Приложение. Руководство по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения

Приложение
к Рекомендации Коллегии
Евразийской экономической комиссии
от 27 октября 2020 г. N 18

Руководство
по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения

I. Общие положения

1. Настоящее Руководство разработано в целях защиты участников клинических исследований (пациентов), получающих зарегистрированные лекарственные препараты, от нежелательного действия лекарственных препаратов, а также в целях сокращения использования лабораторных животных и рационального использования других ресурсов при проведении доклинических и клинических исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения.

Фармакологические исследования подразделяются на три категории: исследования первичной фармакодинамики, исследования вторичной фармакодинамики и исследования фармакологической безопасности.

2. Настоящее Руководство содержит рекомендации по исследованию фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения.

3. Настоящее Руководство распространяется на новые химические соединения и биотехнологические лекарственные препараты для медицинского применения. Также настоящее Руководство может применяться в отношении зарегистрированных лекарственных препаратов (например, в связи с выявлением новых нежелательных реакций, изменением популяции пациентов или добавлением нового пути введения лекарственного препарата).

4. При планировании и проведении исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения следует придерживаться рационального подхода. Вид и дизайн исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения зависят от свойств и предполагаемого применения лекарственных препаратов. Следует использовать научно обоснованные методы и технологии исследования, предпочтительно признанные в мировой практике.

5. Допускается включать часть конечных точек фармакологической безопасности в дизайн токсикологических, кинетических, клинических и других исследований, однако окончательная оценка фармакологической безопасности проводится только в рамках специальных исследований фармакологической безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, позволяющих обнаружить нежелательные реакции, которые могут быть не выявлены в ходе стандартных токсикологических исследований.

II. Определения

6. Для целей настоящего Руководства используются понятия, которые означают следующее:

"исследования вторичной фармакодинамики" - изучение механизма действия и (или) эффектов исследуемого вещества, не связанных с его целевой терапевтической мишенью, такие исследования иногда рассматриваются как часть исследований общей фармакологии исследуемого вещества;

"исследования первичной фармакодинамики" - изучение механизма действия и (или) эффектов исследуемого вещества связанных с его целевой терапевтической мишенью;

"исследования фармакологической безопасности" - исследования, направленные на изучение потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов исследуемого вещества на физиологические функции организма, при его применении в дозах, соответствующих терапевтическому диапазону и выше.

7. В некоторых случаях информация о первичных и вторичных фармакодинамических эффектах исследуемого вещества может учитываться при проведении оценки безопасности лекарственного препарата и вызываемых им потенциальных нежелательных реакций у человека, поэтому такая информация рассматривается вместе с результатами исследований фармакологической безопасности.

III. Планирование и организация исследований фармакологической безопасности

8. Целями исследований фармакологической безопасности являются:

выявление нежелательных фармакодинамических свойств исследуемого вещества, которые могут оказать негативное воздействие на здоровье человека;

оценка нежелательных фармакодинамических и (или) патофизиологических эффектов исследуемого вещества, выявленных в ходе токсикологических и (или) клинических исследований;

исследование механизма наблюдаемых и (или) подозреваемых нежелательных фармакодинамических эффектов исследуемого вещества.

В разделе 2.4 модуля 2 регистрационного досье лекарственного препарата следует представить подробный план исследования фармакологической безопасности, направленный на достижение указанных целей.

1. Общие вопросы выбора и планирования исследований фармакологической безопасности

9. Поскольку фармакологические эффекты зависят от свойств исследуемого вещества, следует выбирать и планировать исследования фармакологической безопасности, с учетом следующих факторов:

эффекты, характерные для фармакологического класса, к которому относится исследуемое вещество, так как они позволяют предположить развитие определенных нежелательных реакций (например, аритмогенная нежелательная реакция является общим свойством антиаритмических лекарственных препаратов);

нежелательные реакции, характерные для химического и фармакологического классов, но не зависящие от первичной фармакодинамики (например, способность антипсихотических лекарственных препаратов удлинять интервал QT);

данные о связывании исследуемого вещества с рецепторами или влиянии на ферментные системы, свидетельствующие о возможности развития нежелательных реакций;

результаты ранее проведенных исследований фармакологической безопасности, вторичной фармакодинамики, токсикологических исследований или клинического применения, требующие дальнейшего изучения, с учетом их значимости для оценки возможных нежелательных реакций у человека.

10. На ранних стадиях разработки лекарственного препарата могут отсутствовать данные, необходимые для выбора и планирования исследования фармакологической безопасности, предусмотренные пунктом 9 настоящего Руководства (например, о сравнительном метаболизме). В таком случае применяются более общие подходы к проведению исследований фармакологической безопасности.

11. Иерархия систем органов может быть разработана в соответствии с их значимостью для жизненно важных функций организма человека. В первую очередь в рамках исследований фармакологической безопасности следует изучить действие лекарственного препарата на жизненно важные органы и системы: сердечно-сосудистую, дыхательную и центральную нервную системы. Остальные системы органов (например, мочевыделительная и пищеварительная системы), функции которых могут временно нарушаться ввиду нежелательных фармакодинамических эффектов без причинения необратимого вреда, не требуют немедленного изучения. В зависимости от таких факторов, как планируемое клиническое исследование или популяция пациентов, может потребоваться оценка фармакологической безопасности влияния лекарственного препарата на функции других органов и систем организма (например, на пищеварительную систему при болезни Крона, функцию почек при первичной ренальной артериальной гипертензии, иммунную систему у иммунокомпрометированных пациентов).

2. Тест-системы

Выбор тест-систем

12. Выбор подходящей животной модели или другой тест-системы обосновывается и осуществляется на основе следующих факторов:

способность животной модели реагировать на фармакодинамические эффекты;

фармакокинетический профиль, вид, порода, пол и возраст животной модели;

восприимчивость, чувствительность и воспроизводимость тест-системы;

доступность ранее полученных данных об исследуемом веществе.

При выборе тест-системы следует учитывать (при наличии) данные, полученные у человека (например, о метаболизме in vitro). Сроки осуществления измерений должны определяться фармакодинамическими и фармакокинетическими свойствами исследуемого вещества. В целях получения достоверных научных данных необходимо обосновать выбор конкретной животной модели или тест-системы.

Исследования фармакологической безопасности in vitro и in vivo

13. В качестве тест-систем допускается использовать животные модели, а также системы ex vivo и in vitro, в том числе изолированные органы и ткани, клеточные культуры, клеточные фрагменты, органеллы клеток, рецепторы, ионные каналы, переносчики, ферменты.

Системы in vitro допускается использовать во вспомогательных исследованиях (например, для установления профиля активности исследуемого вещества или для исследования механизма эффектов, наблюдаемых in vivo).

14. При проведении исследований in vivo целесообразно использовать животных, в отношении которых не выполнялась анестезия. Предпочтительно использовать данные, полученные от необездвиженных животных, которые можно регистрировать в течение длительного периода методом телеметрии или другими подходящими методами, предназначенными для животных, находящихся в сознании, или животных, приспособленных к лабораторным условиям, а не данные, полученные от обездвиженных или неприспособленных к лабораторным условиям животных. Одним из главных условий при использовании животных, в отношении которых не выполнялась анестезия, является предотвращение развития у животных дискомфорта и боли.

3. Дизайн исследования фармакологической безопасности

Размер выборки и использование контролей

15. Количество животных или препаратов изолированных органов должно быть достаточным, чтобы подтвердить или исключить наличие биологически значимого эффекта исследуемого вещества, провести полноценную научную интерпретацию полученных данных. При этом следует учитывать величину того биологического эффекта, который потенциально наиболее вероятно проявится у человека. В дизайн исследования фармакологической безопасности следует включить достаточное количество отрицательных и положительных контрольных групп. Для хорошо охарактеризованных тест-систем in vivo положительные контрольные группы могут не понадобиться. Исключение контрольных групп из исследования следует обосновать.

Путь введения исследуемого вещества

16. При проведении исследования целесообразно использовать клинический путь введения исследуемого вещества, предусмотренный проектом его общей характеристики лекарственного препарата. Независимо от пути введения экспозиция исследуемого вещества или его основных метаболитов должна быть сопоставима со значениями, достигаемыми у человека (при наличии таких данных), или превышать их. Если исследуемое вещество предназначено для введения несколькими путями (например, внутрь и парентерально) или если наблюдаются либо ожидаются значительные качественные и количественные различия между системной и местной экспозицией, оценку эффекта исследуемого вещества следует проводить для более чем одного пути его введения.

4. Величины доз или концентрации исследуемого вещества

Исследования фармакологической безопасности in vivo

17. Исследования фармакологической безопасности in vivo следует планировать таким образом, чтобы установить зависимость "доза - ответ" для наблюдаемых нежелательных реакций. По возможности следует изучить зависимость нежелательных реакций от времени после введения исследуемого вещества (например, начало и длительность эффекта). Как правило, следует сравнить дозы, вызывающие нежелательные реакции, с дозами, вызывающими первичный фармакодинамический эффект у исследуемых видов животных или предполагаемый терапевтический эффект у человека (если это возможно). Ввиду наличия межвидовых различий по фармакодинамической чувствительности, дозы исследуемого вещества должны включать и превышать первичный фармакодинамический и терапевтический диапазоны. При отсутствии в ходе исследования нежелательных реакций по изучаемым показателям фармакологической безопасности в качестве высшей исследуемой дозы необходимо выбрать такую дозу, которая вызывает нежелательные реакции средней тяжести в других исследованиях с аналогичным путем введения эквивалентных по длительности. Такие нежелательные реакции могут включать в себя дозолимитирующие фармакодинамические эффекты и другие токсические реакции. При некоторых эффектах, возникающих в диапазоне токсического действия исследуемого вещества, в том числе треморе и фасцикуляции во время снятия электрокардиограммы, может искажается интерпретация результатов, а также требуется уменьшение величины дозы исследуемого вещества. Исследование одной группы лабораторных животных при использовании такой ограничивающей дозы лекарственного препарата может быть достаточным, если нежелательные реакции по конечным точкам фармакологической безопасности у экспериментальных видов животных отсутствуют.

Исследования фармакологической безопасности in vitro

18. Исследования фармакологической безопасности in vitro следует планировать таким образом, чтобы установить зависимость "концентрация - ответ" для исследуемого вещества. Необходимо выбрать диапазон концентраций исследуемого вещества, позволяющий увеличить вероятность выявления ответной реакции используемой тест-системы. На верхнюю границу такого диапазона могут повлиять физико-химические свойства исследуемого вещества и другие специфичные для метода факторы. При отсутствии эффекта следует обосновать выбранный диапазон концентраций исследуемого вещества.

5. Длительность исследований фармакологической безопасности

19. Исследования фармакологической безопасности, как правило, предусматривают однократное введение исследуемого вещества. В случае проявления нежелательных фармакодинамических эффектов в процессе лечения или возникновения опасения в отношении его фармакологической безопасности по итогам доклинических исследований с повторным (многократным) введением исследуемого вещества либо в результате применения исследуемого вещества у человека, необходимо выбрать длительность исследований фармакологической безопасности таким образом, чтобы учесть возможность установления фармакодинамических эффектов экспериментальным путем.

6. Изучение метаболитов, изомеров и готовых лекарственных препаратов

20. В исследованиях фармакологической безопасности, как правило, изучается каждое исходное вещество и его основные метаболиты, достигающие или способные достичь системной экспозиции у человека. Оценка основных метаболитов часто осуществляется в рамках исследования на животных. Если выясняется, что основные метаболиты у человека отсутствуют, а у животных образуются только в относительно низких концентрациях, следует изучить влияние таких метаболитов на конечные точки фармакологической безопасности. Кроме того, в случае если метаболиты человека оказывают существенное влияние на фармакологическое действие лекарственного препарата, такие метаболиты следует изучить. Если в исследованиях in vivo исходного соединения метаболиты должным образом не изучались допускается изучать метаболиты в системах in vitro.

21. Если лекарственный препарат представляет собой смесь изомеров исследуемого вещества, следует изучить каждый отдельный изомер in vitro или in vivo.

22. Исследования фармакологической безопасности готового лекарственного препарата проводятся только в случае, если производственная рецептура и (или) специфика производства готовой лекарственной формы изменяют фармакокинетику и (или) фармакодинамику действующего вещества лекарственного препарата по сравнению с ранее изученными производственной рецептурой и (или) спецификой производства готовой лекарственной формы (то есть за счет таких активных вспомогательных веществ, как усилители проникающей способности, липосомы и другие изменения, например полиморфизм).

7. Основная батарея исследований фармакологической безопасности

23. Целью основной батареи исследований фармакологической безопасности является изучение влияния исследуемого вещества на жизненно важные функции организма человека. В связи с этим сердечно-сосудистая, дыхательная и центральная нервная системы, как правило, считаются витальными системами органов, требующими изучения в рамках основной батареи исследований фармакологической безопасности. В некоторых случаях, на основании научных данных, основная батарея исследований фармакологической безопасности должна включать в себя дополнительные исследования, указанные в подразделе 9 настоящего раздела. При наличии условий, приведенных в подразделе 10 настоящего раздела, основная батарея исследований фармакологической безопасности может не проводиться.

24. Исключение из основной батареи исследований фармакологической безопасности отдельного теста (тестов) или исследования определенных органов, систем или функций организма должно быть обосновано научными данными.

25. Следует должным образом изучить влияние исследуемого вещества на:

центральную нервную систему (оценить двигательную активность, изменение поведения, координацию движений, сенсорные рефлексы (моторные рефлексы) и температуру тела у тест-системы (субъекта исследования)) с использованием батареи тестов функционального наблюдения, модифицированного теста Ирвина или других тестов;

сердечно-сосудистую систему (оценить артериальное давление, частоту сердечных сокращений и электрокардиограмму, а также изучить данные, полученные in vivo, in vitro и (или) ex vivo, включая методы оценки нарушений реполяризации и проведения в миокарде, согласно приложению в настоящему Руководству);

дыхательную систему (оценить частоту дыхания и другие параметры функции дыхания (например, дыхательный объем или насыщение гемоглобина кислородом)). Для оценки функции дыхания клинического наблюдения за лабораторными животными, может оказаться недостаточно, поэтому следует проводить количественное измерение указанных параметров с использованием подходящей методологии методики.

8. Последующие и дополнительные исследования фармакологической безопасности

26. Основываясь на фармакологических свойствах и химическом классе исследуемого вещества, можно предположить возможность развития нежелательных реакций. Кроме того, по результатам проведения основной батареи исследований фармакологической безопасности, клинических исследований, фармаконадзора, экспериментальных исследований in vitro и in vivo или на основе научных данных могут возникать дополнительные опасения относительно безопасности лекарственного препарата.

27. В случае возникновения таких опасений или развития нежелательных реакций их следует должным образом изучить в рамках последующих или дополнительных исследований фармакологической безопасности.

28. В пунктах 30 - 37 настоящего Руководства приводится перечень исследований фармакологической безопасности, направленных на дальнейшее изучение указанных систем органов для выявления потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов. Данный перечень исследований не является полным или обязательным. В некоторых случаях нежелательные реакции целесообразно изучать в рамках других доклинических и (или) клинических исследований, которые следует подбирать в индивидуальном порядке с учетом ранее полученных доклинических и клинических данных.

Последующие исследования в рамках основной батареи исследований фармакологической безопасности

29. Последующие исследования основной батареи исследований фармакологической безопасности в целях подтверждения результатов основной батареи исследований жизненно важных функций организма или получения дополнительных данных.

30. В рамках исследования центральной нервной системы следует изучить поведенческую фармакологию, способность к обучению и функцию памяти, лиганд-специфическое связывание, нейрохимию, зрительные, слуховые функции и (или) провести электрофизиологические исследования и т.д.

31. В рамках исследования сердечно-сосудистой системы следует изучить сердечный выброс, сократимость желудочков, сопротивляемость сосудов, влияние эндогенных и (или) экзогенных веществ на сердечно-сосудистую систему и т.д.

32. В рамках исследования дыхательной системы следует изучить сопротивление дыхательных путей, эластичность легочной ткани, легочное артериальное давление, газы крови, рН крови и т.д.

Дополнительные исследования фармакологической безопасности

33. Дополнительные исследования фармакологической безопасности проводятся для оценки потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов со стороны функций систем органов, не изученных в рамках основной батареи исследований или исследований токсичности с повторным (многократным) введением исследуемого вещества, при наличии основания для проведения такой оценки.

34. В рамках исследования мочевыделительной системы следует изучить влияние исследуемого вещества на показатели работы почек (исследовать объем и плотность мочи, осмоляльность, рН, водно-электролитный баланс, содержание белка в моче, цитологию мочи, а также показатели биохимии крови (азот мочевины крови, креатинин и белки плазмы)).

35. В рамках исследования автономной нервной системы следует изучить влияние исследуемого вещества на автономную нервную систему (связывание исследуемого вещества с рецепторами автономной нервной системы, функциональную реакцию на применение агонистов или антагонистов in vitro или in vivo, прямую стимуляцию автономных нервов, и реакцию сердечно-сосудистой системы, оценить барорефлексы, вариацию сердечного ритма).

36. В рамках исследования пищеварительной системы следует изучить влияние исследуемого вещества на пищеварительную систему (например, исследовать желудочную секрецию, потенциал поражения желудочно-кишечного тракта, секрецию желчи, длительность транзита in vivo, сократимость подвздошной кишки in vitro, измерить значения рН желудка и задержки пищи в желудке).

37. При наличии оснований следует оценить влияние исследуемого вещества на другие системы органов, не изученные ранее (например, провести исследований потенциала развития лекарственной зависимости, мышечной, иммунной и эндокринной функций).

9. Условия, при которых исследования фармакологической безопасности не проводятся

38. Если фармакологические свойства исследуемого вещества для местного применения хорошо охарактеризованы и установлена его низкая системная экспозиция или распределение в другие органы и ткани, то исследования фармакологической безопасности могут не проводиться.

39. Исследования фармакологической безопасности исследуемого вещества до первого введения лекарственного препарата человеку могут не потребоваться для цитотоксических лекарственных препаратов, предназначенных для лечения пациентов с терминальными формами рака. Однако результаты исследований фармакологической безопасности цитотоксических лекарственных препаратов с новым механизмом действия могут представлять ценность для последующей оценки профиля безопасности исследуемого вещества и родственных ему соединений.

40. Для биотехнологических лекарственных препаратов с высокой специфичностью в отношении рецептора-мишени достаточно оценить конечные точки фармакологической безопасности в рамках токсикологических и (или) фармакодинамических исследований, поэтому программа исследований фармакологической безопасности таких лекарственных препаратов может быть сокращена или исключена.

41. Для биотехнологических лекарственных препаратов, представляющих собой новый терапевтический класс, и (или) подобных лекарственных препаратов, не обладающих высокой специфичностью в отношении рецептора-мишени, следует предусмотреть более детальные исследования фармакологической безопасности.

42. Возможны другие исключения, не требующие проведения исследований фармакологической безопасности (например, новая соль, обладающая теми же фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами, что и ранее изученная соль исследуемого вещества).

10. Сроки проведения исследований фармакологической безопасности по отношению к программе клинической разработки лекарственного препарата

43. При планировании программы изучения фармакологической безопасности следует учитывать условия, указанные в пунктах 38-42 настоящего Руководства, чтобы определить необходимость выполнения определенных исследований.

Исследования, которые следует провести до первого введения исследуемого вещества человеку

44. Перед первым введением исследуемого вещества человеку следует изучить влияние исследуемого вещества на жизненно важные функции организма человека, перечисленные в основной батарее исследований фармакологической безопасности. Также следует провести все необходимые последующие и дополнительные исследования. Данные хорошо спланированных и проведенных токсикологических исследований, в рамках которых изучались конечные точки фармакологической безопасности, могут быть использованы для сокращения или исключения необходимости проведения отдельных исследований фармакологической безопасности.

Исследования, проводимые в ходе программы клинической разработки лекарственного препарата

45. В целях углубленного изучения наблюдавшихся или подозреваемых нежелательных реакций у животных или человека в ходе клинической разработки может потребоваться проведение дополнительных исследований фармакологической безопасности.

Исследования фармакологической безопасности, проводимые до регистрации лекарственного препарата

46. До регистрации лекарственного препарата следует оценить его влияние на системы органов в соответствии с пунктами 26-37 настоящего Руководства. Отсутствие необходимости проведения исследований фармакологической безопасности до регистрации лекарственного препарата следует обосновать. Доступные данные хорошо спланированных и проведенных токсикологических исследований, в рамках которых изучались конечные точки фармакологической безопасности, и данные клинических исследований могут способствовать такой оценке и заменить собой исследования фармакологической безопасности.

11. Соответствие исследований Правилам надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза

47. Доклинические исследования фармакологической безопасности, как правило, должны проводиться в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики Евразийского экономического союза в сфере обращения лекарственных средств, утвержденными Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 3 ноября 2016 г. N 81 (далее - Правила надлежащей лабораторной практики). Однако вследствие уникального дизайна и практических особенностей некоторых исследований фармакологической безопасности обеспечить их соответствие Правилам надлежащей лабораторной практики не представляется возможным.

В случае если исследования фармакологической безопасности не соответствуют Правилам надлежащей лабораторной практики, необходимо обеспечить высокое качество получаемых данных и целостность всех исследований, а также возможность воссоздания исследований путем надлежащего ведения документации и архивирования данных. Необходимость проведения любого исследования (или его части), не соответствующее Правилам надлежащей лабораторной практики, следует должным образом обосновать и описать в отчете об исследовании потенциального влияния дизайна и методологии исследования на оценку конечных точек фармакологической безопасности.

48. Основная батарея исследований фармакологической безопасности, как правило, проводится в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики. Последующие и дополнительные исследования должны (насколько это возможно) соответствовать Правилам надлежащей лабораторной практики. В случае если исследование фармакологической безопасности проводится в составе токсикологических исследований, последние следует проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики.

49. Исследования первичной фармакодинамики не требуется проводить в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики. Исследования вторичной фармакодинамики, как правило, могут не соответствовать Правилам надлежащей лабораторной практики. Результаты исследований вторичной фармакодинамики, полученные в ходе выбора соединения, могут учитываться при проведении оценки фармакологической безопасности.

В случаях если результаты исследований вторичной фармакодинамики оказывают существенное влияние на оценку фармакологической безопасности потенциальных нежелательных реакций у человека, такие исследования, проводят в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики.

В случае если отсутствуют основания для отрицательной оценки качества проведенных исследований (например, конечные точки фармакологической безопасности не достигнуты, результаты по химическому или терапевтическому классу исследуемого вещества не достигнуты), отсутствует необходимость повторно проводить исследования в соответствии с Правилами надлежащей лабораторной практики.