии: 30-я неделя (с оценкой МОБ).
Консолидация III (30-я неделя)
Метотрексат**		1,5 в/в (24 ч)			Дни 1-й, 15-й дни
Возраст >55 лет		1,0 в/в
Аспарагиназа**		10 000 ,			2-й, 9, 16, 23-й дни
Меркаптопурин**		60 внутрь			1-7, 15-21-й дни
Консолидация IV (36-я неделя)
Цитарабин**		150 в/в			1-5-й дни
Тенипозид		100 в/в (2 ч)			1-5-й дни
Метотресат**		15 мг
Цитарабин**		40 мг		интратекально	1-й день
Дексаметазон**		4 мг
Консолидация V (41-я неделя)
Циклофосфамид**		1000 в/в			1-я неделя
Цитарабин**		500 в/в (24 ч)			1-я неделя
Метотрексат**		15 мг
Цитарабин**		40 мг		интратекально	1-я неделя
Дексаметазон**		4 мг
Оценка ремиссии: 46-я неделя (с оценкой МОБ).
Консолидация VI (46-я неделя)
Метотресат**		1,5 в/в (24 ч)			1-й, 15-й дни
Возраст >55 лет		1,0 в/в
Аспарагиназа**		10 000 ,			2-й, 9, 16, 23-й дни
Меркаптопурин**		60 внутрь			1-7, 15-21-й дни
Интратекальное введение препаратов (52-я неделя)
Метотрексат**		15 мг
Цитарабин**		40 мг		интратекально	52-я неделя
Дексаметазон**		4 мг
Оценка ремиссии: 52-я неделя (с оценкой МОБ).
Далее проводится стратификация по МОБ-статусу пациента:
-	Группа низкого риска по МОБ: окончание терапии.
-	Группа высокого риска по МОБ: ТГСК или интенсивная поддерживающая терапия или терапия в рамках исследований.
-	Группа среднего риска по МОБ: интенсивная поддерживающая терапия.
Для группы высокого и очень высокого риска:
При наличии донора:
-	Алло-ТГСК родственная или неродственная.
При отсутствии донора:
Консолидация II
ОЛЛ из В-предшественников
#Идарубицин**		10 в/в (15 мин)			1-й, 3-й дни
Возраст >55 лет		7 в/в
#Флударабин**		30 в/в (1 ч)			1-5-й дни
Цитарабин**		2 в/в (2 ч)			1-5-й дни
Возраст >55 лет		1 в/в
Г-КСФ		5 мкг/кг			начиная с 7-го дня
Метотрексат**		15 мг
Цитарабин**		40 мг		интратекально	1-й день
Дексаметазон**		4 мг
Оценка ремиссии: 16-я неделя (с оценкой МОБ).
ОЛЛ из Т-предшественников
#Кладрибин		0,2 мг/кг в/в (2 ч)			1-5-й дни
#Этопозид**		60 в/в (2 ч)			1-5-й дни
Цитарабин**		1,5 (90 мин)			1-5-й дни
Возраст >55 лет		1 в/в
Г-КСФ		5 мкг/кг			начиная с 6-го дня
Метотрексат**		15 мг
Цитарабин**		40 мг		интратекально	1-й день
Дексаметазон**		4 мг
Оценка ремиссии: 16-я неделя (с оценкой МОБ).

Ауто-ТГСК

Пациенты из групп высокого и очень высокого рисков, которым не может быть выполнена трансплантация, получают ХТ по программе группы стандартного риска с соответствующим МОБ-контролем. После года терапии вновь поднимается вопрос о выполнении ТГСК.

Протокол
M.D. Anderson CRC Hyper-CVAD/R-HMA

Протокол Hyper-CVAD состоит из чередования собственно курсов Hyper-CVAD (1, 3, 5, 7) и курса R-HMA - цитарабина** и метотрексата** в высоких дозах (2, 4, 6, 8) и дальнейшей поддерживающей терапии.

Фаза терапии	Доза, путь введения	Время введения
Hyper-CVAD
Циклофосфамид*	300 2 раза в день в/в (2-3 ч)	1-3-й дни
(всего 6 введений)
Винкристин**	2 мг в/в	4-й, 11-й дни
Доксорубицин**	50 в/в (24 ч)	4-й день
Дексаметазон**	40 мг в/в или внутрь	1-4-й, 11-14-й дни
HD-MTX-Ara-C
Метотрексат**	1 в/в (24 ч);	1-й день
Цитарабин**	3 2 раза в день в/в (2 ч)	2-й, 3-й дни
Возраст >60 лет	1 в/в
(всего 4 введения);
Метилпреднизолон**	50 мг 2 раза в день	1-3-й дни
(всего 6 введений)

Профилактика поражения ЦНС проводится на каждом курсе, суммарно 16 интратекальных введений:

- Метотрексат** - 12 мг интратекально, 2-й день.

- Цитарабин** - 100 мг интратекально, 7-й день.

Обязательная поддерживающая терапия в течение 2-х лет.

Протокол
французской группы GRAALL-2003

Фаза терапии	Доза, путь введения	Время введения
Предфаза
Преднизолон**	60	дни -7 до -1
Метотрексат**	15 мг интратекально	между -7 и -4
Индукция I
Преднизолон**	60	1-14-й дни
Даунорубицин**	50	1-3-й дни
	30	15-й, 16-й дни
Винкристин**	2 мг	1, 8, 15, 22-й дни
Аспарагиназа**	6000	8, 10, 12, 20, 22, 24, 26, 28-й дни
Циклофосфамид**	750	1-й день
	750	15-й день (при хорошем раннем ответе)
	500 (12 ч)	15-й, 16-й день (при недостаточном раннем ответе)
Филграстим**	5 мкг/кг	с 17-го дня до восстановления гранулоцитов
Интенсивный индукционный курс при отсутствии ремиссии после I фазы
#Идарубицин**	12	1-3-й дни
Цитарабин**	2 (12 ч)	1-4-й дни
Филграстим**	5 мкг/кг	с 9-го дня до восстановления гранулоцитов
Консолидация - блоковая терапия
Блоки 1, 4, 7
Цитарабин**	2 (12 ч)	1-й, 2-й дни
Дексаметазон**	10 мг (12 ч)	1-й, 2-й дни
Аспарагиназа**	10 000	3-й день
Филграстим**	5 мкг/кг	7-13-й дни
Блоки 2, 5, 8
Метотрексат**	3 в/в (24 ч)	15-й день
Винкристин**	2 мг в/в	15-й день
Аспарагиназа**	10,000	16-й день
Меркаптопурин**	60	15-21-й дни
Филграстим**	5 мкг/кг	22-27-й дни
Блоки 3, 6,
Циклофосфамид**	500	29-й, 30-й дни
#Этопозид**	57	29-й, 30-й дни
Метотрексат**	25	29-й день
Филграстим**	5 мкг/кг	С 31-го дня до восстановления гранулоцитов
Поздняя интенсификация (между блоками консолидации 6 и 7)
Для пациентов в ПР после I фазы индукции
Преднизолон**	60	1-14-й дни
Винкристин**	2 мг	1, 8, 15-й дни
Даунорубицин**	30	1-3-й дни
Аспарагиназа**	6 000	8, 10, 12, 18, 20, 22-й дни
Циклофосфамид**	500 (12 ч)	15-й день
Филграстим**	5 мкг/кг	если нейтрофилы <0,5/л, до восстановления
Для пациентов в ПР после II интенсивной фазы
#Идарубицин**	9	1-3-й дни
Цитарабин**	2 (12 ч)	1-4-й дни
Филграстим**	5 мкг/кг	с 9-го дня до восстановления гранулоцитов
Поддерживающая терапия
Преднизолон**	40	1-7-й дни каждый месяц в течение 12 мес.
Винкристин**	2 мг	1-й день каждый месяц в течение 12 мес.
Метотрексат**	25	в течение 24 мес.
Меркаптопурин**	60	в течение 24 мес.

ЦНС: профилактика/лечение
Профилактика
Метотрексат**	15 мг			1-й и 8-й дни индукции;
Цитарабин**	30 мг		интратекально	29-й день каждого блока консолидации;
Метилпреднизолон**	40 мг			1-й день поздней интенсификации.

Краниальное облучение 18 Гр перед началом поддерживающей терапии, 6-меркаптопурин** 60 во время облучения.

Лечение нейролейкемии, диагностированной в дебюте заболевания

Метотрексат**	15 мг			8 введений между днями 7-21 индукции; 4 введения во время первых; 2 блоков консолидации; 1 введение на 29-й день 3 и 6 блоков консолидации.
Цитарабин**	30 мг		интратекально
Метилпреднизолон**	40 мг

Краниальное облучение 15 Гр перед ТГСК или 24 Гр перед началом поддерживающей терапии, меркаптопурин** 60 во время облучения.

Протокол
"ОЛЛ-2009", адаптированный для лечения пациентов с ОЛЛ старшей возрастной группы (55 лет и старше)

Профилактика нейролейкемии

Интратекально (цитарабин** 30 мг, метотрексат** 15 мг, дексаметазон** 4 мг): 0, 7, 14, 21, 28, 35, 70-й дни в течение ИТ, 105-й день консолидации II, каждые 3 мес. в течение поддерживающей терапии.

Лечение нейролейкемии

После диагностики нейролейкемии все пациенты, получающие преднизолон**, переводятся на дексаметазон**. Люмбальные пункции выполняются с частотой 1 раз в 2-3 дня до получения трех нормальных анализов ликвора, затем пункции выполняются 1 раз в неделю в течение 3 мес., затем 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес., затем 1 раз в 2 мес. до окончания лечения.

Протокол
европейской группы по лечению пациентов старше 55 лет с ОЛЛ

Предфаза: дексаметазон** (перорально, 10 , в 1-5-й дни), метотрексат** (интратекально 12 мг, в 1-й день).

Индукция, фаза I: дексаметазон** (перорально, 10 в 6-7-й*, 13-16-й дни); винкристин** (внутривенно, 1 мг в 6-й, 13-й дни); #идарубицин** (внутривенно, 10 мг, в 6-7-й, 13-14-й дни); метотрексат** (внутриоболочечно, 12 мг) + дексаметазон** (внутриоболочечно, 4 мг) + цитарабин** (внутриоболочечно, 40 мг) в 12, 20, 27, 34-й дни; Г-КСФ (подкожно, 5 мкг/кг, в 6-й день, до восстановления количества нейтрофилов ).

Индукция, фаза Il: циклофосфамид** (внутривенно, 300 в 20-22-й дни) [1]; цитарабин** (внутривенно, 60 в 21-24-й, 28-31-й дни).

Консолидация (каждые 4-6 нед.): циклы 1, 3, 5 - метотрексат** (1000 ; у пациентов >70 лет - 500 , внутривенно, в 1-й день); аспарагиназа** (1000 ; у пациентов >70 лет - 5000 , внутримышечно, во 2-й день); циклы 2, 4, 6 - цитарабин** (1000 ; у пациентов >70 лет - 500 , внутривенно, в 1, 3, 5-й дни).

Поддерживающая терапия (длительностью до 2 лет): дексаметазон** (перорально, 40 мг в 1-2-й дни); винкристин** (внутривенно, 1 мг в 1-й день); меркаптопурин** (перорально, 60 в 1-90-й дни); метотрексат** (внутривенно, 25 , 1 раз в неделю).

Программы лечения лимфомы Беркитта

ЛБ-М-04

Схема лечения: предфаза - A - C - A - C.

Предфаза:

- Циклофосфамид** 200 в/в, 1-5-й дни

- Дексаметазон** 10 в/в, 1-5-й дни

Блок A:

- Ифосфамид** 800 в/в, 1-5-й дни

- Метотрексат** 1,5 в/в (в течение 12 ч), 1-й день

- Винкристин** 2 мг в/в, 1-й день

- Доксорубицин** 50 в/в, 3-й день

- Цитарабин** 150 в/в каждые 12 ч, 4-5-й дни (всего 4 введения)

- Этопозид** 100 в/в, 4-5-й дни

- Дексаметазон** 10 в/в, 1-5-й дни

Блок C:

- Метотрексат** 1,5 в/в (в течение 12 ч), 1-й день

- Винбластин** 5 в/в, 1-й день

- Цитарабин** 2 в/в каждые 12 ч, 2-3-й дни (всего 4 введения)

- Этопозид** 150 в/в, 3-5-й дни

- Дексаметазон** 10 в/в, 1-5-й дни

Профилактику нейролейкемии проводят в 1-й день предфазы и в 1-й день каждого блока в виде интратекального введения ХТ: цитарабин** 30 мг, метотрексат** 15 мг, преднизолон** 30 мг.

Ритуксимаб** 375 вводят в 0-й день каждого блока (всего 4 введения)

R-Hyper-CVAD/R-HMA

Циклы 1, 3, 5, 7 (Hyper-CVAD):

- Циклофосфамид** 300 в/в каждые 12 ч, 1-3-й дни (всего 6 введений)

- Дексаметазон** 40 мг в/в или внутрь, 1-4-й, 11-14-й дни

- Доксорубицин** 50 в/в непрерывной 24-часовой инфузией в центральный катетер, 4-й день

- Винкристин** 2 мг в/в, 4-й, 11-й дни

Циклы 2, 4, 6, 8 (HMA):

- Метотрексат** 1000 мг в/в непрерывной 24-часовой инфузией, 1-й день

- Цитарабин** 3 (у больных старше 60 лет - 1 ) в/в каждые 12 ч, 2-3-й дни (всего 4 введения)

- Метилпреднизолон** 50 мг в/в каждые 12 ч, дни 1-3-й дни (всего 6 введений)

- Ритуксимаб** 375 в/в, 1-й, 11-й дни (циклы 1, 3) и 2-й, 8-й (циклы 2, 4) - всего 8 введений

- Профилактика поражения ЦНС проводится на каждом курсе, суммарно 16 интратекальных введений: метотрексат** 12 мг интратекально, 2-й день, цитарабин** 100 мг интратекально, 7-й день

R-DA-EPOCH

- Ритуксимаб** 375 в/в, 0-й день

- Этопозид** 50 в/в за 24 ч, 1-4-й дни*(1)

- Доксорубицин** 10 в/в за 24 ч, 1-4-й дни*(1)

- Винкристин** 0,5 мг в/в за 24 ч, 1-4-й дни

- Преднизолон** 60 внутрь 1-5-й дни

- Циклофосфамид** 750 в/в, 5-й день*(2)

NHL-BFM 90 (B-НХЛ 2004 маб.)

Схема лечения:

- Группа низкого риска: V - A - B

- Группа промежуточного риска или высокого риска: V - AA - BB, далее - рестадирование

- если ПР, то AA - BB (- AA - BB - у пациентов высокого риска);

- если неполный ответ, то CC, далее - рестадирование;

- если достигнута вторая ПР или отсутствие опухолевой ткани, по данным повторной биопсии, то AA - BB - CC

- если опухолевая ткань, по данным повторной биопсии, то ауто-ТГСК

Профаза (V):

- Преднизолон** 30 внутрь или в/в, 1-5-й дни

- Циклофосфамид** 200 в/в, 1-5-й дни

- Метотрексат** 12 мг интратекально, 1-й день

- Цитарабин** 30 мг интратекально, 1-й день

- Преднизолон** 10 мг интратекально, 1-й день

Блок A:

- Дексаметазон** 10 в/в или внутрь, 1-5-й дни

- Ифосфамид** 800 в/в, 1-5-й дни

- Метотрексат** 500 в/в, 1-й день (24-часовая инфузия)

- Цитарабин** 150 в/в каждые 12 ч, 4-5-й дни (всего 4 введения)

- Этопозид** 100 в/в, 4-5-й дни

- Метотрексат** 12 мг интратекально, 1-й день

- Цитарабин** 30 мг интратекально, 1-й день

- Преднизолон** 10 мг интратекально, 1-й день

Блок B:

- Дексаметазон** 10 в/в или внутрь, 1-5-й дни

- Циклофосфамид** 200 в/в, 1-5-й дни

- Метотрексат** 500 в/в, 1-й день (24-часовая инфузия)

- Доксорубицин** 25 в/в, 4-5-й дни

- Метотрексат** 12 мг интратекально, 1-й день

- Цитарабин** 30 мг интратекально, 1-й день

- Преднизолон** 10 мг интратекально, 1-й день

Блок AA:

- Дексаметазон** 10 в/в или внутрь, 1-5-й дни

- Ифосфамид** 800 в/в, 1-5-й дни

- Метотрексат** 5 в/в, 1-й день (24-часовая инфузия) (при лечении по протоколу B-НХЛ 2004 маб. - 1 )

- Винкристин** 1,4 (не более 2 мг) в/в, 1-й день

- Цитарабин** 150 в/в каждые 12 ч, 4-5-й дни (всего 4 введения)

- Этопозид** 100 в/в, 4-5-й дни

- Метотрексат** 6 мг интратекально, 1, 5-й дни

- Цитарабин** 15 мг интратекально, 1, 5-й дни

- Преднизолон** 5 мг интратекально, 1, 5-й дни

Блок BB:

- Дексаметазон** 10 в/в или внутрь, 1-5-й дни

- Циклофосфамид** 200 в/в, 1-5-й дни

- Метотрексат** 5 в/в, 1-й день (24-часовая инфузия) (при лечении по протоколу B-НХЛ 2004 маб. - 1 )

- Винкристин** 1,4 (не более 2 мг) в/в, 1-й день

- Доксорубицин** 25 в/в, 4-5-й дни

- Метотрексат** 6 мг интратекально, 1, 5-й дни

- Цитарабин** 15 мг интратекально, 1, 5-й дни

- Преднизолон** 5 мг интратекально, 1, 5-й дни

Блок CC:

- Дексаметазон** 20 в/в или внутрь, 1-5-й дни

- Винкристин** 1 (не более 2 мг) в/в, 1-й день

- Цитарабин** 2 в/в каждые 12 ч, 1-2-й дни (всего 4 введения)

- Этопозид** 150 в/в, 3-5-й дни

- Метотрексат** 12 мг интратекально, 5-й день

- Цитарабин** 30 мг интратекально, 5-й день

- Преднизолон** 10 мг интратекально, 5-й день

- Ритуксимаб** 375 в/в 6-8 часов, 0-й день каждого блока (в рамках протокола B-НХЛ 2004 маб. в 0-й день 1-х 4 блоков)

Программы лечения рецидивов и рефрактерных форм ОЛЛ

Flag-Ida:

- #Флударабин** 25 в/в за 30 мин, 1-5-й дни

- Цитарабин** 2 в/в за 4 ч через 4 ч после #флударабина**, 1-5-й дни

- #Идарубицин** 10 в/в за 15 мин, 1-й и 3-й дни

- Г-КСФ 5 мкг/кг подкожно с 7-го дня до выхода из цитопении

Бортезомиб + дексаметазон** + митоксантрон + винкристин** + аспарагиназа**

- Бортезомиб 1,3 в/в капельно, 1, 4, 8, 11-й дни

- Дексаметазон** 10 , разделив на 2 введения внутрь, 1-14-й дни

- Митоксантрон** 10 в/в капельно за 15-30 мин, 1-й, 2-й день

- Винкристин** 2 мг в/в струйно, 1, 8, 15-й дни

- Аспарагиназа** 5 в/в капельно, 15-21-й дни

Всем пациентам проводится интратекальная терапия: в 1-й день цитарабин** 30 мг. Если есть вовлечение ЦНС: интратекально метотрексат** 15 мг, цитарабин** 30 мг, дексаметазон** 4 мг, 8, 15, 22-й дни. У пациентов с развившейся полинейропатией доза винкристина** редуцируется до 1 мг и вводится в дни 1-й и 8-й дни.

Неларабин + циклофосфамид** + #этопозид**

Схема: блок N и блок CE проводят с интервалом 2 дня между собой в любой последовательности.

Блок N:

- Неларабин** 650 в/в капельно за 1 ч, 1-5-й дни (или 8-12-й)

Блок CE:

- Циклофосфамид** 440 в/в капельно, 8-12-й дни (или 1-5-й)

- #Этопозид** 100 в/в капельно за 1 ч, 8-12-й дни (или 1-5-й)

BFM-REZ 2002

Схема:

Группа S1 (поздний изолированный внекостномозговой рецидив).

Группа S2 (очень ранний и ранний изолированный внекостномозговой рецидив, поздний костномозговой не T-ОЛЛ и с комбинированным ранним или поздним не T-ОЛЛ).

Группа S3 (с ранним изолированным костномозговым рецидивом не T-ОЛЛ).

Группа S4 (с очень ранним комбинированным и изолированным костномозговым рецидивом, рецидив костномозговой T-ОЛЛ).

Блок F1 (индукция):

- Дексаметазон** 20 внутрь, 1-5-й дни

- Винкристин** 1,5 (максимальная доза - 2 мг) в/в струйно, 1-й, 6-й дни

- Метотрексат** 1 в/в инфузия в течение 36 ч, 1-й день

- Аспарагиназа** 10 в/в капельно за 6 ч, 4-й день

Интратекальное введение метотрексата** 15 мг, цитарабина** 30 мг, дексаметазона** 4 мг в 1-й день.

Блок F2:

- Дексаметазон** 20 внутрь, 1-5-й дни

- Винкристин** 1,5 (максимальная доза - 2 мг) в/в струйно, 1-й, 6-й дни

- Цитарабин** 3 в/в за 3 ч 2 раза в день, 1-2-й дни

- Аспарагиназа** 10 в/в капельно за 6 ч, 4-й день

Интратекальное введение метотрексата** 15 мг, цитарабина** 30 мг, дексаметазона** 4 мг, 5-й день.

Блок R2:

- Дексаметазон** 20 внутрь, 1-5-й дни

- Меркаптопурин** 100 внутрь, 1-5-й дни

- Винкристин** 1 в/в капельно, 1-й день

- Метотрексат** 1 в/в инфузия в течение 36 ч, 1-й день

- #Ифосфамид** 400 в/в инфузия за 1 ч, 1-5-й дни

- Даунорубицин** 35 в/в инфузия за 24 ч, 5-й день

- Аспарагиназа** 10 в/в капельно за 6 ч, 6-й день

Интратекальное введение метотрексата** 15 мг, цитарабина** 30 мг, дексаметазона** 4 мг в 1-й день.

Блок R1:

- Дексаметазон** 20 внутрь, 1-5-й дни

- Меркаптопурин** 100 внутрь, 1-5-й дни

- Винкристин** 1,5 (максимальная доза - 2 мг) в/в струйно, 1-й, 6-й дни

- Метотрексат** 1 в/в инфузия в течение 36 ч, 1-й день

- Цитарабин** 2 в/в за 3 ч 2 раза в день, 5-й день

- Аспарагиназа** 10 в/в капельно за 6 ч, 6-й день

Интратекальное введение метотрексат** 15 мг, цитарабин** 30 мг, дексаметазон** 4 мг в день 1-й.

Блок II-Ida:

- Дексаметазон** 6 внутрь, 1-14-й дни

- Винкристин** 1,5 (максимальная доза - 2 мг) в/в струйно, 1, 8, 15, 22-й дни

- #Идарубицин** 6 в/в капельно за 15 мин, 1, 8, 15, 22-й дни

- Аспарагиназа** 10 в/в капельно за 6 ч, 1, 6, 11, 16-й дни

- Циклофосфамид** 1 в/в за 1 ч 1 раз в день, 29-й день

- Цитарабин** 75 в/в 1 раз в день, 31-34 и 38-41-й дни

- #6-Тиогуанин** 60 внутрь, 29-43-й дни

Интратекальное введение метотрексата** 15 мг, цитарабина** 30 мг, дексаметазона** 4 мг в 1, 15, 31, 38-й дни.

Схема протокола "Ph+ ОЛЛ-2012"

Предфаза:

- Дексаметазон** 10 , 1-7-й дни

- Иматиниб** 600 мг (после подтверждения Ph+)

Пункция КМ на 8-й день

I фаза индукции (8-43-й дни):

- Дексаметазон** 6 , 8-22-й дни + 5 дней отмены

- Винкристин** 2 мг, 8, 15, 22, 29, 36, 43-й дни

- Иматиниб** 600 мг внутрь, 8-43-й дни

Люмбальная пункция с введением 3 препаратов в 0, 7, 14, 21, 28, 35-й дни.

Поддерживающая терапия в течение 3 лет от момента завершения последнего курса консолидации (после ТГСК поддерживающая терапия проводится только ИТК в течение 2 лет).

Между циклами поддерживающей терапии нет интервалов: 1-й день последующего курса следует сразу за последним днем предшествующего.

Поддерживающая терапия, цикл N 3 (1-3) (начало 28-й недели + 191-й день)
- Иматиниб** 600 мг, 1-42-й дни (или дазатиниб 140 мг) - Дексаметазон** 10 , 28-32-й дни - Винкристин** 2 мг, 28-й день - Меркаптопурин** 25, 33-42-й дни - Метотрексат** 30 , 35-й, 42-й дни		Модификация дозы меркаптопурина** и метотрексата** в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов

Профилактика нейролейкемии

- Интратекально (цитарабин** 30 мг, метотрексат** 15 мг, дексаметазон** 4 мг):

- во время индукции: 0, 7, 14, 21, 28, 35, 57-й дни;

- во время курсов консолидации: 71-й день (I консолидация), 106-й день (II консолидация), 134-й день (III консолидация);

- каждые 3 мес. в ходе 3 лет поддерживающей терапии в 1-й день курса до завершения всей программы лечения по протоколу (9 пункций).

Лечение нейролейкемии

После диагностики нейролейкемии все пациенты, получающие преднизолон**, переводятся на дексаметазон**. Люмбальные пункции выполняются с частотой 1 раз в 2-3 дня до получения 3 нормальных анализов ликвора, затем пункции выполняются 1 раз в неделю в течение 3 мес., затем 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес., затем 1 раз в 2 мес. до окончания лечения.

Схема терапии блинатумомабом**

Предфаза: блинатумомаб** 9 мкг/сут, 1-4-й дни, круглосуточная непрерывная инфузия.

Курс: блинатумомаб** 28 мкг/сут, 1-28-й дни, круглосуточная непрерывная инфузия.

Интервал между курсами - 14 дней.

Рекомендовано 2-4 курса.

Схема терапии инотузумабом озогамицин**

1 цикл (21-28 дней): инотузумабом озогамицин** день 1-й - 0,8 , день 8-й и 15-й - 0,5 .

Рекомендовано 2-4 курса.

Схема терапии #венетоклакс + #децитабин

1-й цикл (28 дней): #децитабин 20 , 1-5-й дни + #венетоклакс 400 мг, 2 р./сут, 28 дней.

Следует обратить внимание на необходимость коррекции дозы #венетоклакса в случае его использования вместе с ингибиторами CYP3A. Доза #венетоклакса снижается на 50% при совместном использовании с умеренными ингибиторами CYP3A (например, флуконазол**, вориконазол**) и снижается на 75% при совместном использовании с мощными ингибиторами CYP3A (например, карбамазепин**, фенитоин**).

______________________________

*(1) Дни указаны относительно начала префазы терапии.

*(2) В зависимости от переносимости предыдущего курса дозы препаратов увеличиваются или уменьшаются на 20%.