Приложение N 2. Краткие клинические рекомендации по отбору пациентов и проведению противовирусной терапии хронического вирусного гепатита "В" и хронического вирусного гепатита "С"

Приложение N 2
к приказу Минздрава РТ
от 23 декабря 2008 г. N 1335

Краткие клинические рекомендации
по отбору пациентов и проведению противовирусной терапии хронического вирусного гепатита "В" и хронического вирусного гепатита "С"

1. Показаниями к применению противовирусной терапии (ПВТ) являются:

1.1. при HCV-инфекции (инфекции вирусом гепатита "С") наличие:

- хронического вирусного гепатита "С" (далее - ХВГС) у любого ВИЧ-отрицательного пациента (при оценке по шкале Metavir >= 3 баллов, либо шкале Ishak >= 2 баллов начало терапии безотлагательное),

- ХВГС у ВИЧ-отрицательного пациента при наличии криоглобулинемии независимо от стадии заболевания,

- ХВГС у ВИЧ-положительного пациента(1).

1.2. при HBV-инфекции (инфекции вирусом гепатита "В") наличие:

- НВeАg-позитивного хронического вирусного гепатита "В" (далее - ХВГВ) у ВИЧ-отрицательного пациента при уровне HBV-DNA (ДНК вируса гепатита "В") > копий/мл, уровне АлАТ в сыворотке крови выше нормы >= 2 раза и при отсутствии признаков цирроза печени;

- HBeAg-негативного ХВГВ у ВИЧ-отрицательного пациента при уровне HBV-DNA > копий/мл, уровне АлАТ в сыворотке крови выше нормы >= 2 раза и при отсутствии признаков цирроза печени (длительный курс лечения);

- HBeAg-позитивного или HBeAg-негативного ХВГВ у ВИЧ-отрицательного пациента при уровне HBV-DNA > копий/мл и признаками компенсированного (лечение иитерферонами-а2 или аналогами нуклеозидов) или декомпенсированного (лечение аналогами нуклеозидов) цирроза печени; оптимальная продолжительность лечения не установлена.

- ХВГВ у ВИЧ-положительного пациента(2).

1.2.1. ПВТ HBV-коинфекции при возможности отсроченного лечения ВИЧ-инфекции целесообразна при:

- HBeAg-позитивном ХВГВ и уровне ДНК BГB > копий/мл,

- HBeAg-негативном ХВГВ с наличием anti-HBe,

- отсутствии воспалительных изменений в печени,

- оценке стадии фиброза с помощью гистологического исследования биоптата, за исключением тех случаев, когда клинико-лабораторные и инструментальные данные указывают на наличие цирроза печени.

- наличии гистологических признаков активного и/или далеко зашедшего заболевания печени (умеренное или выраженное воспаление и/или наличие фиброзных септ - индекс METAVIR A >= 2 и/или F >= 2).

2. Противопоказаниями к применению ПВТ являются:

- состояния или заболевания, несовместимые с применением препаратов интерферона или аналогов нуклеозидов.

2.1. Противопоказания к назначению препаратов интерферона-a2:

- гиперчувствительность к интерферону или к какому-либо компоненту препарата;

- детский возраст (до 3 лет);

- тяжелое заболевание сердечно-сосудистой системы, нестабильное или неконтролируемое в течение предыдущих 6 месяцев;

- тяжелое психическое заболевание или выраженные психические нарушения в анамнезе (в том числе суицидальные мысли);

- судорожные расстройства, эпилепсия или нарушение функции ЦНС;

- тяжелые нарушения миелоидного ростка кроветворения;

- печеночная и почечная недостаточность;

- декомпенсированный цирроз печени;

- беременность;

- период лактации;

- острые бактериальные заболевания;

- аутоиммунный гепатит, если не имеется HBV или HCV коинфекции;

- другие аутоиммунные заболевания, в том числе в анамнезе (относительное противопоказание);

- сахарный диабет (относительное противопоказание);

- заболевания легких (относительное противопоказание);

- заболевания щитовидной железы (относительное противопоказание).

2.2. Противопоказания к назначению рибавирина:

- гиперчувствительность к рибавирину либо к другим компонентам препарата;

- возраст до 18 лет;

- беременность;

- период лактации;

- тяжелые заболевания сердца (включая нестабильные и устойчивые к терапии формы), существовавшие, как минимум, в течение 6 месяцев до начала терапии рибавирином;

- заболевания щитовидной железы, устойчивые к терапии;

- гемоглобинопатии;

- тяжелые заболевания почек с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и/или необходимостью проведения гемодиализа;

- выраженные нарушения функции печени или декомпенсированный цирроз печени;

- тяжелая депрессия, суицидальные мысли или попытки суицида (в т.ч. в анамнезе);

- аутоиммунные заболевания;

- тяжелая анемия.

2.3. Противопоказания к назначению препаратов - аналогов нуклеозидов:

- гиперчувствительность к препарату или любому из его компонентов;

- возраст до 18 лет (энтекавир) - данные о безопасности отсутствуют;

- возраст менее 3 месяцев (ламивудин) данные о безопасности отсутствуют;

- нейтропения (число нейтрофилов < 750 /мкл);

- анемия (гемоглобин < 7,5 г/дл);

- период лактации;

- беременность (относительное противопоказание);

- тяжелая почечная недостаточность (относительное противопоказание);

- тяжелая недостаточность функции печени (относительное противопоказание).

3. Объективные критерии назначения комбинированной ПВТ

Клинико-лабораторное обследование до начала лечения включает оценку:

- клинических показателей (выявление признаков поражения печени, селезенки, других органов и систем), позволяющих оценить наличие и тяжесть основного и сопутствующих заболеваний, а также клинических противопоказаний к проведению противовирусной терапии;

- развернутого анализа крови и общего анализа мочи;

- биохимических показателей (АлАТ, АсАТ, фракций билирубина, протромбинового индекса, уровня общего белка и белковых фракций, мочевины, креатинина, глюкозы крови, сывороточного железа и др.);

- маркеров вирусов гепатитов:

В: YBsAg, HBeAg, antiHBcore (IgM, IgG), antiHBe (IgM, IgG), HBV-DNA в ПЦР (количественный метод);

С: antiHCV суммарные; antiHCVcore, NS3, NS4, NS5 (IgM, IgG); HCV-RNA в ПЦР (количественный метод) с генотипированием HСV;

D: antiHDV суммарные; HDV-RNA в ПЦР (качественный или количественный метод);

- показателей, характеризующих состояние щитовидной железы (гормональный статус, аутоантитела к ткани щитовидной железы, УЗИ), консультация эндокринологом;

- ЭКГ (лицам старше 40 лет и/или имеющим сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе) с заключением кардиолога или терапевта;

- УЗИ органов брюшной полости;

- иммунного статуса (по показаниям);

- ФГДС с диагностикой Helicobacter pylori и заключением гастроэнтеролога (по показаниям);

- результатов пункционной биопсии печени* с определением индекса гистологической активности (далее - ИГА) и индекса фиброза (далее - ИФ), либо альтернативных методов обследования, позволяющих получить ИГА и ИФ.

* Пункционная биопсия печени (далее - ПБП) необходима для подтверждения (установления) диагноза хронического гепатита, определения степени активности некрозо-воспалительных изменений в печени, о чем судят по ИГА, а также для уточнения стадии болезни, т.е. степени фибротических изменений в печеночной ткани, оцениваемых с помощью ИФ. Результаты гистологического исследования учитывают также при оценке эффективности противовирусной терапии. В настоящее время разработано несколько систем числовой оценки гистологического исследования биоптатов печени, которые, помимо морфологического описания, позволяют проводить полуколичественное (ранговое) определение ИГА и ИФ. Наиболее широко в клинической практике используют индекс Knodell и шкалу METAVIR. При помощи индекса Knodell различают степени выраженности воспалительного процесса, оцениваемого в баллах от 0 до 18:

- 1-3 балла - хронический гепатит с минимальной активностью воспалительного процесса;

- 4-8 баллов - слабовыраженный хронический гепатит;

- 9-12 баллов - хронический гепатит с умеренной активностью;

- 13-18 баллов - тяжелый хронический гепатит.

Согласно индексу Knodell, стадия хронического гепатита имеет бальную оценку от 0 до 4:

- 0 баллов - фиброз отсутствует;

- 1 балл - слабовыраженный фиброз;

- 3 балла - выраженный фиброз;

- 4 балла - цирроз печени.

Шкала METAVIR является более чувствительной при оценке степени фиброза (F), так как при помощи шкалы МЕТАVIR можно определить умеренную стадию фиброза, оцениваемую баллом "2", в то время как индекс Knodell не предусматривает выделения этой стадии болезни.

Уровень некрозо-воспалительных изменений (А) в ткани печени по шкале МЕТАVIR определяют по интегральному показателю тяжести и интенсивности ступенчатых и лобулярных некрозов. Выделяют следующие ступени:

- А0 - некрозо-воспалительной активности нет;

- А1 - активность минимальная;

- А2 - умеренная;

- A3 - выраженная.

Определение ИГА и ИФ имеет большое значение не только для прогноза заболевания, но и при выборе тактики лечения. Результаты гистологического исследования могут повлиять на решение о проведении противовирусной терапии. Это особенно важно для больных, у которых вероятность устойчивого вирусологического ответа невелика, соотношение возможных пользы и риска вызывает сомнение (при высокой угрозе развития нежелательных явлений) или у больного отсутствует необходимая мотивация к лечению. Независимо от уровня АлАТ биопсию печени следует проводить в тех случаях, когда ее результаты могут повлиять на принятие решения о необходимости начала специфической терапии; однако ПБП не является обязательной процедурой для того, чтобы начать терапию. ПБП может проводиться с целью получения информации о прогнозе заболевания.

ПБП как любой другой инвазивный метод, может привести к тем или иным осложнениям. Противопоказаниями к проведению ПБП являются:

- снижение протромбинового индекса - < 70%;

- снижение количества тромбоцитов - < ;

- удлинение времени кровотечения > 4 минут;

- укорочение времени свертывания < 3 минут;

- повышение уровня билирубина > 60 мкмоль/л;

- повышение активности АлАТ > 300 мкмоль/мин/л:

- выявление при УЗИ органов брюшной полости расширенных внутрипеченочных желчных протоков или очаговых образований в печени.

4. Назначение ПВТ ХВГС

4.1. Критерии адекватного ответа организма пациента на лечение ХВГС, то есть эффективности проводимого лечения, основываются на учете нескольких клинико-лабораторных показателей, с помощью которых можно прогнозировать более высокую вероятность устойчивого вирусологического ответа у больных ХВГС:

- возраст - < 40 лет;

- генотип вируса - HCV2 или HCV3;

- вирусная нагрузка <  копий/мл;

- признаки цирроза печени - отсутствуют;

- метаболический синдром - отсутствует.

4.2. Тактика ведения больных ХВГС в зависимости от генотипа и вирусной нагрузки и данных пункционной биопсии печени

Противовирусное лечение (без биопсии печени) рекомендуется больным ХВГС, у которых инфекционный процесс обусловлен HCV генотипов 2 или 3; также пациентам с HCV генотипа 1 и низкой концентрацией НCV-RNA при условии, что у пациента отсутствуют противопоказания и имеемся мотивация к проведению терапии. Частота стойкого вирусологического ответа - СВО (определенное чувствительным методом отсутствие в сыворотке крови HCV-RNA через 6 месяцев после ее завершения) у таких пациентов составляет 46-78%.

Если по результатам биопсии печени выявлено наличие слабо выраженного фиброза (F0-1), лечение может быть отложено независимо от генотипа HCV. Результаты биопсии печени имеют особое значение для пациентов, у которых вероятность СВО снижена (низкие шансы "a priori") и/или имеется высокий риск серьезных нежелательных реакций.

У больных ХВГС, с 1 генотипом HCV и имеющих высокую концентрацию HCV-RNA, при решении вопроса о противовирусной терапии необходимо принимать во внимание стадию патологического процесса в печени, определяемую по результатам ПБП.

ПBT в первую очередь показана больным с определенной степенью выраженности гистологических признаков фиброза печени (фиброз 2-3-4 стадии). В тоже время необходимо учитывать, что активность АлАТ не всегда коррелирует со степенью фиброза печени, поэтому нормальный уровень АлАТ сам по себе не может служить аргументом в пользу отказа от лечения. В этой ситуации анализ результатов биопсии печени зачастую помогает определить правильную тактику лечения.

4.3. Критерии эффективности ПВТ ХВГС

Оценку эффективности комбинированной противовирусной терапии больных ХВГС рекомендуется осуществлять по совокупности вирусологических маркеров репликации HCV и лабораторно-морфологических параметров, которые отражают выраженность патологических процессов в печени. Наиболее информативные критерии, из совокупности оцениваемых, приведены в таблицах 4.3.1 и 4.3.2.

Таблица 4.3.1

Лабораторно-морфологические критерии эффективности ПВТ ХВГС
Критерий	Характеристика изменений
Вирусологический	Исчезновение из сыворотки крови маркера репликации вируса гепатита С (HCV-RNA)
Биохимический	Нормализация активности аминотрансфераз (АлАТ)
Морфологический	Улучшение гистологической картины ткани печени (уменьшение воспалительной лимфогистиоцитарной инфильтрации портальных трактов, исчезновение зон фокальных и ступенчатых некрозов, уменьшение степени фиброза)

Таблица 4.3.2

Критерии эффективности ПВТ по результату вирусологического ответа
Вирусологический ответ	Характеристика проявлений
Быстрый вирусологический ответ (БВО)	Отсутствие HCV-RNA в сыворотке крови через 4 недели от начала ПВТ, допускается снижение концентрации HCV-RNA не менее чем на 2 log10
Ранний вирусологический ответ (РВО)	Отсутствие HCV-RNA в сыворотке крови через 12 недель от начала ПВТ, допускается снижение концентрации HCV-RNA не менее чем на 2 log10
Непосредственный вирусологический ответ (НBO)	Отсутствие HCV-RNA в сыворотке крови сразу после завершения курса ПВТ
Стойкий вирусологический ответ (СВО)	Отсутствие HCV-RNA в сыворотке крови через 24 недели после завершения ПВТ

4.4. Режимы проведения ПВТ ХВГС и оценка ее эффективности

Как уже упоминалось, в последние годы стандартом лечения ХВГС является комбинированная терапия препаратами интерферона-a2 и рибавирина. Использование такой комбинации вызывает не только устойчивое подавление репликации HCV, но и регресс фиброза печени у больных, ответивших на лечение. При моноинфекции, вызванной HCV, длительность лечения зависит от генотипа HCV и составляет 24-48 недель.

При наличии показаний к проведению противовирусного лечения и при отсутствии противопоказаний назначается комбинированная терапия:

1) стандартным (короткоживущим) интерфероном-а2 и рибавирином

или

2) пегилированным (пролонгированным) интерфероном-a2 и рибавирином.

4.4.1. Режимы лечения стандартным интерфероном и рибавирином

Стандартный интерферон-а2 назначается по 3-6 млн. ME подкожно или внутримышечно 3-7 раз в неделю, рибавирин - по 1000-1200 мг в сутки внутрь у больных с генотипами 1 и 4 вируса гепатита С, по 800-1000 мг в сутки внутрь - у больных с генотипами 2 и 3 (13,5 мг/кг/сут.).

Оценка эффективности лечения производится через 4 недели и через 12 недель после его начала. Неопределяемый в ПЦР уровень HCV-RNA через 4 недели лечения является хорошим прогностическим признаком СВО и последующей стабильной регрессии патологического процесса в печени.

При снижении уровня HCV-RNA > 2 log10 (более чем в 100 раз) по сравнению с исходным или при отсутствии HCV-RNA в сыворотке крови после 12 недель лечения рекомендуется продолжение терапии и течение 24-48 недель (в общей сложности) в зависимости от генотипа вируса, наличия коинфекции и выбранного для лечения интерферона-а2.

При отсутствии снижения уровня HCV-RNA или при его снижении < 2 log10 (менее чем в 100 раз) целесообразно индивидуально решить вопрос об отмене лечения или перейти к другому режиму лечения выбранным интерфероном-а2, или перейти к лечению пегилированным интерфероном-a2 в сочетании с рибавирином.

4.4.2. Режимы лечения пегилированным интерфероном и рибавирином

Пегилированный интерферон-а2а назначается один раз в неделю в дозе 180 мкг вне зависимости от массы тела пациента. Пегинтерферон-а2а вводят подкожно, только в область передней брюшной стенки или бедра, т.к. концентрация препарата снижается при его введении в область плеча.

Пегилированный интерферон-а2b назначается один раз в неделю подкожно в дозе 1,5 мкг/кт массы тела пациента. Концентрация пегинтерферона-а2b в крови не изменяется в зависимости от места введения препарата.

Рибавирин назначается внутрь по 1000-1200 мг в сутки внутрь у больных с генотипами 1 и 4 HCV, по 800-1000 мг в сутки внутри - у больных с генотипами 2 и 3.

Оценка эффективности лечения производится через 4 и через 12 недель после его начала. Отсутствие HCV-RNA через 4 недели лечения является хорошим прогностическим признаком СВО и последующей стабильной регрессии патологического процесса в печени.

При снижении уровня HCV-RNA > 2 log10 (более чем в 100 раз) по сравнению с исходным или при отсутствии HCV-RNA в сыворотке крови после 12 недель лечения рекомендуется продолжение терапии в течение 24-48 недель (в общей сложности) в зависимости от генотипа вируса, наличия коинфекции и выбранного для лечения пегинтерферона-а2.

При отсутствии снижения уровня HCV-RNA после 12 недель лечения или при его снижении < 2 log10 (менее чем в 100 раз) по сравнению с исходным (т.e. при отсутствии раннего вирусологического ответа) лечение следует прекратить, так как в этом случае вероятность устойчивого вирусологического ответа минимальна.

Пациентам, оставшимся HCV-RNA-позитивными через 12 недель лечения, но у которых произошло снижение концентрации РНК ВГС >= 2 log10, необходимо повторить тестирование уровня HCV-RNA через 24 недели лечения.

В случае сохранения к этому сроку HCV-RNA в сыворотке крови лечение прекращают; если HCV-RNA в сыворотке крови отсутствует, лечение продолжают в общей сложности до 48 недель.

4.5. Оценка безопасности комбинированной ПВТ ХВГС

4.5.1. Объем клинико-лабораторного мониторинга при проведении ПВТ на всем протяжении лечения отражен в приложениях 3, 4 и 5 к настоящему приказу.

4.5.2. Показатели стойкого вирусологического ответа (СВО):

- до 78% в общей популяции больных и до 55-60% при HCV генотипа 1 достижимы(3) при использовании пегинтерферона-а2 (-а2а или -a2b) и рибавирина в случае HCV-моноинфекции.

Своевременное выявление ХВГС и его лечение оказывает существенное влияние на улучшение качества и увеличение продолжительности жизни инфицированных HCV пациентов.

У больных с выраженным фиброзом или компенсированным циррозом печени противовирусная терапия может задержать или предупредить прогрессирование патологического процесса в печени.

4.5.3. Тактика ведения больных ХВГС, не отвечающих на ПВТ

В эту группу входят как пациенты, у которых не удается добиться значительного снижения вирусной нагрузки во время терапии, так и больные, которые имеют вирусологический ответ в конце курса лечения, но позднее развивается рецидив инфекции. Решение о повторном курсе терапии пегинтерфероном и рибавирином принимают с учетом клинических результатов и переносимости предыдущего лечения, степени выраженности повреждения печени и генотипа HCV.

Соответственно, если через 12 и/или 24 недели у больных с выраженным фиброзом (или циррозом) печени отсутствует вирусологический ответ на лечение, то может обсуждаться вопрос о продолжении монотерапии пегинтерфероном с антифибротической целью.

4.5.4. Возможное развитие побочных реакций на ПВТ

При ПВТ ХВГС с использованием комбинации интерферона-а2 и рибавирина (либо при монотерапии интерфероном-а2) при определенной степени выраженности побочных реакций может потребоваться уменьшения дозы указанных лекарственных препаратов.

Активный контроль побочных реакций на ПВТ, своевременное их выявление и назначение дополнительных лекарственных препаратов для коррекции побочных реакций позволяет добиться использования оптимальных доз противовирусных средств в процессе лечения. Оптимальная тактика коррегирующей терапии разрабатывается индивидуально в каждом конкретном случае.

5. Назначение ПВТ ХВГВ

5.1. Клинико-лабораторные критерии назначения ПВТ больным ХВГВ

При выявлении HBsAg необходимо тщательно собрать анамнез. При этом особое внимание должно быть уделено оценке возможных факторов риска, способствующих прогрессированию гепатита (злоупотребление алкоголем, наличие случаев рака печени в семье) и сведениям о проведении вакцинации против гепатита В. Всем больным показано физикальное обследование, направленное на выявление клинических признаков патологического процесса в печени (оценивают размеры и плотность печени и селезенки; наличие вторичных печеночных знаков "сосудистых звездочек"; пальмарной и плантарной эрмтемы; периферических отеков; асцита и т.д.).

Комплекс стандартных исследований включает:

- развернутый клинический анализ крови;

- общий анализ мочи;

- определение активности аминотрансфераз (уровень активности АлАТ необходимо определять в динамике болезни, учитывая возможные колебания этого показателя, особенно при отсутствии HBeAg);

- определение показателей белково-синтетической функции печени (протромбинового индекса, протеинограммы);

- выявление маркеров, характеризующих вирусологический профиль и репликативную активность HBV: HBsAg/HBeAg/antiHBe (IgM, IgG), анти-НВcore (IgM, IgG), HBV-DNA и ее концентрации;

- выявление маркеров коинфицирования вирусом гепатита D (antiHDV, HDV-RNA);

- ультразвуковое исследование органов брюшной полости;

- биопсию печени (при наличии клинико-лабораторных показаний).

Несмотря на отсутствие абсолютной корреляции между уровнем АлАТ и тяжестью течения ХВГВ, более высокие значения АлАТ могут указывать на большую вероятность развития активного патологического процесса в печени и быстрого прогрессировать фиброза. При отсутствии HbsAg и наличии antiHBcore необходимо определить antiHBs. У больных с изолированными antiHBcore (без наличия antiHBs) целесообразно провести анализ на HBV-DNA для исключения латентной HBV-инфекции.

У HBeAg-позитивных больных, как правило, определяют высокую вирусную нагрузку (независимо от уровня АлАТ). У antiHBe-позитивных больных возможно выявить как наличие маркеров репликации вируса, так и их отсутствие.

Если у больных с наличием antiHBe и повышенной активностью АлАТ или другими признаками поражения печени при первом исследовании уровень HBV-DNA оказывается низким (<=  копий/мл), то исследование необходимо повторить, учитывая значительные вариации колебания вирусной нагрузки у этих пациентов.

Для выявления гепатоцеллюлярной карциномы проводят тест на a-фетопротеин, а так же УЗИ органов брюшной полости, которое позволяет выявить признаки ГЦК, стеатоза и цирроза печени.

5.2. Наиболее реалистичной задачей ПВТ ХВГВ является стойкое подавление репликации HBV с целью уменьшения воспалительных изменений в печени и торможения прогрессирования фиброза. ХВГВ характеризуется наличием большого количества пациентов, не отвечающих на проведение ПВТ, а так же высокой частотой рецидивов болезни после окончания курса ПВТ.

Критерием адекватного (положительного) клинического эффекта проводимой ПВТ при ХВГВ является элиминация HBsAg с сероконверсией на анти-HBs. Однако такого эффекта удается добиться лишь у небольшой части больных (менее чем у 10% больных с моноинфекцией ВГВ, которые получали интерферон, и, вероятно, еще реже - в случае ВИЧ/HBV-коинфекции).

Для лечения ХВГВ в Российской Федерации в настоящее время разрешены к использованию стандартные (короткоживущие) интерфероны (-a2а или -а2b), пегинтерферон (-а2а или -а2b) и противовирусные препараты - аналоги нуклеозидов.

5.3. Типичные схемы назначении ПВТ ХВГВ

Интерфероны при лечении ХВГВ назначают в режиме монотерапии. Эффективность интерферонотерапии при ХВГВ (достижение УВО) составляет в среднем 10-24%. Приблизительно у 20-40% пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В на фоне терапии интерфероном-а2 регистрируется внезапное резкое повышение уровня АлАТ в сыворотке крови (цитолигический криз).

Пегилированные интерфероны-a2 назначают подкожно один раз в неделю в дозе 180 мкг (-а2а) или 1-1,5 мкг/кг массы тела пациента (-а2b) в течение 24-52 недель независимо от статуса HBeAg/анти-НВe.

Режим применения стандартных (короткоживущих) интерферонов-а2 при лечении ХВГВ у пациентов с HBV-моноинфекцией зависит от статуса HBeAg/antiHBe. Стандартный интерферон-а2 применяют в дозе 5-6 млн. MЕ/сут. (или 10 млн. МЕ три раза в неделю) при HBeAg-позитивном ХВГВ в течение 16-24 недель, при HBeAg-негативном ХВГВ в течение 48 недель.

Альтернативой при лечении ХВГВ являются противовирусные препараты из группы аналогов нуклеозидов. Они обладают более удобной фармакологической формой, меньшим количеством нежелательных побочных эффектов и легче переносятся пациентами. Отрицательным качеством является развитие устойчивости HBV к ПВТ аналогами нуклеозидов.

Аналоги нуклеозидов назначаются внутрь ежедневно в дозах 0,5-100 мг, в зависимости от применяемого препарата, рефрактерности к лечению и факта применения аналогов нуклеозидов в прошлом. Длительность ПВТ не менее 1 года.

Было установлено, что при лечении аналогами нуклеозидов уровень АлАТ в сыворотке крови до начала лечения является наиболее важным предиктором ответа на терапию. Чем выше уровень АлАТ до начала лечения, тем более результативной будет ПВТ. Сероконверсия HBeAg при лечении аналогами нуклеозидов может достигать уровня 39-47%.

5.4. Критерии эффективности ПВТ при HBV-моноинфекции

Критериями, используемыми для оценки эффективности лечения, являются: нормализация уровня АлАТ в сыворотке крови - биохимический ответ (БО); исчезновение HBeAg и отсутствие HBV-DNA в сыворотке крови, определяемой неамплификационными методами - вирусологический ответ (ВО); улучшение гистологической картины печени - гистологический ответ (ГО).

Следует стремиться к:

- устойчивой нормализации активности АлАТ,

- устойчивом (сохраняющейся после прекращения лечения) сероконверсии HBeAg на antiHBe при HBeAg-позитивном гепатите,

- подавлению репликации вируса (HBV-DNA <  копий/мл) при HBeAg-негативном гепатите,

- элиминации HBsAg с сероконверсией на antiHBs.

5.5. Критерии эффективности ПВТ при ВИЧ/НВV-коинфекции:

- устойчивая анти-НВе сероконверсия у больных HBeAg-позитивным ХВГВ;

- устойчивая нормализация активности АлАТ;

- подавление репликации вируса (HBV-DNA <  копий/мл) при HBeAg-негативном ХВГВ;

- степень снижения вирусной нагрузки (уменьшение концентрации HBV-DNA >= 1 log10 в течение 1-3 месяцев) или достижение отрицательного результата вирусологического анализа (ниже порогового уровня для соответствующего метода).

Следует предполагать резистентность вирусных штаммов к применяемым препаратам у больных, приверженных к лечению, если при контроле через 3 месяца отмечается увеличение HBV-DNA >= 1 log10 (вирусологический прорыв). По возможности следует провести соответствующий вирусологический анализ и в зависимости от его результата - коррекцию терапии.

Отменять антиретровирусные препараты, обладающие дополнительной активностью в отношении HBV, следует осторожно. Формирование резистентности штаммов ВИЧ и HBV к противовирусным препаратам происходит независимо друг от друга. Прекращение терапии ХВГВ может привести к развитию потенциально смертельных обострений гепатита, особенно у больных с далеко зашедшим заболеванием печени, поэтому следует избегать отмены ПВТ.

5.6. Мониторинг эффективности и безопасности ПВТ пациентам с ВИЧ/HBV-коинфекцией

При проведении противовирусной терапии пациентам с ВИЧ/HBV-коинфекцией необходимо выполнять следующие исследования на всем протяжении лечения:

- клинический анализ крови (эритроциты, гемоглобин, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула, СОЭ) через 2 недели после начала противовирусной терапии ХГВ, затем ежемесячно: через 1 мес. после окончания курса терапии и далее по показаниям:

- АлАТ, АсАТ - ежемесячно: через 1 мес. после окончания курса терапии и далее по показаниям;

- уровень CD4+ клеток ежемесячно в течение первых 4-6 месяцев лечения, далее каждые 3-4 месяца;

- тестирование HBV-DNA (количественный метод) - перед лечением, через 1 мес. после начала лечения, далее - каждые 3 мес.; через 1 мес. после окончания курса терапии и далее по показаниям;

- HBsAg, HBeAg - перед лечением, через 1 мес. после начала лечения, далее - каждые 3 мес.; через 1 мес. после окончания курса терапии;

- гормональный статус и УЗИ щитовидной железы - до начала терапии интерферонами, далее - по показаниям.

Препараты интерферона в дозе 3-5 млн. МЕ 3 раза в неделю, могут индуцировать транзиторное быстрое снижение лимфоцитов CD4+ у 10-15% лиц с ВИЧ-инфекцией между 6-й и 14-и неделями лечения. Редко CD4+ лимфоцитопения может быть необратимой и после отмены препаратов.

В большинстве случаев периферическая СD4+ лимфоцитопения, индуцируемая ИФН, отражает перемещение клеток из периферической циркуляции в лимфоидные органы, а не истинную деструкцию этих клеток.

(1) В соответствии с Методическим письмом Минздравсоцразвития РФ, утв. 20.01.2006 N 163-РХ "Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных больных"

(2) В соответствии с Методическим письмом Минздравсоцразвития РФ, утв. 20.01.2006 N 163-РХ "Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных больных"

(3) Методическое письмо Минздравсоцразвития РФ утв. 20.01.2006 N 163-РХ "Противовирусная терапия хронических вирусных гепатитов В и С у ВИЧ-инфицированных больных"