Клинические рекомендации "Доброкачественная дисплазия молочной железы" (утв. Министерством здравоохранения РФ, 2020 г.) (документ не действует)

Клинические рекомендации
"Доброкачественная дисплазия молочной железы"
(утв. Министерством здравоохранения РФ, 2020 г.)

ГАРАНТ:

О клинических рекомендациях (протоколах лечения) см. справку

МКБ 10: N60.0, N60.1, N60.2, N60.3, N60.4, N60.8, N60.9, N63, N64.4

Год утверждения (частота пересмотра): 2020

ID: КР598

URL

Профессиональные ассоциации

- ООО "Российское общество акушеров-гинекологов (РОАГ)" - ООО "Российское общество специалистов по профилактике и лечению опухолей репродуктивной системы" (РОСОРС) - ООО "Российская Ассоциация Маммологов" - ООО "Российское общество онкомаммологов (РООМ)"

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Ключевые слова

Список сокращений

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ДДМЖ - доброкачественная дисплазия молочной железы

ДИ - доверительный интервал

ЗНО - злокачественное новообразование

ИГХ - иммуногистохимическое исследование

ИМТ - индекс массы тела

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

МГТ - менопаузальная гормональная терапия

МКБ 10 - международная классификация болезней десятого пересмотра

ММГ - рентгеновская маммография

MHO - международное нормализованное отношение

МРТ - магнитно-резонансная томография

НПВС - нестероидные противовоспалительные препараты

ПТАБ - пункционная тонкоигольная аспирационная биопсия

РМЖ - рак молочной железы

УЗИ - ультразвуковое исследование

УЭГ - ультразвуковая эластография

ФКБ - фиброзно-кистозная болезнь

ЦДК - цветовое допплеровское картирование

ЭДК - энергетическое допплеровское картирование

ADH - атипическая протоковая гиперплазия

ALH - атипическая дольковая гиперплазия

BI-RADS - Breast Imaging Reporting and Data System

FEA - плоская (flat) эпителиальная гиперплазия

LCIS - дольковый рак in situ

МП - маммографическая плотность

Термины и определения

Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) - это группа заболеваний, которая характеризуется широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с нарушением соотношений эпителиального и соединительно-тканного компонентов [1].

1. Краткая информация

1.1 Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Доброкачественная дисплазия молочной железы (ДДМЖ) - это группа заболеваний, которая характеризуется широким спектром пролиферативных и регрессивных изменений тканей молочной железы с нарушением соотношений эпителиального и соединительно-тканного компонентов [1].

Комментарии: Синонимы ДДМЖ: "мастопатия", "фиброзно-кистозная мастопатия" "фиброзно-кистозная болезнь", "дисгормональная гиперплазия молочных желез", "фиброаденоматоз".

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

К факторам риска ДДМЖ относятся: низкий индекс массы тела в детском и подростковом возрасте, быстрый темп роста в подростковом периоде, чрезмерное употребление в пищу животных жиров, мяса (более 3-х порций в день в подростковом возрасте, алкоголя (в возрасте от 16 до 23 лет), кофеина, дефицит овощей, фруктов, орехов (арахис), пищевых волокон (в подростковом возрасте), гиподинамия, комбинированная менопаузальная гормональная терапия (МГТ) более 8 лет, врожденные и приобретенные генетические изменения [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11].

ДДМЖ является гормонозависимым заболеванием, обусловленным дисбалансом в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Среди всех органов репродуктивной системы, подверженных риску гормонально-зависимых гиперпластических процессов, молочные железы страдают наиболее часто, первыми сигнализируя о расстройствах нейрогуморального гомеостаза [12]. В основе патогенеза ДДМЖ лежит хроническая гиперэстрогения. Эстрогены вызывают пролиферацию протокового альвеолярного эпителия и стромы, что в том числе приводит к обтурации протоков и формированию кист. Прогестерон, напротив, противодействует этим процессам, обеспечивает дифференцировку эпителия и прекращение митотической активности. В патогенезе ДДМЖ имеют значение такие факторы, как овариальная недостаточность (ановуляция, недостаточность лютеиновой фазы цикла, относительное преобладание эстрадиола и недостаток прогестерона), изменение рецепции к половым стероидным гормонам, активность пролиферации и апоптоза эпителия, изменение васкуляризации ткани молочной железы [13]. Кроме того, отмечена связь между развитием ДДЗМ и гиперпролактинемией, что обусловлено способностью пролактина сенсибилизировать ткани молочной железы к эстрогенам и увеличивать в них число рецепторов эстрадиола (Таблица 1).

1.3 Эпидемиология заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Доброкачественная дисплазия молочных желез (ДДМЖ) - самая распространенная патология молочных желез. Статистический учет ДДМЖ не ведется, но по оценкам ряда авторов, ее частота в женской популяции составляет 50% и выше. Максимальная заболеваемость ДДМЖ регистрируется в возрасте 40-44 лет, достигая 200-400:100 000/год с последующим медленным снижением к 65 годам [14]. Некоторые формы ДДМЖ ассоциированы с повышенным риском развития рака молочной железы РМЖ в будущем [15], [16].

1.4 Особенности кодирования заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем

N60: Доброкачественная дисплазия молочной железы:

N60.0 Солитарная киста молочной железы

N60.1 Диффузная кистозная мастопатия

Исключена: с пролиферацией эпителия (N60.3)

N60.2 Фиброаденоз молочной железы

Исключена: фиброаденома молочной железы (D24)

N60.3 Фибросклероз молочной железы (кистозная мастопатия с пролиферацией эпителия)

N60.4 Эктазия протоков молочной железы

N60.8 Другие доброкачественные дисплазии молочной железы

N60.9 Доброкачественная дисплазия молочной железы неуточненная

N63 Образование в молочной железе неуточненное

N64.4 Мастодиния

1.5 Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинико-рентгенологическая классификация мастопатии

Степень выраженности дисплазии обозначается как маммографическая плотность (МП), которая подразделяется на 4 группы в зависимости от соотношения плотных структур и жировой ткани. Количественная характеристика МП была впервые описана в 1976 году доктором Джоном Вулфом. Wolfe J.N. использовал классификацию МП, основанную на четырех степенях - NI, P1, P2 и DY от самой низкой плотности жировой ткани и низким риском развития рака до самой плотной структуры с наиболее высоким риском, что согласуется с классификацией американской коллегии радиологов ACR (American College of Radiology (ACR)) - А, В, С, D и классификацией Н.И. Рожковой по процентному соотношению соединительнотканного-железистого компонентов и жировой ткани.

Нерезко выраженная	- MП < 25% > ACR-A N1
Средней степени	- МП < 50% > ACR-B P1
Выраженная	- MП < 75% > ACR-C P2
Резко выраженная	- МП > 75% - 100% ACR-D DY

Степень выраженности дисплазии определяет риск развития рака. Чем выше плотность при более выраженной дисплазии, тем больше риск [17], [18], [19], [20], [21].

Классификация ДДМЖ в зависимости от степени выраженности пролиферативных процессов в ткани молочной железы (Коллегия американских патологов) [22].

- без пролиферации эпителия (непролиферативная форма);

- с пролиферацией эпителия (пролиферативная форма);

- с атипичной пролиферацией эпителия.

Относительный риск развития рака молочной железы (РМЖ) при непролиферативной ФКБ составляет 1,17 (95% ДИ 0,94-1,47), при пролиферативной ФКБ без атипии - 2,07 (95%ДИ 1,58-1,95), при пролиферативной ФКБ с атипией - 3,93 (95% ДИ 3,24-4,76) (Таблица 2) [15].

1.6 Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

ДДМЖ может иметь бессимптомное и симптомное течение. Клинические проявления ДДМЖ включают мастодинию, уплотнения в молочных железах и выделения из сосков.

Мастодиния характеризуется субъективными болевыми ощущениями в молочных железах различной интенсивности и встречается у большинства пациенток с ДДМЖ. Выделяют циклическую и нециклическую мастодинию. Циклическая мастодиния - функциональное состояние, проявляющееся нагрубанием и болезненностью молочных желез в предменструальном периоде и самостоятельно исчезающее с наступлением менструации. Как правило, боли имеют тянущий характер. Истинная мастодиния обычно билатеральна, хотя интенсивность болей часто бывает асимметричной; обычно более выражена в местах с наиболее развитой железистой тканью молочной железы, как правило, в верхненаружных квадрантах. Нециклическая мастодиния не связана с менструальным циклом и чаще бывает односторонней и локальной. Причинами нециклической мастодинии являются мастит, травма, тромбофлебит (болезнь Мондора), кисты и опухоли. Экстрамаммарная мастодиния встречается при реберно-хрящевом синдроме (синдром Титце), травме грудной клетки, шейной и грудной радикулопатии, опоясывающем лишае. В ряде случаев боль в молочных железах могут вызывать ряд медикаментов: гормональные препараты, антидепрессанты, гипотензивные и сердечные препараты.

Женщины с невыраженной и непродолжительной мастодинией и отсутствием физикальных изменений молочных желез имеют тот же риск РМЖ (1,2%-6,7%), что и женщины без мастодинии. При более выраженных и продолжительных болевых ощущениях риск РМЖ возрастает [23], [24], [25], [26].

Выделения из сосков могут быть односторонними и двусторонними, наблюдаются из нескольких протоков и имеют цвет от молозиво-подобного до темно-желтого, зеленого, бурого, алого.

2. Диагностика

Диагноз ДДМЗ устанавливается на основании жалоб, анамнестических данных, физикального обследования, данных ультразвукового исследования и маммографии.

2.1 Жалобы и анамнез

- Рекомендовано первичное обследование всех пациенток с целью уточнения жалоб, сбора анамнеза и выявление факторов риска РМЖ [26], [27].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При анализе жалоб и анамнеза необходимо обращать внимание на наличие таких симптомов, как боль, наличие образований и уплотнений в молочной железе, их локализацию, продолжительность и динамику симптомов с течением времени, а также наличие и цвет самопроизвольных выделений из сосков, если они присутствуют.

Сбор анамнеза должен включать следующие данные пациентки: возраст, наличие вредных привычек (курение, алкоголь), семейный анамнез (указание на наличие у родственников 1-й линии таких заболеваний, как рак молочной железы и рак яичников), характер менструаций (возраст менархе, длительность и регулярность менструального цикла), акушерский анамнез (число беременностей и родов в анамнезе и их исход, продолжительность грудного вскармливания), перенесенные и имеющиеся гинекологические заболевания, хирургические вмешательства на органах малого таза, перенесенные и имеющиеся соматические заболевания (в частности, заболевания щитовидной железы, гепатобилиарной системы и др.), аллергические реакции, принимаемые лекарственные препараты.

Мастодиния является наиболее частым симптомом (45-70%) у пациенток с ДДМЖ. При клиническом обследовании может наблюдаться разная степень интенсивности боли - от едва заметных до болей при прикосновении [28], [29].

2.2 Физикальное обследование

- Рекомендовано проведение осмотра и пальпации молочных желез всем пациенткам с целью исключения патологии молочных желез [30]-[32].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Метод объективного обследования молочных желез имеет невысокую чувствительность (54%), но его специфичность составляет 94% [30], [31]. Хотя объективное обследование молочных желез при проведении скрининга не обеспечивает снижения смертности от РМЖ, тем не менее, доказано, что его использование позволяет диагностировать РМЖ на более ранних стадиях [32].

К непосредственным обязанностям врача-акушера-гинеколога оценка риска и раннее выявление как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний молочных желез, а также оказание специализированной помощи при ДДМЖ, включающей лечебные и профилактические подходы.

Оптимальным сроком для физикального осмотра молочных желез у менструирующих женщин следует считать 5-16 дни менструального цикла (при возможности до 10 дня менструального цикла). Неменструирующие женщины могут быть обследованы в любое время.

Осмотр следует проводить в положении стоя, сначала с опущенными, а затем с поднятыми за голову руками. Оценивают симметричность и форму молочных желез, состояние сосков и кожного покрова. Пальпацию осуществляют в вертикальном положении пациентки, для получения дополнительной информации желательно и в горизонтальном положении на кушетке на спине и на боку. При пальпации определяют локализацию, размеры, контуры уплотнений, их поверхность и консистенция, а также смещаемость и взаимоотношение с окружающими тканями. Пальпаторно исследуют всю молочную железу - вокруг соска и последовательно по квадрантам до субмаммарной складки.

Участки уплотнений не имеют четких границ и определяются в виде тяжей, мелкой зернистости, обусловленной гиперплазией железистых долек. При узловой мастопатии уплотнения более выражены, отграничены, контуры более четкие, их поверхность бугристая, полициклическая, сохраняется эластичность. Уплотнение не исчезает в межменструальный период и может увеличиваться в размерах перед менструацией. Узловые образования более четко определяются при клиническом обследовании пациенток в положении стоя. В положении пациентки лежа уплотнения могут терять очертания и сливаться с окружающей клетчаткой. При прижатии уплотнения ладонью к грудной стенке оно перестает определяться (отрицательный симптом Кенига).

В медицинской документации необходимо указывать расположение, размер и консистенцию выявленных образований и уплотнений, связь с кожей и окружающими тканями, расстояние от края ареолы (Рисунок 8).

В ходе объективного обследования оценивается наличие признаков, характерных для РМЖ (таблица 3).

Наличие скудных прозрачных выделений из сосков является проявлением физиологической нормы [26].

Односторонние выделения из одного протока серозного, серозно-геморрагического или геморрагического характера могут быть клиническим проявлением как доброкачественных внутрипротоковых разрастаний, так и злокачественного новообразования (ЗНО) и требуют более тщательного обследования.

2.3 Лабораторные диагностические исследования

- Рекомендовано с целью дифференциальной диагностики при галакторее выполнение теста на беременность, исследование уровня пролактина и исключение приема препаратов, которые могут быть причиной галактореи [33], [34].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Причиной молозивных выделений может быть прием таких медикаментов как антидепрессанты, домперидон, метоклопрамид**, метилдопа**, верапамил** и комбинированные оральные контрацептивы (по анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) - Прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации)) [33], [35].

При гиперпролактинемии рекомендуется проведение МРТ головного мозга для исключения аденомы гипофиза.

2.4 Инструментальные диагностические исследования

- Рекомендованы для диагностики ДДМЖ рентгеновская маммография у пациенток с узловыми образованиями в молочных железах, а также в качестве скринингового метода от 40 до 75 лет; ультразвуковое исследование молочных желез (УЗИ) у пациенток молодого возраста с развитой железистой тканью, беременных и женщин в период лактации [1], [29], [34], [35], [36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Рентгеновская маммография, позволяющая в 92-95% случаев своевременно распознать патологические изменения, рекомендована для объективной оценки состояния молочных желез [29], [37]. Диагностическая ценность маммографии зависит от соблюдения стандартов рентгенологического исследования молочных желез. Обязательными условиями выполнения маммографии являются: стандартное исследование обеих молочных желез в двух проекциях - прямой - кранио-каудальной и косой под 45 градусов; компрессия молочной железы; исследование обеих молочных желез. Чувствительность метода составляет 85-87%, специфичность - 91-92%. Информативность маммографии существенно снижается при повышенной маммографической плотности. Цифровая маммография имеет преимущества перед обычной ("film screen") маммографией, благодаря лучшей контрастности изображения, особенно при повышенной маммографической плотности, лучшей визуализации кожи и периферических тканей, возможности хранения и динамической оценки результатов, более низкой дозе облучения [38], [39].

- Рекомендована рентгеновская маммография при наличии узловых образований в молочных железах независимо от возраста для верификации диагноза [1], [29], [34], [35], [36].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Узловые образования могут визуализироваться в виде узлового компонента неопределенной формы, локальной тяжистой перестройкой структуры (радиальный рубец, жировой некроз), локальным скоплением микрокальцинатов (склерозирующий аденоз). Согласно международным рекомендациям, при впервые обнаруженных пальпируемых образованиях в молочной железе проведение маммографии рекомендовано у женщин старше 30 лет, хотя в ряде случаев данное исследование может выполняться даже у женщин моложе 30 лет. Так в руководстве NCCN (2017) рассматривается возможность применения диагностической маммографии у женщин моложе 30 лет с впервые выявленными пальпируемыми образованиями в молочной железе при отсутствии изменений по данным ультразвукового исследования [29].

- Рекомендуется ультразвуковое исследование молочных желез у пациенток до 40 лет с развитой железистой тканью, беременных и женщин в период лактации для верификации диагноза [40], [41], [42].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2.

Комментарии: УЗИ является незаменимым методом инструментальной диагностики в маммологии и дополняет как маммографию, так и магнитно-резонансное исследование.

При сомнительных результатах рентгеновской маммографии и УЗИ в серошкальных режимах (В-режиме) в качестве дополнительных опций могут применяться дуплексное (триплексное) исследование с применением режимов цветового допплеровского картирования (ЦДК), энергетического допплеровского картирования (ЭДК), ультразвуковая эластография (УЭГ) как компрессионная, так и сдвиговой волной [43], [44], [45]. Мультипараметрическое ультразвуковое исследование является методом выбора в дифференциальной диагностике между диффузными и очаговыми изменениями паренхимы молочных желез, кистозными и солидными образованиями, при неясной и/или противоречивой клинико-рентгенологической картине и при повышенной маммографической плотности (МП) [45], [46].

- Не рекомендуется проведение МРТ молочных желез на первом этапе диагностики ДДМЖ [47], [48].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: МРТ молочных желез с контрастированием обладает высокой чувствительностью, но низкой специфичностью, что приводит к большому числу ложноположительных результатов. Однако данный метод исследования позволяет получить дополнительную информацию в сложных клинико-диагностических ситуациях (молодой возраст, повышенная маммографическая плотность, "подозрительные" выделения из сосков, наличие эндопротезов в молочных железах) [49], [50].

- Рекомендовано применение системы BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) у всех пациенток для адекватной трактовки результатов инструментальной диагностики и последующей маршрутизации пациенток [29], [51].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Категории оценки BI-RADS едины для всех методов обследования молочной железы (Приложение Г1 Таблица 4) [52].

Врачи-акушеры-гинекологи должны получать заключение по системе BI-RADS:

0 - неуточненное и требует дообследования

1 - результат отрицательный (без изменений)

2 - доброкачественные изменения

3 - вероятно доброкачественные изменения

4, 5 - высокая вероятность малигнизации

6 - малигнизация, подтвержденная морфологически с помощью биопсии

2.5 Иные диагностические исследования
(выполняются по рекомендации и являются ответственностью врача-онколога)

Женщины с выявленными кистозными и узловыми изменениями молочных желез направляются в онкологический диспансер для верификации диагноза. Определение показаний, противопоказаний к применению инвазивных методов диагностики устанавливается врачом-онкологом, а сами вмешательства осуществляются в медицинских организациях, имеющих лицензию по профилю "Онкология".

Для уточняющей диагностики используется широкий спектр дополнительных технологий, включая пункционную тонкоигольную аспирационную биопсию, толстоигольную биопсию (Core-биопсия или трепан-биопсия), вакуумную аспирационную биопсию под рентгенологическим, ультразвуковым или МРТ контролем или эксцизионную биопсию, дуктография). После исключения злокачественных новообразований женщины с доброкачественными заболеваниями молочных желез находятся под диспансерным наблюдением врача-акушера-гинеколога.

- Рекомендована трепан-биопсия при солидном образовании молочной железы по данным методов медицинской визуализации категории BI-RADS4-5 (выполняется врачом-онкологом) для подтверждения диагноза [29], [35], [53], [54].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендовано динамическое наблюдение при солидном образовании категории BI-RADS3 при отсутствии клинических проявлений РМЖ; при подозрении на РМЖ необходимо выполнять трепан-биопсию (выполняется врачом-онкологом) с целью подтверждения диагноза [53], [54].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Динамическое наблюдение подразумевает физикальный осмотр с рентгеновской и УЗ-маммографией 1 раз в 6 мес. в течение 1-2 лет. Если в процессе динамического наблюдения отмечается отрицательная динамика - изменение характеристик образования - пациентка направляется в медицинское учреждение онкологического профиля для исключения злокачественных новообразований [55], [56].

- Рекомендовано динамическое наблюдение с контролем через 6 мес. при наличии простых кист по результатам УЗИ (BI-RADS2), отсутствии жалоб и исключении врачом-онкологом злокачественного процесса; при кистах, сопровождающихся субъективными ощущениями, необходима консультация врача-онколога для решения вопроса о биопсии - пункционная тонкоигольная аспирационная биопсия (ПТАБ) под ультразвуковым контролем [51] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: По данным УЗИ, простая киста представлена анэхогенным образованием округлой или овальной формы с четкими, ровными контурами, однородной структуры, с капсулой, чаще с эффектом дорсального усиления в серой шкале, без признаков васкуляризации в режимах ЦДК [57].

- Рекомендовано выполнение пункционной тонкоигольной аспирационной биопсии (ПТАБ) с эвакуацией содержимого для подтверждения диагноза (цитологическое исследование), либо динамическое наблюдение через 3-6 мес., включающее физикальный осмотр в комбинации с УЗИ и, при необходимости, маммографией при наличии осложненных кист по результатам УЗИ (BI-RADS3) [26], [58], [59] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: По данным УЗИ, осложненная киста имеет большинство характеристик простой кисты, но с возможной визуализацией гиперэхогенных включений различных форм, размеров и структуры (перегородки, тканевой компонент, взвесь и т.д.) без признаков васкуляризации [57], [58].

- Рекомендуется выполнение биопсии пристеночного компонента при наличии сложных кист по результатам УЗИ (BI-RADS4-5) с целью подтверждения диагноза [57], [59], [60] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: По данным УЗИ, сложная киста одновременно имеет анэхогенный (жидкостной) и гиперэхогенный (реже - гипоэхогенный) компоненты, которые могут представлены толстыми стенками или перегородками и/или пристеночными разрастаниями с признаками васкуляризации [61], [62], [63].

- Рекомендовано проведение МРТ с контрастированием при наличии пальпируемых образований молочной железы, подозрительных на ЗНО, но отрицательных результатах УЗИ или маммографии для исключения ЗНО молочной железы [64] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Отрицательные результаты комплексного обследования при сохраняющемся подозрении на ЗНО требуют проведения биопсии. Отсутствие данных за РМЖ в биоптате является показанием к динамическому клинико-рентгено-сонографическому контролю через 3-6 мес. Предсказательная ценность отсутствия изменений по данным визуальной диагностики достаточно высока (>96%), но, если при динамическом наблюдении отмечается рост образования и другие признаки трансформации структуры, изменение степени ее однородности, васкуляризации, коэффициента жесткости, что усиливает подозрения на ЗНО, требуется выполнение биопсии.

- Рекомендовано взятие мазка для цитологического исследования, проведение дуктографии для определения причины секреции и топической диагностики выявленных изменений у пациенток с выделениями из протока серозного, серозно-геморрагического или геморрагического характера [1], [65], [66], [67], [68] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендована радиальная протоковая сонография, позволяющая уточнить природу изменений, при подозрении на внутрипротоковое образование более 2-3 мм [1], [64], [65], [66], [67], [68] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Не рекомендовано выполнение МРТ и дуктографии при отсутствии данных за внутрипротоковые изменения по результатам цитологического исследования отделяемого (для уточнения диагноза) пациенткам с молозивоподобными выделениями из соска, относящимся к категории BI-RADS1-3 (выполняется врачом-онкологом) [67], [68].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендовано выполнение трепан-биопсии пациенткам с выделениями из соска серозного, серозно-геморрагического и геморрагического характера категории BI-RADS4-5 для исключения злокачественного процесса [68], [69] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендована трепан-биопсия молочной железы во всех случаях, когда имеются подозрения на наличие ЗНО (BI-RADS4-5) (выполняется врачом-онкологом) [29], [35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендуется выполнять пункционную тонкоигольную аспирационную биопсию с целью получения материала для цитологического исследования при доброкачественных образованиях и для аспирации содержимого кист [29], [35] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: ПТАБ является малоинвазивной процедурой, вместе с тем требует наличие высококвалифицированных врачей клинической лабораторной диагностики (цитолог) [70], [71].

- Рекомендуется выполнять трепан-биопсию (при подозрении на злокачественный процесс) с целью получения образца ткани для патологоанатомического исследования биопсийного (операционного) материала молочной железы с применением иммуногистохимических методов (выполняется врачом-онкологом) [29], [35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Трепан-биопсия является методом выбора при получении образцов ткани, т.к. сопровождается минимумом осложнений и деформаций молочной железы [72], [73].

- Рекомендовано выполнять пациентам с узловыми образованиями молочных желез пункционную тонкоигольную аспирационную биопсию и трепан-биопсию под контролем лучевых методов визуализации - маммографии (стереотаксис), УЗИ, МРТ для уточнения диагноза [72], [73] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано выполнение вакуумной аспирационной биопсии или эксцизионной биопсии для получения большего по объему образца тканей для уточнения заболевания [74], [75] (выполняется врачом-онкологом).

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Данные методы исследования выполняются в клинических ситуациях несовпадения результатов патологоанатомического исследования образцов, полученных при трепан-биопсии, с данными визуальной диагностики, а также при методических затруднениях выполнения трепан-биопсии (иногда при наличии эндопротезов молочных желез) [74], [75]. Выполнение эксцизионной биопсии при непальпируемых образованиях молочной железы требует предварительной установки локализационных игл под контролем методов визуализации [35].

3. Лечение

3.1 Немедикаментозное лечение

- Рекомендована психологическая коррекция и релаксирующий тренинг для пациенток с мастодинией с целью купирования болевого синдрома [76], [77].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Только наблюдение и заверение пациентки в отсутствии угрозы ее здоровью помогают купировать болевой синдром у 86% женщин со средней интенсивностью боли и у 22% с острой болью. Приблизительно 61% женщин, ежедневно прослушивающие релаксирующие аудиокассеты в течение 4-х нед., отмечают уменьшение мастодинии в сравнении с 25% женщин из группы контроля [76], [78].

- Рекомендован подбор комфортного бюстгальтера, эффективно поддерживающего молочную железу для пациенток с мастодинией с целью повышения эффективности лечения [35], [47], [73].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Спортивный бюстгальтер наиболее эффективно поддерживает молочную железу и способствует уменьшению боли в молочной железе [73].

- Рекомендовано всем женщинам ограничение продуктов, содержащих метилксантины (кофе, чай, шоколад, какао, кола) или полный отказ от них у пациенток с мастодинией с целью повышения эффективности лечения [79], [80].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Среди женщин, ограничивших в течение года употребление кофеина, у 61% наступило уменьшение, либо полное исчезновение боли в молочной железе [80].

- Рекомендовано пациенткам с мастодинией употребление пищи с низким содержанием животных жиров и богатой клетчаткой с целью повышения эффективности лечения [81].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Ограничение употребления продуктов, содержащих животные жиры, способствует уменьшению маммографической плотности [82].

3.2 Медикаментозное лечение

Врач-акушер-гинеколог назначает терапию только пациенткам с диффузными формами ДДМЖ. Ниже предложенные лекарственные средства используются последовательно в порядке перечисления и в соответствии с эффективностью и переносимостью.

- Рекомендовано использование лекарственных препаратов на основе #Прутняка обыкновенного пациенткам с фиброзно-кистозной мастопатией и мастодинией для купирования циклического болевого синдрома [83].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Указанные препараты приводят к регрессу патологических процессов в молочной железе [84], [85].

- Рекомендовано использование препаратов на основе микронизированного прогестерона** (по АТХ - Прогестагены) пациенткам с фиброзно-кистозной болезнью с целью купирования болевого синдрома [86], [87], [88].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: Клинические исследования трансдермального пути введения микронизированного прогестерона** (по АТХ - Прогестагены) показали уменьшение напряжения и болезненности молочных желез, регрессию кист по данным УЗИ [72], [87], [88]. Наиболее целесообразно назначение препаратов прогестерона** (по АТХ - Прогестагены) при сочетанных гиперпластических процессах.

- Рекомендованы препараты на основе индолкарбинола для терапии ДДМЖ при циклической мастодинии [89], [90], [91].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: При лечении индолкарбинолом наблюдается уменьшение боли и чувства нагрубания молочных желез, а также уменьшение числа и/или размера кист [83], [90], [92].

- Рекомендовано применение антигонадотропинов (Даназол) у пациенток с ФКБ [35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Длительное применение антигонадотропинов ограничено в связи с побочными эффектами: как чисто андрогенные (себорея, гирсутизм, угри, понижение тембра голоса, увеличение массы тела), так и антиэстрогенные (приливы) [24], [93], [94].

- Рекомендовано применение антиэстрогенов (#Тамоксифен** по 10 мг/сут. внутрь в течение 3-6 мес.) у пациенток с ДДМЖ в качестве второй линии терапии или при высоком риске РМЖ [35], [95].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Использование селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов (по анатомо-терапевтическо-химической классификации лекарственных средств (АТХ) - антиэстрогенов) позволяет добиться терапевтического эффекта у 75%-97% пациенток с выраженной мастодинией. Но ввиду частых побочных эффектов (приливы, усиленная потливость, тошнота, головокружение, сухость влагалища, тромбофлебиты и гиперплазия эндометрия) препараты из этой группы следует применять в качестве второй линии терапии ФКБ [93], [86], [87], [92].

- Рекомендовано применение агонистов дофаминовых рецепторов при выявлении гиперпролактинемии с целью нормализации уровня пролактина [35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Основной механизм действия агонистов дофаминовых рецепторов заключается в подавлении секреции пролактина посредством стимуляции рецепторов дофамина без влияния на нормальные уровни других гипофизарных гормонов. Назначение бромокриптина** сопровождается клиническим улучшением у 47-88% пациенток [47].

- Рекомендовано применение НПВС для коррекции мастодинии [96].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Применение нестероидных противовоспалительных препаратов в терапии различных форм мастопатии обусловлено способностью препаратов этой группы ингибировать синтез простагландинов, которые играют одну из главных ролей в развитии отека, венозного стаза в молочных железах. Кроме того, препараты этой группы бывают эффективными при лечении экстрамаммарной мастодинии, обусловленной патологией опорно-двигательного аппарата [96]. Терапия НПВС не может быть длительной в связи с большим количеством побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и других органов и систем.

- Не рекомендуется использование при ДДМЖ препаратов калия йодида** в связи с отсутствием доказательств эффективности и безопасности [79].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

3.3 Хирургическое лечение

Определение показаний и противопоказаний к применению хирургических методов лечения при ДДМЖ является компетенцией врача-онколога. Хирургическое лечение осуществляется в медицинских организациях онкологического профиля.

- Рекомендуется выполнять секторальную резекцию молочной железы при подтверждении, по данным биопсии молочной железы с патологоанатомическим исследованием биопсийного (операционного) материала, атипической протоковой гиперплазии (ADH), плоской (flat) эпителиальной гиперплазии (FEA), дольковой эпителиальной гиперплазии (ALH), долькового рака in situ (LCIS), радиального рубца с атипией с уточнения диагноза и лечения [94], [97].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано проведение хирургического лечения кист молочных желез при наличии пристеночных разрастаний, выраженной пролиферации эпителия выстилки кисты и атипии клеток по данным цитологического исследования содержимого полости, геморрагическом содержимом кисты [47], [98], [99].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендовано выполнение пирамидального иссечения протока пациенткам из группы BI-RADS 1-3 с односторонними, персистирующими спонтанными выделениями из одного протока серозного, серозно-геморрагического или геморрагического характера с уточнения диагноза и лечения [98].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

4. Реабилитация

Специфическая реабилитации при ДДМЖ не разработана.

5. Профилактика

5.1 Методы общей профилактики ДДМЖ

- Рекомендовано всем пациенткам поддержание оптимального ИМТ для снижения риска ДДМЖ [2], [100].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: ИМТ в возрасте 18 лет ассоциирован с 33% снижением риска ДДМЖ [101].

- Рекомендовано ограничение продуктов, содержащих метилксантины (кофе, чай, шоколад, какао, кола) для снижения риска ДДМЖ [7].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендовано всем женщинам ограничение употребления животных жиров и мяса для снижения риска ДДМЖ [2], [82].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

- Рекомендовано всем женщинам употребление в пищу продуктов, богатых клетчаткой для снижения риска ДДМЖ [5], [7].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендован отказ от приема алкоголя в возрасте от менархе до первых родов для снижения риска ДДМЖ [112], [102].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендована всем женщинам лечебная физкультура для снижения риска ДДМЖ [6].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендована оптимизация длительности менопаузальной гормонотерапии для снижения риска ДДМЖ [96], [103].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Использование комбинированных препаратов для МГТ, содержащих эстрогены и синтетические прогестины (по АТХ - Прогестагены), более 8 лет на 74% увеличивает риск ДДМЖ.

5.2 Методы профилактики РМЖ у пациенток ДДМЖ из группы высокого риска

Назначение профилактической медикаментозной терапии и определения показаний к риск-редуцирующим вмешательствам относится к компетенции врача-онколога.

- Рекомендовано оценить факторы риска РМЖ [29] (Таблица 5).

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано повышение физической активности с целью профилактики рака молочной железы [6].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендовано ограничение употребления животных жиров и мяса (не более 3-х порций в день) с целью профилактики рака молочной железы [14], [104].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

- Рекомендовано употребление в пищу продуктов, богатых клетчаткой с целью профилактики рака молочной железы [5], [7].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

- Рекомендовано кормление грудью всем пациенткам при отсутствии противопоказаний с целью профилактики ДДМЖ и РМЖ [105].

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Каждые 12 месяцев кормления грудью ассоциированы со снижением относительного риска РМЖ на 4,3%.

- Женщинам старше 35 лет с атипической гиперплазией молочных желез рекомендуется прием риск-редуцирующих препаратов (антиэстрогены) с целью подавления пролиферативной активности, профилактики РМЖ у пациенток с ДДМЖ из группы высокого риска) [35].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: У женщин с наличием в анамнезе атипической гиперплазии молочных желез использование #тамоксифена** в дозе 20 мг/сутки в течение 5 лет связано с сокращением риска развития РМЖ на 86%. Использование ингибиторов ароматазы (#эксеместан в дозе 25 мг/сутки или #анастрозол** 1мг/сутки) в течение 5 лет у пациенток из группы высокого риска в менопаузе снижает риск РМЖ на 65% [5], [7], [23], [81].

- Женщинам-носительницам генетических мутаций гена BRCA1,2 после обсуждения соотношения пользы и рисков, может быть предложена риск-редуцирующая мастэктомия при наличии изменений в молочных железах, сопровождающимся выраженной гиперплазией, атипией эпителия с целью снижения риска РМЖ [106].

Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 2).

Комментарии: Риск-редуцирующая мастэктомия на 93% снижает риск РМЖ [106].

Вопрос о риск-редуцирующей сальпингоовариоэктомии принимается решением врачебной комиссии.

5.3 Диспансерное наблюдение пациенток с ДДМЖ

Объем и кратность обследования пациенток с ДДМЖ регламентирована действующими документами (п. 6.1). При результатах BI-RADS 1, 2 пациентка наблюдается врачом-акушером-гинекологом, при BI-RADS 4, 5, 6 пациентка наблюдается врачом-онкологом, при 0, 3 - необходима консультация врача-онколога с определением дальнейшей тактики ведения (Таблица 4).

0 - неуточненное и требует дообследования

1 - результат отрицательный (без изменений)

2 - доброкачественные изменения

3 - вероятно доброкачественные изменения

4, 5 - высокая вероятность малигнизации

6 - малигнизация, подтвержденная морфологически с помощью биопсии

- Рекомендовано в рамках проведения профилактического осмотра и диспансеризации выполнение рентгеновской маммографии в двух проекциях женщинам в возрасте от 40 до 75 лет включительно 1 раз в 2 года [29].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

- Рекомендовано проведение УЗИ молочных желез в качестве дополнительного метода уточняющей диагностики с учетом возраста, особенно для женщин до 40 лет [101], [107].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).

Комментарии: При наличии узловых образований в молочной железе может потребоваться проведение рентгеновской маммографии независимо от возраста, поскольку маммография - единственный в настоящее время метод, позволяющий выявлять все известные варианты непальпируемого рака.

- Рекомендовано динамическое наблюдение с целью раннего выявления онкологического процесса - физикальный осмотр 1 раз в 3-6 мес., УЗИ молочных желез (при необходимости с проведением маммографии) 1 раз в 6-12 мес. в течение 1-2 лет пациенткам с узловыми образованиями молочных желез, включая кисты и относящиеся к категории BI-RADS1-3 [29], [35], [53], [54]. Алгоритм ведения представлен в Таблице 4.

Уровень убедительности рекомендаций В (уровень достоверности доказательств - 3).

Комментарии: Режим динамического наблюдения и кратность обследования определяется врачом-онкологом. Если в процессе динамического наблюдения отмечается рост образования или усиливаются подозрения в отношении ЗНО требуется дополнительное выполнение биопсии (вопрос о биопсии решается врачом-онкологом) [55], [56].

Организация оказания медицинской помощи

Организация амбулаторно-поликлинической и стационарной помощи

Поскольку некоторые формы ДДМЖ ассоциированы с повышенным риском развития рака молочной железы РМЖ, оптимизация диагностики и тактики ведения женщин с ДДМЖ является частью стратегии снижения заболеваемости РМЖ.

Медицинская помощь женщинам с целью выявления заболеваний молочных желез, оказывается врачом-акушером-гинекологом. К непосредственным обязанностям врача-акушера-гинеколога относится оценка риска и раннее выявление как доброкачественных, так и злокачественных заболеваний молочных желез, а также оказание специализированной помощи при ДДМЖ, включающей лечебные и профилактические подходы. После оценки риска РМЖ, проведения физикального и инструментального обследования дальнейшая маршрутизация пациентки определяется на основании степени риска и заключений, полученных при осуществлении методов визуализации по классификации BIRADS. Женщины с выявленными кистозными и узловыми изменениями молочных желез направляются в онкологический диспансер для верификации диагноза.

Инвазивные методы диагностики выполняются врачом-онкологом. Показанием для госпитализации является невозможность лечения и обследования в амбулаторных условиях.

При выявлении доброкачественных заболеваний молочных желез женщины находятся под диспансерным наблюдением врача-акушера-гинеколога, который осуществляет лечение с учетом сопутствующей гинекологической патологии.

Скрининг РМЖ

Под скринингом подразумевается профилактическое обследование здоровых групп населения с целевым уровнем охвата таргетной популяции [29] с целью выявления заболевания на ранней стадии. Основной целью скрининговых программ по раннему выявлению рака молочной железы является снижение показателей смертности от данного заболевания путем диагностики ранних стадий РМЖ.

Скрининг на выявление злокачественных новообразований молочных желез проводится в возрасте от 40 до 75 лет включительно - маммография обеих молочных желез в 2 проекциях с двойным прочтением рентгенограмм 1 раз в 2 года.

У женщин до 40 лет показано выполнение УЗИ молочных желез 1 раз в 2 года при отсутствии факторов риска РМЖ и жалоб; при наличии факторов риска (Таблица 5) и/или жалоб проводить УЗИ молочных желез 1 раз в год; при подозрении на патологические изменения молочных желез показано проведение маммографии и УЗИ молочных желез независимо от возраста.

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

6.1 Применение гормональных контрацептивов при ДДМЖ

- Рекомендовано ДДМЖ в соответствии с Медицинскими критериями приемлемости методов контрацепции ВОЗ (2015), классифицировать как категория 1 (состояние, при котором нет ограничений для использования контрацептивного метода) для применения КОК (по АТХ - прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации)) [108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Этот подход относится в том числе и к пациенткам с наличием семейной истории РМЖ и носительством BRCA1 и BRCA2.

- Неуточненные образования в молочной железе рекомендовано рассматривать как категория 2 (состояние, при котором преимущества применения метода в основном превышают теоретический или доказанный риск) всех типов КОК (по АТХ - прогестагены и эстрогены (фиксированные комбинации), но требуют незамедлительного уточнения диагноза [108].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: Этот подход относится как к начальному выбору, так и к продолжению использования метода контрацепции при выявлении неуточненного образования молочной железы [108], [109].

Применение комбинированных КОК (по АТХ - Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации) с низкой дозой #этинилэстрадиола (20 мкг) ассоциировано со снижением выраженности мастодинии [96].

6.2 Применение средств МГТ при ДДМЖ

ДДМЖ не являются противопоказанием для назначения МГТ [110], [111].

- Учитывая высокий риск РМЖ у пациенток, принимающих продолжительно МГТ, с целью профилактики РМЖ рекомендовано МГТ назначать по показаниям, в возрасте моложе 60 лет при длительности постменопаузы менее 10 лет и использование в препаратах МГТ минимальных эффективных доз эстрогенов [112].

Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 5).

Комментарии: В целом, риск РМЖ, связанный с МГТ, мал и постепенно снижается после прекращения лечения прекращается. Повышенный риск развития рака молочной железы связан с добавлением синтетического прогестагена МПА (по МНН - Медроксипрогестерон), и ниже при использовании микронизированного прогестерона** (по АТХ - Прогестагены) или дидрогестерона** [111]. Минимально эффективные дозы эстрогенов для препаратов, содержащих (по АТХ - Эстрадиол) или #эстрадиола валерат - 1-0,5 мг в сутки, для трансдермальных препаратов - 14 мкг в сутки [112].

Вероятность риска РМЖ при применении МГТ может быть частично снижена путем отбора женщин с более низким индивидуальным исходным риском и превентивным изменением образа жизни [116].

Критерии оценки качества медицинской помощи

N	Критерии качества	Оценка выполнения Да/Нет
1.	Выполнены осмотр и пальпация молочных желез	Да/Нет
2.	Выполнено ультразвуковое исследование молочных желез и/или маммография (с заключением по классификации BI-RADS)	Да/Нет
3.	Направлена на консультацию врача-онколога для исключения ЗНО (при наличии очаговых образований или BI-RADS 3)	Да/Нет
4.	Проведено консультирование по вопросам контрацепции (если необходимо), в соответствии с критериями приемлемости ВОЗ	Да/Нет
5.	Проведено консультирование по вопросам МГТ (если необходимо)	Да/Нет
6.	Пациентка информирована относительно эффективных мер профилактики РМЖ	Да/Нет
7.	Пациентка включена в соответствующую группу диспансерного наблюдения	Да/Нет

Список литературы

[1] Каприн А.Д., Рожкова Н.И. Маммология: национальное руководство//М.: Геотар-Медиа. - 2016, ГЭОТАР-Мед. Москва.

[2] Baer H.J. et al. Early life factors and incidence of proliferative benign breast disease//Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. - 2005. - T. 14. - N 12. - С. 2889-2897.

[3] Berkey С.S. et al. Prospective study of growth and development in older girls and risk of benign breast disease in young women//Cancer. - 2011. - T. 117. - N 8. - С. 1612-1620.

[4] Baer H. J. et al. Adolescent diet and incidence of proliferative benign breast disease//Cancer Epidemiology and Prevention Biomarkers. - 2003. - T. 12. - N 11. - С. 1159-1167.

[5] Su X. et al. Intake of fiber and nuts during adolescence and incidence of proliferative benign breast disease//Cancer Causes & Control. - 2010. - T. 21. - N 7. - С. 1033-1046.

[6] Jung M.M. et al. Lifetime physical activity and the incidence of proliferative benign breast disease//Cancer Causes & Control. - 2011. - T. 22. - N. 9. - С 1297.

[7] Ader D. N. et al. Cyclical mastalgia: prevalence and associated health and behavioral factors//Journal of Psychosomatic Obstetrics & Gynecology. - 2001. - T. 22. - N 2. - С. 71-76.

[8] Rohan Т.Е., Miller A.B. Hormone replacement therapy and risk of benign proliferative epithelial disorders of the breast//European journal of cancer prevention: the official journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP). - 1999. - T. 8.

[9] O'Connell P. et al. Analysis of loss of heterozygosity in 399 premalignant breast lesions at 15 genetic loci//JNCI: Journal of the National Cancer Institute. - 1998. - T. 90. - N 9. - С. 697-703.

[10] Hoogerbrugge-van der Linden N. et al. High prevalence of premalignant lesions in prophylactically removed breasts from women at hereditary risk for breast cancer. - 2003.

[11] Беспалов В.Г., Травина М.Л. Фиброзно-кистозная болезнь и риск рака м