Проект Приказа Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении правил надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами" (подготовлен Минздравом России 24.10.2016) (принят)

Проект Приказа Министерства здравоохранения РФ "Об утверждении правил надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами"
(подготовлен Минздравом России 24.10.2016 г.)

Досье на проект

Пояснительная записка

В соответствии с частью 3 статьи 6 и частью 2 статьи 35 Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах" от 23 июня 2016 г. N 180-ФЗ, (официальный интернет-портал правовой информации http://www.pravo.gov.ru) и подпунктом 5.2.142 Положения о Министерстве здравоохранения Российской Федерации, утвержденного постановлением Правительства Российской Федерации от 19 июня 2012 N 608 (Собрание законодательства Российской Федерации, 2012, N 26, ст. 3526; 2013, N 16, ст. 1970; N 20, ст. 2477; N 22, ст. 2812; N 45, ст. 5822; 2014, N 12, ст. 1296; N 26, ст. 3577; N 30, ст. 4307; N 37, ст. 4969; 2015, N 2, ст. 491; N 12, ст. 1763; N23, ст. 3333),приказываю:

1. Утвердить прилагаемые Правила надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами.

2. Контроль за исполнением настоящего приказа оставляю за собой.

Министр

В.И. Скворцова

УТВЕРЖДЕНЫ
приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации
от"___ "_____2016 г. N____

Правила
надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами

Сведения

Данные правила не идентичны Правилам надлежавшей тканевой практики (GTP) США.

Данные правила не идентичны Руководству для промышленности Доклиническое изучение исследуемых клеточных и генотерапевтических продуктов (США)

Данные правила включают в себя Правила надлежащей производственной практики биомедицинских клеточных продуктов и Правила проведения доклинических исследований биомедицинских клеточных

I Общие положения

Настоящие Правила надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами разработаны в соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 23.06.2016 N180-ФЗ "О биомедицинских клеточных продуктах", с учетом положений "Руководства для промышленности. Доклиническое изучение исследуемых клеточных и генотерапевтических продуктов" (Guidance for Industry. Preclinical Assessment of Investigational Cellular and Gene Therapy Products. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research. November 2013) и применяемых в Российской Федерации руководств по проведению доклинических исследований лекарственных средств.

Ранее Правила надлежащей практики по работе с биомедицинскими клеточными продуктами в России не применялись.

1. Настоящие Правила устанавливают общие требования к проведению доклинических исследований, производству и контролю качества биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) для медицинского применения.

2. Правила распространяются на все виды производимых БМКП и устанавливают общие требования к организации их доклинических исследований, производства и контроля качества.

3. Правила не распространяются на доклинические исследования разработку, производство и контроль качества лекарственных средств и медицинских изделий, используемых при производстве БМКП до включения их в состав БМКП, на заготовку и переработку крови, а также ее компонентов, в соответствии с Федеральным законом Российской Федерации от 20 июля 2012 г. N125-ФЗ "О донорстве крови и ее компонентов"; заготовку пуповинной/плацентарной крови и стволовых клеток пуповинной/плацентарной крови в научно-исследовательских целях, в соответствии с Приказом Министерства Здравоохранения Российской Федерации от 25 июля 2003 г. N 325 "О развитии клеточных технологий в Российской Федерации"; на заготовку органов и (или) тканей, с целью использования для трансплантации в соответствии с Федеральным законом "О трансплантации органов и (или) тканей человека" от 22.12.1992 N 4180-1; при использовании половых клеток человека в целях применения вспомогательных репродуктивных технологий, а также на отношения, возникающие при обращении клеток и тканей человека в научных и образовательных целях и не предназначенных для введения в организм человека.

4. Настоящие Правила детально не описывают вопросы охраны труда персонала, занятого в производстве и контроле качества, на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности, санитарно-гигиенической безопасности и иной безопасности при производстве БМКП, а также не затрагивают вопросы охраны окружающей среды и гуманного обращения с животными. Принятие необходимых мер в указанных случаях является непосредственной обязанностью производителя в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации.

5. Клеточная линия, входящая в состав БМКП, в зависимости от конечной цели и организации производства, может рассматриваться как исходный материал, как промежуточный продукт производства БМКП или как готовый БМКП, предназначенный для производства других БМКП. Соответственно, к клеточной линии могут быть применимы разделы Правил надлежащей производственной практики биомедицинских клеточных продуктов относящиеся к исходным материалам, промежуточным продуктам производства БМКП или готовому БМКП. Место клеточной линии в производстве БМПК должно быть четко отражено в документах предприятия производителя.

II Термины и определения:

Для целей настоящих Правил помимо определений Федерального закона О биомедицинских клеточных продуктах от 23.06.2016 N 180-ФЗ используются следующие основные понятия:

архив - специализированное хранилище, используемое для сохранения, защиты, контроля, поддержания подлинности и целостности информации, а также гарантирующее доступ к данной информации в течение всего срока ее хранения;

архивирование информации - безопасное хранение информации в целостном и неизменном виде для дальнейшей отсылки к его содержанию или сохранения всей истории данной информации;

аттестация оборудования - определение нормированных точностных характеристик испытательного оборудования, их соответствия требованиям нормативных документов и установление пригодности этого оборудования к эксплуатации;

аудит - независимая, обязательная и периодическая проверка уполномоченным квалифицированным персоналом;

аутсорсинг - виды работ, переданные на выполнение другой (сторонней) организации;

биобанк - структура, выполняющая подготовку к хранению и хранение донорского биологического материала, исходных и вспомогательных материалов, содержащих живые клетки, клеточных линий, промежуточных продуктов производства БМКП, нерасфасованного БМКП временно не участвующих в производстве готового БМКП в условиях обеспечивающих сохранность биологических свойств и предотвращение контаминации.

БМКП содержащий генетические модификации (генетически модифицированный БМКП) - БМКП, чье фармакологическое действие прямо или косвенно обусловлено экспрессией экзогенно введенной рекомбинантной ДНК или интеграцией экзогенно введенного генетического материала в геном клетки, или удалением части генов из генома;

брекетинг-модель испытания стабильности - планирование исследования с целью получения результатов только по двум контрольным точкам - минимальному и максимальному сроку хранения;

валидация - документально оформленные действия, дающие высокую степень уверенности в том, что методика, процесс, операция или система соответствуют заданным требованиям и их использование будет постоянно приводить к результатам, соответствующим заранее установленным критериям приемлемости;

валидация очистки - документально оформленное доказательство того, что утвержденная процедура очистки приведет к удалению всех следов предыдущего продукта, произведенного на оборудовании;

валидация процесса - документально оформленное доказательство того, что процесс, функционирующий в пределах установленных параметров, работает эффективным и воспроизводимым образом для получения БМКП, соответствующего предварительно определенным спецификациям и характеристикам по качеству;

верификация - подтверждение качества и (или) состояния контроля объекта, вида деятельности, процесса, продукта или системы;

внутренняя документация - все внутренние утвержденные документы организации относящиеся к системе качества производства БМКП;

внутрипроцессный контроль - наличие в технологическом процессе отдельных специальных этапов (операций), реализующих функцию контроля, а также внутренний контроль результатов выполнения данных контрольных этапов (операций);

вторичная упаковка - транспортная упаковка серии или части серии готового БМКП;

вспомогательные материалы - материалы (в том числе лекарственные средства и медицинские изделия) содействующие процессу производства БМКП и (или) используемые для придания БМКП необходимых физико-химических свойств, кроме исходных и упаковочных материалов.

входной контроль - контроль и оценка качества поступающих материалов для производства БМКП и контроля качества на производстве БМКП;

гомологичный БМКП - БМКП животного происхождения, сходный с БМКП, предназначенным для использования у человека по фенотипу клеточной линии, составу, фармакологическим и токсикологическим свойствам, процессу производства и предназначенный для доклинических исследований в случаях, когда использование БМКП, предназначенного для применения у человека, невозможно или не целесообразно;

дендритно-клеточная вакцина - БМКП содержащей клеточную линию состоящую из культивированных дендритных клеток, которые могут включать в себя экзогенно введенные антигены;

дефект качества - каждое отдельное несоответствие свойств/характеристик параметров объекта, вида деятельности, продукта или системы установленным требованиям;

досье на серию БМКП - комплект документов, содержащих все первичные данные по производству, упаковке и контролю качества, сертификаты испытаний, документацию по сертификации и о выпуске серии, а также записи о распределении произведенной серии БМКП;

заказ на производство - задание на производство серии(ий) БМКП;

записи/протоколы - документы, фиксирующие выполнение различных действий для доказательства их соответствия установленным требованиям;

импортер исследуемого БМКП - лицо, имеющее право на импорт исследуемого БМКП, оформленное в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации;

исследуемый БМКП (в клинических исследованиях) - БМКП или плацебо, исследуемые или используемые в качестве препарата сравнения при проведении клинического исследования; к исследуемым БМКП относятся также уже зарегистрированные БМКП, если способ их применения или производства отличается от зарегистрированного, а также в случае их использования по еще не одобренным показаниям или для получения дополнительной информации об уже зарегистрированном БМКП;

исходные данные - оригиналы записей и документации, включая данные, напрямую введенные в компьютер через интерфейс прибора, а также полученные без обработки с приборов, или их заверенные копии, которые являются результатами оригинальных наблюдений, действий и процедур;

исходные материалы производства БМКП - донорские биологические и другие материалы (реактивы, лекарственные средства, медицинские изделия и т.д.) из которых производится БМКП (кроме упаковочных материалов) и которые входят в исходном или обработанном виде в продукты производства БМКП;

калибровка - совокупность операций, выполняемых с целью определения и подтверждения действительных значений метрологических характеристик, с помощью средств сравнения и/или стандартных образцов, и пригодности измерительного оборудования для повседневной работы;

онкогенность БМКП - способность БМКП влиять на образование злокачественных опухолей как из клеточной линии БМКП, так и из клеток экспериментальной модели;

карантин - статус донорского биологического материала, исходного сырья и материалов, а также промежуточных продуктов производства и готового БМКП в процессе ожидания решения об их пригодности или непригодности для предполагаемого использования

качество - степень, с которой диапазон свойств/характеристик/параметров объекта, вида деятельности, продукта или системы соответствует установленным требованиям;

квалификация - действия, удостоверяющие и подтверждающие документально тот факт, что помещение, оборудование или инженерная система сконструированы должным образом, правильно функционируют и приводят к ожидаемым результатам; термин "валидация" является более широким и иногда включает в себя термин "квалификация";

квалификация проекта (DQ) - документально оформленная проверка того, что предлагаемый проект мощностей, систем и оборудования является подходящим для предназначенной цели использования;

квалификация монтажа (IQ) - документально оформленная проверка того, что мощности, системы и оборудование (смонтированные или модифицированные) соответствуют утвержденному проекту и рекомендациям производителя;

квалификация функционирования (OQ) - документально оформленная проверка того, что мощности, системы и оборудование (смонтированные или модифицированные) функционируют соответствующим образом в пределах предполагаемых рабочих диапазонов;

квалификация эксплуатации (PQ) - документально оформленная проверка того, что мощности, системы и оборудование (подключенные друг к другу) могут работать эффективным и воспроизводимым образом на основании утвержденного технологического метода и спецификации продукта;

кинетические исследования - доклинические исследования по изучению миграции введенного БМКП или его части, продолжительности существования БМКП в организме и обоснованию пути введения;

класс чистоты воздуха - уровень чистоты по взвешенным в воздухе частицам и КОЕ, применимый к чистому помещению или чистой зоне, который определяет максимально допустимые концентрации (частиц/м3) для заданных диапазонов размеров частиц и пределы микробиологической контаминации воздуха (КОЕ/м3);

компьютеризированная система - процесс или операция, объединенная в одно целое с компьютерной системой, включающей ввод данных, их электронную обработку и выдачу информации, используемой для документального оформления и (или) для автоматического управления;

контаминация - загрязнение донорских биологических, исходных, вспомогательных, и упаковочных материалов или продуктов производства БМКП;

контаминант - любой загрязняющий агент, не входящий в состав БМКП или не добавляемый намеренно в материалы и продукты производства и который может поставить под угрозу безопасность и/или пригодность БМКП;

контролируемые изменения - обоснованное, надлежащим образом документированное и устойчивое изменение, которое оказывает непосредственное влияние на качество;

контролируемые объекты функции, виды деятельности, процессы, условия/среда - функции, виды деятельности, процессы, условия/среда, регулируемые требованиями внутренней документации;

контроль качества - оценка соответствия биологического материала, исходного сырья и материалов, используемых в производстве БМКП, клеточных линий, промежуточных продуктов производства, готового БМКП, требованиям спецификаций, инструкций и других документов; контроль качества включает в себя визуальный контроль, контроль документации, отбор контрольных проб, проведение контрольных испытаний, проверки на соответствие требованиям спецификаций, а также процедуры организации, документирования и выдачи разрешения на использование;

корректирующие и предупреждающие действия - меры, принятые для устранения причин(ы) и/или последствий возникновения/выявления несоответствия или отклонения, последствий незапланированного изменения, возврата продукции, претензий по качеству продукта/ исследования или другой нежелательной ситуации, для того, чтобы предотвратить их повторение в дальнейшем;

критерии приемлемости - условия нужные для принятия решения о соответствие/несоответствии результатов тестирования установленным требованиям;

критичные параметры процесса (CPP) - технологические параметры, вариабельность (изменчивость) которых оказывает влияние на критические показатели качества (CQA) и которые, следовательно, должны подвергаться мониторингу или контролю для гарантии того, что процесс приводит к производству БМКП необходимого качества;

критичные показатели качества (CQA) - физические, химические, биологические, микробиологические свойства или характеристики, которые должны находиться в пределах утвержденного диапазона для гарантии необходимого качества БМКП;

критичные процессы и методы - процессы и методы, изменение или отклонение от установленных требований/условий которых, может привести к созданию рисковой ситуации для качества

материалы - общее понятие, обозначающее исходные, вспомогательные материалы и упаковочные материалы (включая материалы для маркировки);

материальный баланс - соотношение между количеством продукции или материалов, которое теоретически может использоваться в производстве и получаться в результате производства, и количеством продукции или материалов, фактически использованным в производстве и фактически полученным в результате производства, с учетом допустимых отклонений

наихудший случай - условие или набор условий, которые охватывают верхние и нижние установленные пределы, представляющие наибольшую вероятность несоответствия БМКП или сбоя процесса при сравнении с идеальными условиями; такие условия необязательно ведут к несоответствию продукта или сбою процесса;

нефасованный продукт производства БМКП - продукт технологического процесса, прошедший все его стадии, за исключением фасовки и упаковки;

отгрузка - операции по отгрузке и по транспортировке заказанных серий БМКП или частей серий;

отзыв из обращения - любые меры, направленные на возврат (изъятие) выпущенной серии готового БМКП несоответствующего качества;

отклонения - любые невыполнения, уклонения, отступления или неконтролируемые изменения соответствующих установленных требований;

открытые технологические процессы - технологически процессы, осуществляемые не в изолированной рабочей зоне;

оценка рисков - процесс установления возможных негативных/нежелательных воздействий на качество БМПК, которая базируется на научных знаниях о БМПК, технологии его производства и опыте производства

оценка соответствия - оформление заключения о соответствии установленным требованиям;

первичная упаковка - упаковка, предназначенная для фасовки серии готового БМКП и находящаяся в прямом контакте с ним, защищающая БМКП от внешних негативных воздействий, предохраняющая от механических повреждений и микробного загрязнения;

перекрестная контаминация - загрязнение материалов или продуктов производства другим материалами или продуктами производства;

перенос технологии производства - практическое применение технологии производства и методов контроля качества продукта одной производственной площадки (в том числе лабораторного производства) на другой производственной площадке;

побочные продукты производства БМКП - дополнительные продукты, образующиеся при производстве БМКП и не являющиеся целью данного производства;

поверка - совокупность операций, выполняемых с целью определения и подтверждения соответствия измерительного оборудования установленным техническим требованиям;

подходящая модель - экспериментальная модель заболевания, патологического или физиологического состояния, способная продемонстрировать сходный с ожидаемым у человека биологический ответ на введение БМКП и используемая в доклинических исследованиях;

претензии по качеству - документально оформленное обращение к предприятию-производителю БМКП о выявленном дефекте качества продукта;

программа доклинических исследований - последовательность доклинических исследований БМКП с обоснованием необходимости каждого исследования;

продукт сравнения - исследуемый БМКП или зарегистрированный БМКП (для активного контроля) либо плацебо, используемые для сравнения при проведении клинических исследований;

продукты производства БМКП - промежуточные и нефасованный продукты производства БМКП, готовый БМКП;

промежуточный продукт производства БМКП - продукт производства, который должен пройти последующие стадии технологической обработки прежде, чем он станет нефасованным продуктом производства БМКП;

прослеживаемость - возможность проследить историю или местонахождение БМКП, исходных материалов, документов и иных объектов

рандомизационный код - список, позволяющий установить, какое лечение с учетом рандомизации получает каждый пациент;

рандомизация - процесс распределения пациентов по группам лечения или контроля случайным образом, позволяющий свести к минимуму субъективность;

ротация дезинфицирующих средств - периодическая смена используемых дезинфицирующих средств для предотвращения выработки резистентности к конкретному средству у микроорганизмов;

серия БМКП - определенное количество БМКП, которое произведено из определенных донорских и исходных материалов в едином цикле производства;

серия готового БМКП - серия БМКП в окончательной упаковке, готовая к выпуску;

сертификация серии готового БМКП - документальное и подписанное подтверждение того, что технологический процесс или контрольные испытания выполнены в соответствии с требованиями настоящих Правил и требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП, утвержденное уполномоченным лицом, отвечающим за оценку соответствия серии готового БМКП до ее выпуска;

система качества - совокупность организационной структуры, видов деятельности, процессов, методик и ресурсов, необходимых для управления качеством;

"слепой" метод ("маскировка") - метод, при применении которого одна или более сторон, участвующих в клиническом исследовании, не информированы о проводимом(ых) назначении (назначениях);

соглашение о взаимном признании - соглашение о взаимном признании инспекций/аудитов со страной, в которой производятся (из которой поставляются) ввозимые БМКП или в которую производятся (в которую поставляются) вывозимые БМКП;

спонсор - юридическое лицо, осуществляющее организацию проведения клинического исследования БМКП, обладающее правами на результаты доклинических исследований БМКП, клинических исследований биомедицинского клеточного продукта и (или) на технологию производства БМПК, или уполномоченное ею юридическое лицо, образовательная организация высшего образования, образовательная организация дополнительного профессионального образования, научная организация.;

технологическая линия - производственная линия, обеспечивающая изготовление определенного вида продукта;

технологический процесс - все операции, связанные с производством БМКП, начинающиеся с приемки материалов, продолжающиеся обработкой и упаковкой и завершающиеся получением серии готового БМКП;

тренд-анализ - анализ основной тенденции изменения ряда данных во времени;

туморогенность БМКП - способность БМКП развивать любые опухоли и предопухолевые процессы происходящие из клеточной линии БМКП;

упаковка БМКП - все операции, включая фасовку и маркировку, которые необходимо пройти нефасованному продукту производства БМКП, для получения готового БМКП;

упаковочные материалы производства БМКП - любой материал, используемый при упаковке БМКП, кроме любой транспортной тары для хранения, транспортировки или отгрузки;

фармакологические исследования БМКП - доклинические исследования проводимые с целью демонстрации пригодности БМКП и его механизма действия к использованию у человека для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента.

фасовка - разделение нефасованного продукта на определенные заранее установленные порции (дозы);

функциональный тест - совокупность операций, выполняемых с целью определения и подтверждения действительных значений метрологических характеристик, с помощью средств сравнения и/или стандартных образцов, и пригодности оборудования для повседневной работы;

цикл производства БМКП - календарный период времени с момента запуска донорских и исходных материалов в производство до момента выхода готового БМКП, его контроля и сдачи на хранение;

чистые помещения/рабочие зоны - помещения или рабочие зоны, построенные и эксплуатируемые таким образом, что в них сведены к минимуму проникновение, образование и накопление контаминантов в виде частиц и микроорганизмов;

экспериментальная модель - модель патологического процесса и (или) состояния человека в организме животных, либо вне живого организма используемая при доклиническом исследовании биомедицинского клеточного продукта.

ЧАСТЬ I ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

ГЛАВА 1 Организация и управление системы качества производства БМКП

Общие положения

Предприятие-производитель БМКП должно производить БМПК таким образом, чтобы гарантировать их соответствие своему назначению, требованиям регистрационного досье и/или протоколу клинического исследования и минимизировать риск для пациентов, связанный с качеством, безопасностью, и эффективностью БМКП. Ответственность за выполнение этих требований несет руководство предприятия-производителя БМКП, а их выполнение требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия на всех его уровнях, поставщиков донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, организаций-дистрибьютеров БМКП.

2. Для достижения этой цели должна быть создана всесторонне разработанная и правильно функционирующая система качества производства БМКП, включающая выполнение требований настоящих Правил и управление рисками для качества. Эта система должна быть оформлена документально, а ее эффективность контролироваться. Все элементы системы качества следует укомплектовать квалифицированным персоналом, обеспечить необходимыми и надлежащими помещениями, оборудованием и техническими средствами. За функционирование системы качества несут ответственность руководство и уполномоченное(ые) лицо(а) предприятия-производителя БМКП.

3. Настоящие Правила должны применяться ко всем стадиям жизненного цикла БМКП: производству БМКП для клинических исследований, переносе технологии производства БМКП, промышленном производстве БМКП до его завершения - закладки на хранение.

Система качества производства БМКП

4. Система качества производства БМКП должна базироваться на следующих ниже положениях:

производимый БМКП имеет требуемое качество для его предполагаемого использования;

качество каждой производимой серии готового БМКП поддерживается и контролируется достаточным образом на всех этапах/операциях технологического процесса;

критичные, с точки зрения качества готового БМКП, объекты, функции, виды деятельности, процессы и условия/среда находятся под контролем с периодическим подтверждением их контролируемого состояния;

все функции, виды деятельности и процессы в ходе производства и контроля качества БМКП осуществляются в контролируемых условиях/среде;

производство БМКП подвергается периодической оценке его эффективности в объеме всех произведенных за установленный период времени серий БМКП;

все контролируемые объекты функции, виды деятельности, процессы, условия/среда производства и контроля качества БМКП, а также продукты производства БМКП могут подвергаться периодическим изменениям с целью непрерывного улучшения качества производства и готового БМКП.

5. Система качества производства БМКП, должна гарантировать что:

выпуск продукции достигается посредством разработки, планирования, внедрения, поддержания и непрерывного усовершенствования системы, которая дает возможность постоянно поставлять продукцию с соответствующими показателями качества;

управление знаниями о БМКП и процессе его производства осуществляется на протяжении всех стадий его жизненного цикла;

БМКП разрабатываются и совершенствуются с учетом требований настоящих Правил;

операции по производству и контролю качества БМКП точно определены и соответствуют требованиям настоящих Правил;

ответственность и обязанности руководителей предприятия-производителя БМКП и ее структурных подразделений, вовлеченных в формирование, обеспечение и контроль качества, четко определены;

приняты меры для производства/поставки/использования донорского биологического материала, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, соответствующих установленным требованиям;

приняты меры для выбора и контроля поставщиков и для проверки того, что каждая поставка получена от утвержденных поставщиков (утвержденной цепи поставок);

внедрены процессы, обеспечивающие управление деятельностью, передаваемой на аутсорсинг;

контролируемое состояние критичных, с точки зрения качества готового БМКП, объектов, функций, видов деятельности, процессов и условий/сред поддерживается посредством разработки и использования эффективного мониторинга и способов контроля;

результаты мониторинга и контроля принимаются во внимание при выпуске серии, при расследовании отклонений и для принятия предупреждающих мер во избежание потенциальных отклонений, которые могут произойти в будущем;

проводится необходимый контроль промежуточной и нефасованной продукции, любой другой контроль в процессе производства БМКП и осуществляется валидация методов, используемых для данного контроля;

непрерывное улучшения качества производства и готового БМКП основывается на получаемых актуальных знаниях о технологическом процессе и продукции;

приняты меры для перспективной оценки запланированных изменений и их утверждения до внедрения, с учетом необходимости выполнить уведомление уполномоченных органов или согласовать изменения с ними, если это требуется;

проводится оценка любых проведенных изменений после их внедрения для подтверждения того, что цель изменений была достигнута и что это не отразилось негативно на качестве готовых БМКП;

во время расследования отклонений, предполагаемых дефектов готовых БМКП и других проблем должен применяться соответствующий уровень анализа основных причин; он может быть определен с использованием принципов управления рисками для качества; в случаях, когда истинная(ные) основная(ные) причина(ы) несоответствия не может(могут) быть установлена(ы), следует идентифицировать наиболее вероятную причину; в случаях, когда в качестве причины подозревается или идентифицирована ошибка персонала, это должно быть доказано с особой тщательностью, чтобы гарантировать, что не были пропущены существующие процессные, процедурные или системные ошибки или проблемы; по результатам расследования должны быть определены и предприняты соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Эффективность таких действий должна быть проверена и оценена.

готовые БМКП не будут сертифицированы и выпущены для их клинического применения до того, как уполномоченное лицо не удостоверит, что каждая серия продукции была произведена и проконтролирована в соответствии с требованиями нормативных документов и любыми другими применимыми требованиями в отношении производства, контроля и выпуска БМКП;

предприняты достаточные меры, обеспечивающие, насколько это возможно, что качество БМКП поддерживается в течение всего срока годности при их хранении и последующем обращении;

имеется процедура проведения внутренних аудитов качества, по которой регулярно оценивается соответствие требованиям настоящих Правил и установленных внутренних документов предприятия-производителя БМКП.

6. Система качества производства БМКП должна включать в себя следующие взаимосвязанные подсистемы:

обеспечения качества;

персонала;

помещений и оборудования;

документации;

материалов производства;

производства;

контроля качества;

аутсорсинга;

сертификации и выпуска;

претензий по качеству и отзывов из обращения.

7. При разработке системы качества или при изменении существующей системы необходимо учитывать объем и сложность производства всех видов производимых БМКП на предприятии. В функционирование системы качества должны быть включены соответствующие принципы управления рисками, с использованием подходящих инструментов. В то время как некоторые аспекты системы качества могут применяться к деятельности всего предприятия-производителя БМКП в целом, а другие - только к определенным производственным участкам, эффективность внедрения системы качества обычно демонстрируется на уровне всей производственной площадки.

8. Руководство предприятия-производителя БМКП несет основную ответственность за наличие эффективной системы качества, за то, что имеются необходимые ресурсы и что обязанности, ответственность и полномочия определены, доведены до сведения и выполняются, реализуются во всех структурных подразделениях предприятия. В этом важна лидирующая роль руководства и его активное участие в системе качества. Это лидерство должно гарантировать поддержку системы качества и заинтересованность персонала на всех уровнях структурной организации предприятия.

9. Предприятие-производитель БМКП должно документально оформить систему качества в виде руководства по качеству и осуществлять периодическую оценку эффективности ее функционирования в установленном порядке. Для надлежащего и эффективного функционирования всех подсистем системы качества предприятие-производитель БМКП должно обеспечить наличие квалифицированного персонала, надлежащих помещений, оборудования и технических средств.

10. Должны проводиться периодические обзоры функционирования системы качества с вовлечением в этот процесс руководства, для того чтобы определить возможности для постоянного улучшения продукции, видов деятельности, процессов и самой системы в целом.

Управление рисками для качества

11. Управление рисками для качества является систематизированным процессом оценки, контроля, передачи информации, а также обзора рисков для качества БМКП. Этот процесс может проводиться как перспективно, так и ретроспективно.

12. Основными принципами управления рисками для качества являются:

оценка рисков для качества основывается на научных знаниях, опыте работы в отношении технологического процесса и в конечном счете связана с защитой пациента;

масштаб работ, степень формализации и документального оформления процесса управления рисками для качества соответствует уровню риска.

Оценка эффективности производства БМКП

13. Оценка эффективности производства БМКП должна проводиться в виде обзоров качества продуктов производства, с целью подтверждения постоянства имеющегося технологического процесса, соответствия действующим спецификациям как на донорские биологические материалы, исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, так и на продукты производства БМКП, чтобы выявить какие-либо тенденции (тренды) и чтобы установить возможность усовершенствования продуктов и технологического процесса. Данные обзоры следует оформлять документально и проводить, как правило, ежегодно. Периодичность проведения обзоров качества продуктов производства зависит от количества производимых серий БМКП, но с учетом того, что для выявления каких-либо статистически значимых тенденций (трендов) по готовому БМКП необходимы данные минимум шести серий БМКП.

14. Обзоры качества продуктов производства должны включать, как минимум, следующее:

обзор технологической и нормативной документации по данному виду БМКП;

обзор всех произведенных серий БМКП (включая одобренные и забракованные);

обзор донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, используемых при производстве, обращая особое внимание на те, что получены от новых поставщиков, и отдельный обзор прослеживаемости цепи(ей) доставки(ок) донорских материалов;

обзор результатов контроля в процессе производства и результатов контроля готового БМКП;

обзор всех произведенных серий БМКП, которые не соответствовали установленным спецификациям, и основных результатов соответствующих расследований;

обзор всех существенных отклонений и несоответствий, и основных результатов соответствующих расследований;

обзор всех изменений, внесенных в технологический процесс или методики контроля;

обзор поданных, утвержденных и отклоненных изменений в регистрационное досье;

обзор результатов испытаний и мониторинга стабильности;

обзор всех связанных с качеством продукции претензий, возвратов и отзывов из обращения;

обзор достаточности проведенных корректирующих и предупреждающих действий, касающихся технологического процесса, технологического оборудования и систем;

обзор пострегистрационных обязательств или полученных рекомендаций в ходе оформления новых регистрационных удостоверений или изменений в регистрационном досье;

состояние квалификации соответствующего оборудования и систем, используемых/задействованных в производстве, контроле качества и хранении продукции;

обзор любых технических соглашений в области качества с аутсорсинговыми организациями, с целью подтверждения их соответствия требованиям настоящих Правил.

15. В обзоре качества продуктов производства должны быть сделаны заключения и выводы о состоянии контроля производства конкретного вида БМКП за отчетный период, принимая во внимание заключения и выводы предыдущего обзора качества по данному виду БМКП, с разработкой, при необходимости, корректирующих и предупреждающих мероприятий или проведения повторной валидации процессов в рамках системы качества.

16. Обзоры качества можно группировать по видам БМКП.

Оценка эффективности системы качества производства БМКП

17. Оценка эффективности системы качества производства БМКП должна проводиться в виде обзоров по системе качества. Данные обзоры оформляются документально и проводятся, как правило, ежегодно с учетом предыдущих обзоров.

18. Обзоры по системе качества должны включать, по крайней мере, следующее:

обзор всех зарегистрированных отклонений за отчетный период;

обзор всех несоответствий результатов контрольных испытаний установленным спецификациям за отчетный период;

обзор всех претензий по качеству и отзывов из обращения выпущенных серий БМКП за отчетный период;

обзор всех контролируемых изменений за отчетный период;

обзор всех корректирующих и предупреждающих мероприятий за отчетный период;

обзор всех ошибок и исправлений данных за отчетный период;

обзор выпущенных внутренних документов за отчетный период;

обзор всех оценок рисков для качества за отчетный период;

обзор проведенного обучения персонала за отчетный период;

обзор всех аудитов (внутренних и внешних) за отчетный период;

обзор всех результатов по мониторингу окружающей среды за отчетный период;

обзор всех квалификационных и валидационных работ за отчетный период;

обзор результатов мониторинга очистки за отчетный период;

обзор результатов контроля входящих донорских материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов за отчетный период;

обзор результатов визуального контроля за отчетный период.

19. В обзоре по системе качества должны быть сделаны заключения и выводы о состоянии контроля и эффективности системы качества производства БМКП за отчетный период, принимая во внимание заключения и выводы предыдущего обзора по системе качества, с разработкой, при необходимости, корректирующих и предупреждающих мероприятий.

ГЛАВА 2 Система обеспечения качества

2.1 Основные положения

1. Система обеспечения качества представляет собой комплекс организационных мероприятий, направленных на создание необходимых условий для выпуска БМКП установленного качества. Основной целью системы обеспечения качества является - обеспечение требуемого уровня качества, его поддержание и повышение в течение всего цикла производства БМКП, т.е. управление качеством всего цикла производства БМКП.

2. Процесс обеспечения качества производства БМКП должен состоять из следующих основных этапов:

оценка уровня качества имеющихся на рынке аналогичных видов продуктов;

долгосрочное прогнозирование качества производства;

планирование и проектирование уровня качества готового БМКП;

разработка стандартов/стандартных процедур;

проектирование качества в процессе разработки и формирования технологического процесса;

контроль поставщиков материалов и услуг;

контроль качества донорского биологического материала, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов;

пооперационный контроль в цикле производства;

контроль качества серий готового БМКП;

выбраковка продуктов производства БМКП ненадлежащего качества;

анализ претензий по качеству, отзывов из обращения и возвратов выпущенных серий БМКП;

непрерывный контроль и улучшение качества технологического процесса;

непрерывное улучшение системы качества производства.

3. Система обеспечения качества производства БМКП должна гарантировать, что:

качество БМКП формируется от процесса его разработки до стандартизации технологического процесса на основании получаемых объективных и обоснованных данных, анализа рисков, прогнозирования и управления качеством,

пациент получает БМКП установленного качества, которое обеспечивается в ходе его цикла производства, хранения и транспортировки до места его использования;

технологический процесс, хранение и транспортировка БМКП, и их составные элементы, находятся в состоянии непрерывного контроля, который постоянно совершенствуется;

соответствие требованиям настоящих Правил достигается как в рамках всего производства БМКП в целом, так и в каждом отдельном направлении, и виде деятельности, процессе и объекте производства и контроля качества БМКП;

2.2 Программа обеспечения качества

4. На предприятии-производителе БМКП должна быть внедрена программа обеспечения качества. Данная программа должна включать в себя по крайней мере, следующие пункты:

разработку основополагающей внутренней документации для формирования, поддержания, развития и усовершенствования системы качества и производства БМКП надлежащего качества;

рецензирование внутренней документации на соответствие требованием настоящих Правил и других применимых нормативных актов РФ;

оценку соответствия записей и данных, относящихся напрямую или косвенно к обеспечению уровня контроля цикла производства и качеству производимых БМКП, требованиям настоящих Правил;

управление рисками для качества;

оценку осуществляемых изменений, последствий их реализации и эффективности;

расследование и оценку отклонений в ходе разработки, производства и контроля, претензий по качеству, отзывов из обращения и возвратов выпущенных серий БМКП;

оценку объема и эффективности проводимых корректирующих и предупреждающих действий;

формирование периодических обзоров по качеству;

оценку тренд-анализа состояния контроля всех этапов/операций производства;

организацию квалификационных, валидационных и верификационных работ;

обучение персонала требованиям надлежащих практик и нормативных актов в сферах разработки, производства и контроля БМКП и других медицинских продуктов;

проведение внутренних аудитов качества и аудитов качества организаций, оказывающих услуги по производству, контролю и испытанию исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП.

2.3 Внутренние аудиты качества

5. Внутренние аудиты качества должны проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящих Правил и соответствующей внутренней документации, и предложения необходимых корректирующих и предупреждающих действий, а также улучшений качества производимых БМКП и совершенствования системы качества производства БМКП.

6. Вопросы, касающиеся функционирования всех подсистем системы качества производства БМКП следует регулярно инспектировать в соответствии с заранее утвержденной(ыми) программой(ами) аудита(ов) по определенному(ым) графику(ам) для проверки их соответствия принципам обеспечения качества.

7. Результаты внутренних аудитов качества должны быть оформлены документально. Документация по аудитам должна содержать в себе все наблюдения, сделанные в ходе проверки, и, где применимо, предложения по корректирующим и предупреждающим действиям. Действия, предпринимаемые по результатам проведенных внутренних аудитов качества, также следует оформлять документально.

ГЛАВА 3 Система персонала

3.1 Общие требования

1. Предприятие-производитель БМКП должно иметь достаточное количество квалифицированного персонала для решения всех задач, находящихся в сфере ответственности производителя, а также выполнения обязанностей, предусмотренных данными Правилами. Персонал должен иметь необходимое образование, квалификацию и опыт работы для обеспечения компетентного выполнения возложенных на них функций. Каждый сотрудник должен понимать индивидуальную ответственность, которая должна быть документирована.

2. Весь персонал должен знать требования настоящих Правил, касающиеся его деятельности, а также пройти первичное и последующее обучение в соответствии с его обязанностями, включая инструктаж по выполнению гигиенических требований.

3. Круг должностных обязанностей каждого сотрудника не должен быть слишком обширным, чтобы не возникало каких-либо рисков для качества продуктов производства БМКП. Персонал должен выполнять только те виды деятельности и процессы, в которых он компетентен и которые входят в круг его должностных обязанностей. Персонал также должен обладать всеми полномочиями, необходимыми для выполнения возложенных на него должностных обязанностей.

4. Предприятие-производитель БМКП должно иметь четкую организационную структуру, в которой должна быть показана иерархия основных позиций предприятия, определяющих формирование и развитие как всей системы качества, так и ее подсистем.

5. Должностные обязанности персонала, а также соответствующие полномочия руководящего персонала должны быть изложены в соответствующей внутренней документации предприятия-производителя БМКП.

6. Должностные обязанности сотрудников могут быть переданы назначенным заместителям или замещающим их лицам, которые обладают достаточным уровнем квалификации.

7. При определении должностных обязанностей и функций персонала не должно быть их необоснованного дублирования.

8. Руководство предприятия-производителя БМКП несет ответственность за то, что роли, обязанности и полномочия персонала четко определены, доведены до сведения персонала и осуществляются в рамках всей организации.

3.2 Специальные требования

9. Персонал, работающий в зонах производства и контроля БМКП (в том числе персонал, занятый очисткой, обслуживанием или контролем качества), должен проходить первичное обучение и периодическое повторное обучение в соответствии со своими обязанностями и спецификой производимых видов БМКП, включая все особые меры предосторожности для защиты БМКП, персонала и охраны окружающей среды.

10. Для обеспечения безопасности БМКП должно приниматься во внимание здоровье персонала. Сотрудники, занятые в производстве, техническом обслуживании, проведении испытаний и осуществляющие контроль, при необходимости, должны быть вакцинированы профилактическими вакцинами в соответствии с риском заражения в ходе цикла производства, а также должны проходить регулярные медицинские осмотры. Сотрудники должны проходить медицинский осмотр с учетом риска, которому они подвержены на рабочем месте.

11. Любые заболевания персонала, которые могут неблагоприятно повлиять на качество БМКП, должны препятствовать работе такого персонала в производственной зоне, а соответствующие записи об отстранении от работы по состоянию здоровья должны сохраняться.

12. С целью минимизации возможности перекрестной контаминации необходимо контролировать и ограничивать движение персонала (в том числе сотрудников обеспечения и контроля качества, специалистов по техническому обслуживанию и уборке) на основе принципов управления рисками для качества. При открытой работе (вне изолятора) с донорскими материалами и продуктами производства БМКП не допускается переход сотрудников из зон, где возможен контакт с инфицированными донорскими биологическими материалами и продуктами, в зоны, где проводятся работы с инактивированными или неинфицированными продуктами. Если подобных переходов избежать невозможно, должны быть приняты меры для контроля контаминации согласно принципам управления рисками для качества.

3.3 Ключевой персонал

13. Руководство предприятия-производителя БМКП должно назначить ключевой руководящий персонал, включая руководителя подразделения обеспечения качества, руководителя подразделения производства, руководителя подразделения контроля качества, и достаточное количество, но, по крайней мере, одно уполномоченное лицо, если обязанности уполномоченного лица не возложены на руководителя учреждения и (или), руководителя подразделения обеспечения качества, руководителя подразделения производства или контроля качества. При этом руководители подразделений производства и контроля качества должны быть независимы друг от друга.

Кроме того, в зависимости от размера и структуры предприятия-производителя БМКП может быть отдельно назначен руководитель службы качества (директор по качеству). Ключевой руководящий персонал должен работать полный рабочий день, а квалификация персонала должна быть документально подтверждена и соответствовать требованиям, установленным законодательством Российской Федерации.

14. Основные обязанности уполномоченных лиц:

уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия БМКП, произведенная в Российской Федерации, произведена и испытана в соответствии с действующим законодательством Российской Федерации и требованиями регистрационного досье;

для БМКП, произведенного частично или полностью за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия была произведена и проверена в соответствии с законодательством, действующим в данном государстве;

в отношении БМКП, произведенного частично или полностью за пределами Российской Федерации, уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, установленном в Российской Федерации;

уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что процесс производства осуществлен в соответствии с настоящими Правилами и требованиям, установленным при государственной регистрации БМКП;

уполномоченное лицо перед выпуском каждой серии БМКП должно документально подтвердить, что все необходимые технологические операции и виды контроля выполнены в соответствии с требованиями внутренней технологической и нормативной документации, и что каждая серия соответствует требованиям, установленным предприятием-производителем БМКП.

15. Образование, обучение и стаж работы уполномоченных лиц должны соответствовать установленным законодательством Российской Федерации. Уполномоченное лицо должно состоять в штате производителя. Его обязанности могут быть переданы только другому уполномоченному лицу.

16. Уполномоченное лицо должно поддерживать свою квалификацию на современном уровне в свете достижений научно-технического прогресса и учитывать изменения в системе качества, имеющие отношение к БМКП, соответствие которого установленным требованиям подтверждает уполномоченное лицо.

17. При привлечении уполномоченного лица к подтверждению соответствия серий БМКП, который он знает недостаточно (например, при освоении нового вида БМКП или при переходе на другое предприятие), уполномоченное лицо должно получить соответствующие знания и опыт, необходимые для выполнения этих обязанностей.

18. Основными обязанностями руководителя подразделения обеспечения качества являются:

разработка и ревизия основополагающих документов в области качества предприятия-производителя БМКП;

разработка и ревизия внутренних документов, регламентирующих функционирование системы обеспечения качества и всей системы качества производства БМКП;

утверждение всех записей/протоколов производства и контроля качества БМКП;

утверждение спецификаций на донорские биологические материалы, исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, и продукты производства БМКП;

участие в квалификации и мониторинге поставщиков донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов;

участие в квалификация и мониторинге исполнителей по договорам (при их заключении) с контрактными производствами компонентов БМКП, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов (первичной упаковки), производимых по специальному заказу;

участие в квалификации и мониторинге исполнителей по договорам (при их заключении) с контрактными контрольными лабораториями для выполнения испытаний донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП;

утверждение документации по квалификации и мониторингу поставщиков материалов и услуг для целей производства и контроля качества БМКП;

составление периодических обзоров по качеству продуктов производства БМКП;

участие в составлении обзоров по системе качества производства БМКП;

оценка тренд-анализа состояния контроля всех этапов/операций производства БМКП;

обучение персонала подразделений предприятия-производителя БМКП требованиям настоящих Правил, основам надлежащих практик в области производства и контроля качества БМКП, требованиям внутренних документов предприятия;

участие в регулярных внутренних аудитах;

участие в аудитах испытаний стабильности;

участие в аудитах поставщиков материалов и услуг;

консультирование руководства предприятия-производителя БМКП по вопросам качества и функционирования системы качества производства БМКП;

обеспечение своевременного и эффективного процесса обмена информацией и доведение проблемных вопросов по качеству и системы качества производства БМКП до руководства подразделений производства и контроля качества, руководства предприятия-производителя БМКП.

19. Обязанности руководителя производства включают, как правило:

обеспечение соответствия производства и хранения продуктов производства БМКП установленной документации для обеспечения требуемого качества;

рецензирование технологического регламента, технологических инструкций, стандартных процедур и других внутренних документов, касающихся технологического процесса, производственных объектов, процессов и видов деятельности, и обеспечение их строгого выполнения;

обеспечение оценки и подписания производственных записей/протоколов уполномоченным на это персоналом производства перед их передачей в подразделения контроля качества и обеспечения качества;

обеспечение и гарантию квалификации, содержания, эксплуатации и технического обслуживания помещений, оборудования и инженерных систем в подразделении производства;

обеспечение и гарантию проведения соответствующей валидации технологического процесса, процессов очистки и методов внутрипроцессного контроля;

обеспечение и гарантию проведения необходимого первичного и последующего непрерывного обучения персонала подразделения производства.

20. Обязанности руководителя подразделения контроля качества включают, как правило:

одобрение или отклонение донорских материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, а также продуктов производства БМКП;

рецензирование досье на серию БМКП;

обеспечение проведения всех необходимых контрольных испытаний БМКП;

рецензирование спецификаций, процедур по отбору проб, методов испытаний и других внутренних документов контроля качества БМКП;

обеспечение оценки и подписания записей/протоколов по контролю качества уполномоченным на это персоналом подразделения контроля качества перед их передачей в подразделение производства и обеспечения качества;

контроль проведения испытаний стабильности производимых БМКП;

контроль работы подчиненного(ых) структурного(ых) подразделения(ий), содержания помещений, эксплуатации и технического обслуживания оборудования;

обеспечение проведения соответствующей валидации оборудования, систем и методов испытаний, вовлеченных в контроль качества БМКП;

обеспечение проведения необходимого первичного и последующего обучения персонала подчиненного(ых) структурного(ых) подразделения(ий).

21. Руководители подразделений производства и контроля качества, как правило, имеют некоторые общие или совместно выполняемые обязанности, относящиеся к качеству, которые включают в себя:

мониторинг и контроль производственной среды;

контроль за соблюдением гигиенических требований;

участие в квалификации и мониторинге поставщиков донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов;

участие в квалификация и мониторинге исполнителей по договорам (при их заключении) с контрактными производствами компонентов БМКП, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов (первичной упаковки), производимых по специальному заказу;

участие в квалификации и мониторинге исполнителей по договорам (при их заключении) с контрактными контрольными лабораториями для выполнения испытаний донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП.

определение и мониторинг условий хранения образцов донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов в ходе цикла производства, и продуктов производства БМКП;

мониторинг соблюдения требований настоящих Правил;

проверку и отбор проб (образцов) в целях контроля факторов, которые могут повлиять на качество БМКП.

участие в анализе со стороны руководства функционирования процессов, качества БМКП и системы качества производства БМКП и поддержке постоянного их улучшения;

обеспечение своевременного и эффективного процесса обмена информацией и доведение проблемных вопросов по производству и контролю качества до руководителя подразделения обеспечения качества, уполномоченного(ых) лица(ц) и руководства предприятия-производителя БМКП.

Обучение персонала

22. Предприятие-производитель БМКП должно обеспечить обучение персонала, должностные обязанности которого предполагают пребывание в производственных и складских зонах или контрольных лабораториях (включая технический, обслуживающий персонал и работников, проводящих уборку), а также другого персонала, деятельность которого может оказать влияние на качество производимых БМКП.

23. Кроме основного обучения, включающего теорию и практику применения системы качества производства БМКП и настоящих Правил, каждый принятый на работу работник должен пройти первичное обучение в соответствии с должностными обязанностями. Производитель должен проводить последующее непрерывное обучение персонала, периодически оценивая подготовку персонала на практике. Обучение персонала должно проводиться по утвержденным предприятием-производителем БМКП программам обучения. Предприятие-производитель БМКП обязано хранить записи о проведении обучения персонала.

24. Персонал, работающий в зонах, где контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах, где работают с инфицированными материалами, должен пройти специальное обучение.

25. Посетители и/или не прошедшие обучения сотрудники не должны допускаться в зоны производства и контроля качества. Если это неизбежно, они должны предварительно пройти инструктаж, в частности, по гигиеническим требованиям к персоналу и использованию защитной одежды. За ними должно быть организовано наблюдение и сопровождение.

26. При обучении должны подробно разъясняться и обсуждаться принципы системы качества производства БМКП, а также все меры, улучшающие их понимание и осуществление.

Общие гигиенические требования к персоналу

27. На предприятии-производителе БМКП должна быть разработана детальная программа по гигиене, с учетом особенностей конкретного производства. Программа должна содержать процедуры или ссылки на них, касающиеся здоровья, соблюдения гигиенических правил и одежды персонала. Каждый работник, обязанности которого предполагают пребывание в зонах производства и контроля качества, должен понимать и точно соблюдать эти процедуры. Руководство предприятия-производителя БМКП

должно содействовать развитию программы по гигиене, которые следует широко обсуждать при обучении персонала.

28. Лица, принимаемые на работу, должны пройти медицинский осмотр. Предприятие-производитель БМКП обязано утвердить инструкции, обеспечивающие его осведомленность о состоянии здоровья персонала, которое может повлиять на качество продуктов производства БМКП. После первичного медицинского осмотра должны проводиться регулярные последующие медицинские осмотры персонала.

29. Предприятие-производитель БМКП должен предпринять меры, обеспечивающие недопущение лиц с инфекционными заболеваниями или открытыми повреждениями кожных покровов на открытых участках тела к производству БМКП.

30. Лица, входящие в технологические и контрольные помещения, должны носить защитную одежду, соответствующую выполняемым в этих зонах операциям.

31. В технологических, контрольных и складских помещениях, кроме установленных для этого мест, запрещаются курение, прием пищи, питье, жевание, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных вещей. Не допускаются любые действия, нарушающие гигиенические требования в производственных зонах или в других местах, которые могут оказать неблагоприятное влияние на качество продуктов производства БМКП.

32. Необходимо избегать непосредственного контакта рук персонала с открытым продуктом производства БМКП, исходными или вспомогательным материалами, а также любой частью оборудования, контактирующей с продуктами производства БМКП.

33. Персонал должен быть обучен правилам обработки рук.

34. Персонал непосредственно контактирующий с донорским биологическим материалом и БМКП быть вакцинирован от гепатита В.

Специальные требования к персоналу в чистых помещениях/рабочих зонах

35. В чистых помещениях/рабочих зонах допускается нахождение только минимально необходимого количества персонала, что особенно важно для зон производства. Проверки и контрольные операции, при наличии возможности, следует проводить, находясь за пределами чистых помещений/рабочих зон.

36. Весь персонал (в том числе персонал, занятый очисткой и техническим обслуживанием), работающий в чистых помещениях/рабочих зонах, должен проходить регулярное обучение по вопросам надлежащего производства стерильной продукции, включая вопросы гигиены и основы микробиологии. Если существует необходимость того, чтобы посторонние лица, не прошедшие такого обучения (например, работающие по договору строители или наладчики оборудования), находились в чистом помещении/рабочей зоне, то указанные лица должны пройти подробный инструктаж и за ними должно быть установлено строгое наблюдение.

37. В чистых помещениях/рабочих зонах запрещается носить наручные часы и ювелирные украшения, а также использовать косметику.

38. Переодеваться и мыться необходимо в соответствии с утвержденными инструкциями, разработанными таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации одежды для работы в чистых помещениях/рабочих зонах или внесения в них контаминантов.

39. Одежда персонала должна соответствовать технологическому процессу и классу чистоты воздуха помещения/рабочей зоны. Для каждого класса чистоты воздуха (в оснащенном состоянии по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды") предъявляются следующие требования к форме одежды и внешнему виду персонала:

класс D (класс ИСО 8 в оснащенном состоянии): волосы, а также борода и усы (при наличии) должны быть закрыты; необходимо носить обычный защитный костюм и соответствующую обувь или бахилы; для посетителей допускается одноразовая одежда.

класс C (класс ИСО 7 в оснащенном состоянии) волосы, а также рот, борода и усы (при их наличии) должны быть закрыты маской; необходимо носить комбинезон или брючный костюм, плотно облегающий запястья и имеющий высокий воротник, а также соответствующую обувь или бахилы; на руках должны быть надеты резиновые перчатки; от одежды и обуви практически не должны отделяться волокна или частицы;

класс A/B (класс ИСО 5 в оснащенном состоянии): головной убор должен полностью закрывать волосы, а также рот, бороду и усы (при их наличии), и должен быть вставлен в воротник костюма, на лице необходимо носить маску для предотвращения распространения капель; необходимо носить соответствующим образом простерилизованные и неопудренные резиновые или пластиковые перчатки и простерилизованную или продезинфицированную обувь и очки; нижние края штанин должны быть заправлены внутрь обуви, а рукава одежды - в перчатки; защитная одежда практически не должна выделять волокон или частиц и должна задерживать частицы, отделяющиеся от тела;

40. Уличную одежду запрещается вносить в комнаты для переодевания, которые ведут в помещения/рабочие зоны с классами чистоты воздуха A/B и C (по МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды"). Каждый работник в помещении/рабочей зоне с классом чистоты воздуха A/B (по МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды") должен быть обеспечен чистой стерильной (простерилизованной или прошедшей соответствующую санитарную обработку) защитной одеждой на каждую рабочую смену. Перчатки во время работы необходимо регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки необходимо менять, по крайней мере, каждую смену.

41. Одежду для чистых помещений/рабочих зон необходимо очищать и обрабатывать таким образом, чтобы она впоследствии не становилась причиной контаминации. Эти операции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями. Для подготовки такой одежды желательно иметь отдельные прачечные.

Консультанты

42. Консультанты должны иметь соответствующее образование, подготовку и опыт по вопросам деятельности, для консультирования которой они привлекаются. Следует вести их учет с указанием личных данных, адреса проживания, квалификации и вида услуг, предоставляемых этими консультантами.

43. Личные данные и данные по квалификации консультантов должны сохраняться производителем БМКП.

ГЛАВА 4 Система помещений и оборудования

4.1 Здания и помещения

4.1.1 Общие положения

Здания и помещения, используемые в ходе цикла производства и контроля качества БМКП, следует проектировать, располагать и сооружать таким образом, чтобы обеспечить возможность их надлежащей обработки, обслуживания и функционирования в соответствии с их назначением. Их размещение и дизайн должны сводить к минимуму риск ошибок и любую возможную контаминацию, в том числе перекрестную, а также любые другие негативные факторы, которые могут оказать негативное воздействие на качество БМКП.

Здания и помещения должны быть достаточно просторными для правильного расположения оборудования и материалов, чтобы предотвратить путаницу и контаминацию.

Необходимо предусмотреть наличие помещений для оборудования гигиенических и туалетных комнат, душевых и/или раздевалок. В таких помещениях должны быть горячая и холодная вода, мыло или моющее средство, воздушные сушилки или одноразовые полотенца. Помещения для мытья и туалетные комнаты должны быть отделены от технологических зон, но легкодоступны.

Зоны контроля качества следует отделять от технологических зон. Некоторые зоны контроля качества, в частности, зоны, используемые для контроля в процессе производства, можно размещать в технологических зонах при условии, что операции технологического процесса не оказывают неблагоприятного влияния на точность контрольных испытаний, а контрольные испытания не оказывают неблагоприятного воздействия на технологический процесс и качество продуктов производства БМКП.

Для производства БМКП должна быть отдельная, только для этого вида продуктов производственная база, исключающая возможность их контаминации другими БМКП, а также их компонентами, исходными и вспомогательными материалами для минимизации риска здоровья пациентов. Особое внимание предотвращению перекрестной контаминации должно быть уделено при производстве аутологичных и комбинированных БМКП.

Доступ в помещения производственной базы БМКП, в особенности чистые помещения, должен быть строго ограничен сотрудниками производственной базы и уполномоченным персоналом. Технологические и складские помещения, а также помещения контроля качества не должны использоваться для сквозного прохода персонала, не работающего в них.

Эксплуатация, проведение мониторинга, технического обслуживания и ремонта (в том числе инженерных систем) помещений не должны оказывать отрицательного влияния на качество донорских материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства БМКП. Помещения следует убирать и, где применимо, дезинфицировать в соответствии с подробными письменными процедурами.

Освещение, температура, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения, и не оказывать прямого или косвенного неблагоприятного воздействия на донорские материалы, исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, продукты производства БМКП во время работы с ними или их хранения (если применимо), а также на надлежащую эксплуатацию оборудования и функции персонала производственной базы.

При проектировании и эксплуатации помещений должна быть обеспечена защита от проникновения в них насекомых или животных.

Если существует известный и запланированный риск микробиологической контаминации (например, цикл производства с инфицированными донорскими материалами), могут потребоваться специальные изолированные помещения или рабочие зоны для работы только с инфицированными материалами и продуктами производства БМКП, для предотвращения перекрестной контаминации неинфицированных материалов и продуктов производства БМКП, а также для защиты персонала.

Перемещение донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных продуктов производства, отходов производства и передвижение персонала в здании и помещениях должно быть предусмотрено таким образом, чтобы предотвратить их перепутывание или возникновение риска контаминации. Требуется разработка особых мер перемещения донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных продуктов производства, используемых для производства аутологичных и комбинированных БМКП для предотвращения перепутывания и перекрестной контаминации донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, а также промежуточных продуктов производства, происходящих от разных доноров.

Потоки донорских биологических и других материалов, персонала и отходов производства в здании и помещениях должны быть регламентированы соответствующими внутренними документами.

Точки подключения к канализационным стокам должны быть, при возможности, в технических зонах или скрыты. Они должны быть оборудованы так, чтобы сохранялся прямой отток без возможности обратного оттока канализационных стоков.

Трубопроводы, осветительные приборы, вентиляционные установки и другие сервисные инженерные системы должны быть спроектированы и расположены таким образом, чтобы не создавалась условия, затрудняющие их очистку. По возможности, доступ к ним для обслуживания должен быть вне рабочих зон помещения.

Помещения, используемые при производстве БМКП, следует надлежащим образом обслуживать, ремонтировать и обрабатывать.

Необходимо предусмотреть наличие необходимого количества помещений для хранения уборочного инвентаря и средств для уборки, организации гигиенических (душевых) и туалетных комнат, и раздевалок. При этом в чистых помещениях класс чистоты помещения хранения уборочного инвентаря должен соответствовать классу чистоты прилегающего помещения.

Мусор и другие отходы (например, твердые, жидкие и газообразные, побочные продукты и остатки производства (включая биологические)) необходимо удалять своевременно, безопасно и с соблюдением санитарно-гигиенического режима предприятия и требований законодательства Российской Федерации.

4.1.2 Специальные требования

Степень контроля производственной среды в отношении контаминации частицами и микроорганизмами должна соответствовать требованиям к готовому БМКП и стадии технологического процесса. При этом необходимо учитывать уровень контаминации исходных материалов и степень риска для готового БМКП. В программу мониторинга производственной среды должны быть дополнительно включены методы для определения присутствия специфических микроорганизмов (в частности, дрожжевых, плесневых грибов, анаэробных микроорганизмов), если на это указывает процесс управления рисками для качества.

Здания, помещения и рабочие зоны производства БМКП должны быть спроектированы с учетом требований ГОСТ ИСО 14644-4-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 4. Проектирование, строительство и ввод в эксплуатацию", а процессы спланированы таким образом, чтобы свести к минимальному риску какую-либо контаминацию продуктов производства БМКП в процессе производства.

Контрольные измерения, включая контроль критических инженерных систем и контроль производственной среды, должны проводиться в соответствии с принципами управления рисками для качества на участках, где проходят открытые технологические процессы, и продукты производства БМКП могут быть подвержены непосредственному воздействию производственной среды (например, во время добавления питательных сред, вспомогательных веществ, буферов, газов и т.д.).

Использование одного помещения для производства нескольких БМКП может быть разрешено, если для производства используется перечисленные ниже или эквивалентные факторы и мероприятия (соответственно рассматриваемым БМКП) направлены на предотвращение перекрестной контаминации:

знание основных характеристик всех БМКП, производство которых осуществляется в одних и тех же помещениях;

предотвращение попадания живых микроорганизмов и спор в смежные помещения путем определения всех потенциальных маршрутов перекрестной контаминации и использования одноразовых материалов и соответствующих инженерных мероприятий;

наличие мероприятий контроля по удалению микроорганизмов и спор перед последующим производством другого БМКП;

производство БМКП на основе принципа проведения однотипных циклов производства (кампаний);

наличие мер по предотвращению перекрестной контаминации одних БМКП компонентами и контаминантами других БМПК.

Необходимость наличия специализированных (чистых) помещений для финишной обработки (в частности, для приготовления нефасованного продукта производства, фасовки и упаковки) производимой серии БМКП будет зависеть от характеристик донорского материала, специфики БМКП и технологии его производства, а также характеристик, используемых в ходе данной обработки материалов.

Мероприятия и процедуры, необходимые для обеспечения безопасности производственной среды и персонала, не должны противоречить мероприятиям и процедурам, необходимым для обеспечения качества продуктов производства БМКП.

Системы воздухоподготовки должны быть спроектированы, сконструированы и обслуживаться таким образом, чтобы исключить риск перекрестной контаминации между различными помещениями. Также может возникнуть необходимость в отдельных системах воздухоподготовки для определенных технологических зон. Решение относительно использования систем вентиляции без рециркуляции должно быть принято на основании принципов управления рисками для качества.

Работу со стерильной продукцией необходимо вести в рабочих зонах с избыточным давлением, но в особых зонах в точках возможной локализации микроорганизмов необходимо создавать отрицательный перепад давления для предотвращения распространения контаминантов за пределы этих зон. Если для работы в стерильных условиях используются рабочие зоны с пониженным давлением или безопасные боксы, их следует окружать зонами соответствующего класса чистоты воздуха не ниже класса чистоты D (ИСО 8 в оснащенном состоянии) с избыточным давлением. Данные перепады давления должны быть четко установлены и находиться под постоянным контролем с соответствующими настройками аварийной сигнализации.

Воздушные фильтры должны быть гидрофобными, срок их службы должен быть определен в процессе валидации путем проверки целостности с определенной периодичностью согласно соответствующим принципам управления рисками для качества.

4.1.3 Организация помещений производственной базы

Производственная база должна состоять, по крайней мере, из следующих основных типов помещений:

складские;

технологические;

контрольные;

вспомогательные;

архивные.

4.1.3.1 Организация складских помещений

Складские помещения должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить упорядоченное хранение различных категорий материалов и продуктов с различным статусом: материалов и продуктов производства БМКП, находящихся в карантине; разрешенных для использования/выпуска; забракованных материалов и продуктов производства БМКП, а также возвращенных и отозванных из обращения выпущенных серий БМКП.

При проектировании и оснащении складских помещений следует предусматривать надлежащие условия хранения материалов и продуктов производства БМКП. В частности, они должны быть чистыми и сухими, в них должна поддерживаться требуемая температура. Если требуются специальные условия хранения (например, температура, влажность), то их следует обеспечивать, проверять и осуществлять их мониторинг.

В местах приемки и отгрузки должна быть обеспечена защита материалов и продуктов производства БМКП от воздействия погодных условий. Зоны приемки должны быть спроектированы и оборудованы так, чтобы упаковки с поступающими материалами перед складированием при необходимости можно было очищать.

Если режим карантина обеспечивается хранением в раздельных зонах, то эти зоны должны быть четко обозначены, а доступ в них разрешен персоналу, имеющему на это право; любая другая система, заменяющая физический карантин, должна обеспечивать эквивалентную безопасность.

Должна быть отдельная зона или помещение для отбора проб исходного сырья. Если отбор проб осуществляется в зоне хранения, то он должен проводиться таким образом, чтобы предотвратить контаминацию или перекрестную контаминацию.

Для хранения забракованных материалов и продуктов производства БМКП, а также возвращенных и выведенных из обращения выпущенных сери БМКП должны быть предусмотрены изолированные зоны.

Высоко активные вещества, легковоспламеняющиеся жидкости и прекурсоры должны храниться в отдельных безопасных и защищенных зонах.

Следует уделять особое внимание безопасному и надежному хранению упаковочных материалов.

Складские помещения должны пройти квалификацию перед их использованием в цикле производства (см. Приложение 1 к данным Правилам).

4.1.3.2 Организация технологических помещений

Планировочные решения помещений должны соответствовать логической последовательности технологического процесса и требуемым уровням чистоты.

Планировочные решения рабочих зон и внутрипроизводственных зон хранения должны обеспечивать последовательное и логичное размещение оборудования и материалов, сводящее к минимуму риск перепутывания материалов и продуктов производства БМКП, обеспечивающее отсутствие перекрестной контаминации и сводящее к минимуму риск пропуска или неправильного осуществления любого этапа/операции при производстве или контроле качества БМКП. Особое внимание должно быть уделено предотвращению перекрестной контаминации аутологичных и комбинированных БМПК происходящих от различных доноров.

В технологических помещениях необходимо также предусмотреть, по крайней мере, наличие следующих рабочих зон:

идентификации, входного контроля (включая рабочие зоны по обору проб (при их необходимости)) и карантинного хранения поступающих донорских биологических материалов до завершения процесса входного контроля;

краткосрочного хранения образцов донорских биологических материалов и промежуточных продуктов производства БМКП при их отсроченном использовании в цикле производства (при наличии);

хранения необходимого количества исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, используемых в ходе всего цикла производства.

фасовки, маркировки и упаковки готовых БМКП.

Там, где исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, а также продукты производства БМКП подвержены влиянию производственной среды, внутренние поверхности (стены, полы и потолки) технологических помещений должны быть гладкими, без щелей и трещин на стыках, они не должны выделять частиц, а также должны легко и эффективно очищаться и, при необходимости, дезинфицироваться.

Технологические помещения должны быть хорошо освещены, особенно там, где проводится визуальный контроль материалов и продуктов производства БМКП.

Технологические помещения следует эффективно вентилировать; в них должны быть средства для контроля параметров воздуха (включая температуру и, где необходимо, влажность).

Технологические помещения должны соответствовать обрабатываемой продукции, проводимым технологическим операциям в рабочей зоне.

В технологических помещениях, где происходит контакт донорских материалов, стерильных исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП с окружающей средой, должно создаваться и поддерживаться определенное качество воздуха, необходимое для минимизации риска любой контаминации, в том числе перекрестной контаминации.

Качество воздуха в технологических помещениях определяется спецификой технологии производства БМКП, этапом/операцией проводимого технологического процесса, выбором технологического оборудования. В целом, в большинстве технологических помещений основными классами чистоты воздуха (в оснащенном состоянии по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды") в чистых помещениях должны быть:

Класс A/B (класс ИСО 5 в оснащенном состоянии) - в помещениях, в которых осуществляется стерильное производство, конечная стерилизация и фасовка стерильных материалов и продуктов производства БМКП, а также манипуляции со стерильными продуктами производства БМКП и материалами, отбор проб стерильных материалов и продуктов производства БМКП;

Класс С (класс ИСО 7 в оснащенном состоянии) - в помещениях, в которых осуществляются манипуляции с материалами и продуктами производства БМКП, которые нельзя подвергать риску контаминации, наполнение промежуточных продуктов производства, подлежащих финальной стерилизации, приготовление материалов, подлежащих ультрафильтрации или стерилизации.

Класс D (класс ИСО 8 в оснащенном состоянии) - манипуляции с материалами и продуктами производства БМКП, не требующими соблюдения стерильности.

В эксплуатируемом состоянии классы чистоты помещения могут быть отличными от класса чистоты в оснащенном состоянии:

для помещения класса чистоты D (класс ИСО 8 в оснащенном состоянии), класс чистоты в эксплуатируемом состоянии не регламентируется;

для помещения класса чистоты C (класс ИСО 7 в оснащенном состоянии), допустимым классом чистоты в эксплуатируемом состоянии является класс чистоты ИСО 8;

для помещения класса чистоты B (класс ИСО 5 в оснащенном состоянии), допустимым классом чистоты в эксплуатируемом состоянии является класс чистоты ИСО 7;

для помещения класса чистоты A класс ИСО 5 должен поддерживаться как в оснащенном, так и в эксплуатируемом состоянии;

класс чистоты А требуется для особо критичных асептических операций, таких как фасовка продуктов производства в первичную упаковку без возможности проведения финальной стерилизации;

класс А, как правило, достигается в локальной зоне чистого помещения при использовании изолирующей технологии, либо наличия прилегающей зоны класса B чистоты воздуха, и требует наличия ламинарного потока в зоне манипуляции с продуктами производства БМКП.

Технологические помещения должны пройти квалификацию перед их использованием в цикле производства (см. Приложение 1 к данным Правилам). В ходе квалификации функционирования в том числе, доказывается соответствие помещений классам чистоты в оснащенном состоянии, в ходе квалификации эксплуатации доказывается соответствие помещений классам чистоты в эксплуатируемом состоянии.

4.1.3.2.1 Требование к чистым помещениям

При выборе последовательных классов чистоты воздуха в помещениях и соответствующих способов их контроля принципы управления рисками для качества должны учитывать принципы, изложенные в соответствующих пунктах ГОСТ ИСО 14644 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды".

В чистых помещениях все открытые поверхности должны быть гладкими и неповрежденными, чтобы свести к минимуму образование и накопление частиц или микроорганизмов, а также позволять многократно применять моющие и дезинфицирующие средства.

Для уменьшения накопления пыли и облегчения уборки в чистых помещениях не должно быть не поддающихся очистке углублений, и должно быть, как можно меньше выступающих краев, полок, шкафов и оборудования. Двери должны быть сконструированы без углублений, недоступных для очистки.

Подвесные потолки и панели чистых помещений должны быть герметичными с целью предотвращения попадания контаминантов из пространства над ними.

Монтаж трубопроводов, воздуховодов и другого оборудования необходимо выполнять так, чтобы не было углублений и незакрытых отверстий, а также отсутствовали поверхности, не доступные для очистки.

Запрещается устанавливать раковины и сливы в чистых помещениях с классом чистоты воздуха A/B (по МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды").

Комнаты для переодевания должны быть сконструированы как воздушные шлюзы и должны использоваться для обеспечения физического разделения разных этапов смены одежды и, таким образом, сводить к минимуму контаминацию защитной одежды микроорганизмами и частицами. Они должны эффективно обтекаться отфильтрованным воздухом. Зона перед выходом из чистого помещения для переодевания в оснащенном состоянии должна иметь тот же класс чистоты воздуха, что и чистое помещение, в которую она ведет.

Обе двери воздушного шлюза не могут быть открыты одновременно. Для предотвращения одновременного открывания более одной двери должна работать блокировочная система или система визуального и/или звукового предупреждения.

Подача отфильтрованного воздуха должна поддерживать положительный перепад давления относительно помещения с более низким классом чистоты воздуха при всех рабочих условиях, а воздушный поток должен эффективно обтекать зону. Смежные помещения с разными классами чистоты воздуха должны, как правило, иметь разницу в давлении в пределах от 5 Па до 20 Па, смежные помещения с одним классом чистоты воздуха должны иметь разницу в давлении не менее 5 Па, при этом двери между смежными помещениями должны открываться без чрезмерных усилий.

Необходимо подтвердить, что направление воздушных потоков не представляет рисков для контаминации продуктов производства БМКП, в том числе следует удостовериться, что в зону, представляющую наибольшие риски для качества, с воздушным потоком не поступают частицы, источниками выделения которых являются персонал, выполняемая операция или оборудование.

Должна быть предусмотрена система аварийного оповещения об отказе системы вентиляции. Если разница в давлении между двумя помещениями является критичной, между ними необходимо установить датчики перепада давления. Значения перепада давления необходимо регулярно записывать или оформлять иным способом.

4.1.3.3 Организация контрольных помещений

Контрольные лаборатории должны быть спроектированы таким образом, чтобы соответствовать требованиям к проводимым в них работам. Во избежание перепутывания и перекрестной контаминации они должны иметь достаточную площадь. Необходимо выделить соответствующие и подходящие площади для хранения образцов и записей/протоколов.

Микробиологические лаборатории и/или микробиологические секторы/зоны контроля качества должны быть отделены от других помещений контроля качества и технологических помещений. Проектирование и эксплуатация данных лабораторий должны соответствовать требованиям СП 1.3.2322-08 "Безопасность работы с микроорганизмами III-IV групп патогенности (опасности) и возбудителями паразитарных болезней". В данных лабораториях желательна организация системы чистых помещений.

Для чувствительного контрольного оборудования, нуждающегося в защите от вибрации, электромагнитных полей, влажности воздуха и т.д., должны быть предусмотрены отдельные комнаты или рабочие зоны.

При организации чистых помещений в контрольных лабораториях необходимо учитывать требования, описанные в подразделе 4.1.3.2.1 главы 4 части 1 настоящих Правил.

Чистые помещения лабораторий контроля качества должны пройти квалификацию перед их использованием в цикле производства (см. Приложение 1 к данным Правилам).

4.1.3.4 Организация вспомогательных помещений

Комнаты отдыха и приема пищи должны быть отделены от других помещений.

Помещения для переодевания, туалеты и душевые кабины должны иметь удобный доступ; их планировка и размеры должны соответствовать численности персонала. Не допускается, чтобы туалеты непосредственно сообщались с технологическими или складскими помещениями.

Технические зоны, по возможности, должны быть отделены от технологических и контрольных помещений. В том случае, если хранение запасных частей и инструментов осуществляется в технологических или контрольных помещениях, их следует содержать в предусмотренных для этого комнатах или запирающихся стеллажах.

Используемые чистые шлюзы (материальные, для передачи образцов и для перехода персонала) должны пройти квалификацию перед их использованием в цикле производства (см. Приложение 1 к данным Правилам).

4.1.3.5 Организация архивных помещений

Архивные помещения должны быть отдалены от помещений для принятия пищи, гигиенических комнат и туалетов. Они не должны быть расположены в подвальных и чердачных помещениях, если это невозможно, то их стоит располагать вдали от каких-либо трубопроводов и канализационных систем, а также легковоспламеняющихся конструкций и материалов.

Архивные помещения должны подразделяться на архив документации и архив образцов.

Архивные помещения должны быть оборудованы охранно-пожарной сигнализацией. В помещениях также должна быть установлена система видеонаблюдения.

Для защиты от пожара в архивных помещениях должна быть установлена система аэрозольного пожаротушения.

Доступ в архивные помещения должен быть ограничен.

В архивных помещениях должна поддерживаться постоянная температура и относительная влажность, предотвращающие порчу архивированных документов и образцов.

Архивные помещения должны быть снабжены вспомогательными помещениями/зонами для безопасного хранения санитарного инвентаря и средств для уборки, растворов дезинфицирующих средств (только для архивов образцов) и приема/выдачи документов/образцов.

Архив образцов должен быть укомплектован оборудованием, необходимым для надлежащего долгосрочного хранения всех разновидностей архивируемых образцов.

Архивные помещения образцов, а также оборудование для долгосрочного хранения образцов должны пройти квалификацию перед их эксплуатацией (см. Приложение 1 к данным Правилам).

4.1.3.6 Санитарно-гигиенические требования к помещениям

Помещения, в особенности чистые помещения, необходимо тщательно очищать в соответствии с утвержденной производителем процедурой. В случае проведения дезинфекции должны применяться несколько типов дезинфицирующих средств. Для выявления развития резистентных штаммов микроорганизмов необходимо проводить регулярный контроль и ротацию дезинфицирующих средств.

Следует вести графики проведения обработки, определить способы, оборудование и материалы, используемые при обработке помещений. Данные по проведенной обработке помещений должны фиксироваться и быть доступными.

Моющие и дезинфицирующие средства необходимо контролировать в отношении микробиологической чистоты, за исключением тех растворов, которые простерилизованы. Их растворы необходимо держать в предварительно очищенных контейнерах (таре) и хранить лишь на протяжении установленных сроков.

Моющие и дезинфицирующие средства, используемые в чистых помещениях и чистых зонах с классом чистоты воздуха A и B (по МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды"), перед использованием должны быть стерильными.

Для каждого класса чистоты воздуха должен быть отдельный уборочный инвентарь. Для уборки потолков/стен и пола не должен использоваться один и тот же инвентарь. Уборочный инвентарь и средства для уборки вспомогательных помещений должны быть отдельными. Инвентарь и средства для уборки и очистки не должны быть источниками контаминации.

Контейнеры/пакеты для мусора и отходов должны быть четко маркированы с описанием объема и класса опасности.

Сточные воды, отходы и другой мусор (например, твердые, жидкие и газообразные побочные продукты производства БМКП) внутри и снаружи зданий, а также на непосредственно прилегающей территории следует удалять своевременно, обеспечивая безопасность персонала, помещений и прилегающей территории.

Порядок обращения с отходами донорских биологических материалов и продуктов производства БМКП и их уничтожение осуществляются в соответствии с санитарно-эпидемиологическими требованиями к обращению с медицинскими отходами. Данные о проведенной утилизации должны фиксироваться и быть доступными.

4.1.3.7 Контроль и мониторинг окружающей среды в помещениях

Если условия окружающей среды обоснованно могут являться источником контаминации или перекрестной контаминации, а также привести к случайному заражению инфекционными агентами донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства БМКП, производственного или контрольного оборудования, а также могут привести к повреждению хранящихся в помещениях материалов и документов, то должен осуществляться надлежащий контроль окружающей среды и приняты соответствующие меры для создания и поддержания надлежащих условий. Должны проводиться следующие виды контроля (где применимо):

контроль температуры и влажности;

контроль концентрации аэрозольных частиц в воздухе (применимо для чистых помещений) (таблица 1);

контроль скорости воздушного потока (применимо для ламинарных зон чистого помещения);

контроль кратности воздухообмена чистых помещений и объемных расходов на HEPA-фильтрах чистого помещения;

контроль перепада давления между чистыми помещениями и окружающей их средой (применимо для чистых помещений);

микробиологический контроль, включая контроль обработки помещений при помощи смывов с оборудования, рабочих поверхностей, материалов и микробиологический контроль воздуха (аспирационный и/или седиментационный метод согласно таблице 2);

контроль оборудования, применяемого для замера контролируемых показателей окружающей среды (периодическая поверка и/или калибровка измерительного оборудования).

Для осуществления контроля установленных показателей окружающей среды должна быть разработаны программа мониторинга условий окружающей среды. Данные по мониторингу должны документироваться и быть доступными.

Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждого класса приведена в таблице 1 (согласно ГОСТ Р ИСО 14644-1-2002).

Таблица 1

Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха при размере частиц, равном или большем
В оснащенном состоянии			В эксплуатируемом состоянии
Класс чистоты	0,5 мкм	5,0 мкм	Класс чистоты	0,5 мкм	5,0 мкм
A/B (ИСО 5)	3 520	29	A (ИСО 5)	3 520	29
			B (ИСО 7)	352 000	2 900
C (ИСО 7)	352 000	2 900	C (ИСО 8)	3 520 000	29 000
D (ИСО 8)	3 520 000	29 000	Не регламентируется

Рекомендуемые пределы при микробиологическом мониторинге чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице 2.

Таблица 2

Класс	Рекомендуемые пределы микробной контаминации (а)
	В воздухе, КОЕ/куб. м	Седиментация на чашку диаметром 90 мм, КОЕ за 4 ч	Контактные пластины диаметром 55 мм, КОЕ/пластина	Отпечаток перчатки (5 пальцев), КОЕ/перчатка
A	< 1	< 1	< 1	< 1
B	10	5	5	5
C	100	50	25	Не применимо
D	200	100	50	Не применимо

4.2 Инженерные системы

Каждая инженерная система должна быть должным образом идентифицирована с указанием направления движения технических сред. Должны быть доступными схемы строения инженерных систем.

Инженерные системы должны соответствующим образом контролироваться. Проводимый контроль должен фиксироваться документально.

На предприятии должны быть системы вентиляции, фильтрации и кондиционирования воздуха, а также вытяжные устройства. Эти системы должны быть спроектированы и сконструированы таким образом, чтобы свести к минимуму риск контаминации и перекрестной контаминации; должны быть снабжены оборудованием для их контроля.

Системы распределения воды следует проектировать, конструировать и эксплуатировать так, чтобы обеспечить надежное обеспечение водой соответствующего качества. Их нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности. Вода, используемая в технологическом процессе, должна быть пригодной для применения в соответствии с ее предполагаемым назначением. Если вода, контактирующая с продуктами производства БМКП и их компонентами (как напрямую, так и косвенно через контактирующее с продуктами производства оборудование) подвергается специальной обработке для достижения определенного уровня качества, то процесс обработки должен пройти валидацию (см. Приложение 1 к данным Правилам) и его следует контролировать с учетом соответствующих норм.

Во всех помещениях должно быть обеспечено соответствующее освещение для того, чтобы проводить обработку, техническое обслуживание и надлежащее выполнение операций. Освещение должно быть выполнено в соответствии с ГОСТ Р 55710-2013 "Освещение рабочих мест внутри зданий. Нормы и методы измерений" и СНиП 23-05-95 "Естественное и искусственное освещение".

Инженерные системы прямого воздействия, которые могут повлиять на качество продуктов производства БМКП, должны пройти квалификацию (см. Приложение 1 к данным Правилам).

4.3 Оборудование

4.3.1 Основные требования

Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания оборудования должны соответствовать его назначению. Конструкция оборудования, включая оборудование для отбора проб, должна исключать возможность контаминации во время проведения работ. Оборудование следует хранить только в чистом состоянии.

Критическое оборудование, способное повлиять на качество готового БМКП, а также привести к ложным и неточным результатам анализа продуктов производства БМКП и их компонентов должно подвергаться квалификации и верификации (см. Приложение 1 к данным Правилам).

Конструкция оборудования должна быть такой, чтобы его можно было легко и тщательно очищать. Конструкция оборудования, обеспечивающего первичную изоляцию, должна исключать риск утечки биологических агентов в непосредственное рабочее пространство, что должно быть подтверждено результатами тестирования с определенной периодичностью.

Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы не допускать возникновение какого-либо риска ошибок или контаминации. Ламинарные боксы и боксы биологической безопасности 2-го класса, используемые в ходе технологического процесса должны располагаться в помещениях с классом чистоты воздуха С (ИСО 7 в оснащенном состоянии) и выше (по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды"). Допускается установка ламинарных боксов и боксов биологической безопасности 2-го класса в помещениях с классом чистоты воздуха D (ИСО 8 в оснащенном состоянии) при финальной стерилизации соответствующего промежуточного или готового продуктов с соблюдением требований к одежде персонала для класса чистоты воздуха С.

Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны представлять никаких рисков для качества продуктов производства БМКП

Технологическое оборудование не должно представлять никакой опасности для продуктов производства БМКП. Части технологического оборудования, контактирующие с продуктами производства БМКП, не должны вступать с ними в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продуктов и создавать, таким образом, какую-либо опасность.

Неисправное оборудование, по возможности, должно быть удалено из технологических и контрольных помещений или, по крайней мере, четко промаркировано. как неисправное.

Точность и рабочий диапазон средств измерений должны соответствовать технологическим и контрольным операциям, в которых они используются.

Критическое оборудование не прошедшее квалификацию или верификацию переводится в карантин и не может использоваться в цикле производства и контроля до выяснения причин возникновения отклонений в ходе верификации и/или квалификации.

Верификация для используемого измерительного оборудования должна включать проведение поверки и/или калибровки в соответствии с установленными процедурами.

Верификация для критического производственного оборудования должна включать проведение периодического функционального тестирования в соответствии с установленными процедурами.

Эксплуатация и контроль оборудования должны быть описаны в соответствующей установленной внутренней документации. Данные по эксплуатации, контролю, техническому обслуживанию, чистке, ремонту, калибровке, функциональному тестированию, поверке аттестации и другим видам деятельности с оборудованием должны документироваться и быть доступными для персонала и для аудита.

Оборудование следует подвергать очистке и санитарной обработке в соответствии с письменными процедурами. Инвентарь очистки и дезинфекции следует выбирать и использовать так, чтобы он не стал источником контаминации. Если оборудование предназначено для непрерывного технологического процесса или для производства последовательных серий одного и того же готового БМКП, очистку оборудования следует проводить через определенные промежутки времени во избежание риска контаминации. Процедуры очистки и стерилизации оборудования должны быть валидированы (см. Приложение 1 к данным Правилам).

4.3.2 Изоляторная технология

Использование изоляторной технологии сводит к минимуму присутствие человека в технологической зоне, в результате чего значительно снижается риск микробной и перекрестной контаминации производственной средой продукции, произведенной в данных асептических условиях. Ламинарные боксы и боксы биологической безопасности 2-го класса нельзя рассматривать как изолирующие устройства.

Изолятор и его комплектующие должны быть спроектированы таким образом, чтобы в соответствующей технологической (рабочей) зоне обеспечивалось качество воздуха класса B (ИСО 5 в оснащенном состоянии) или выше (по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды").

Все изоляторы, в большей или меньшей степени, подвержены нарушению изоляции и разгерметизации. Передаточные устройства в изолятор или из него могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, включающих устройства для стерилизации. Должен быть предусмотрен контроль герметичности как самого изолятора, так и перчаток.

Передача исходных, вспомогательных и упаковочных материалов внутрь изолятора и из него является одним из самых больших потенциальных источников контаминации. Поэтому необходимо использование технологий, позволяющих свести к минимуму риск контаминации рабочей среды изолятора извне (RTP порты, технология bag-in/bag-out, системы деконтаминации передаточных камер). В то же время допускается, что в рабочей зоне изоляторов может отсутствовать ламинарный поток воздуха.

Требования к чистоте воздуха в среде, окружающей изолятор, зависят от конструкции изолятора и его назначения. Чистоту этой среды необходимо контролировать, и для производства она должна соответствовать, по крайней мере, классу чистоты воздуха D (ИСО 8 в оснащенном состоянии) (по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды").

Изоляторы могут быть использованы в цикле производства только после проведения соответствующей квалификации (см. Приложение 1 к данным Правилам).

После проведения квалификации, изоляторы должны подвергаться повторяющейся верификации, которая должна включать такие тесты как проверка герметичности изолятора, проверка целостности узлов "перчатка-рукав", периодические тесты системы деконтаминации, а также мониторинг рабочих параметров (температура, влажность, скорость потока и т.п.)

Эксплуатация и контроль изоляторов должны быть описаны в соответствующей установленной внутренней документации. Данные по эксплуатации, контролю, техническому обслуживанию, чистке, стерилизации, ремонту, функциональному тестированию и другим видам деятельности с изоляторами должны документироваться и быть доступными для персонала и аудита.

4.4 Компьютеризированные системы

Компьютеризированная система представляет собой набор программных и аппаратных компонентов, которые совместно выполняют определенные функции.

Если компьютеризированная система заменяет ручное управление, это не должно приводить к снижению качества продукции, технологического контроля или обеспечения качества, а общие риски процесса не должны возрастать.

Критическими компьютеризированными системами являются системы, которые способны влиять на качество выпускаемого БМКП и его компонентов. Такими системами являются:

системы мониторинга критических параметров процесса (автоматический мониторинг критических параметров процесса с установленными уровнями тревоги и действия);

системы обработки и расчета полученных данных в ходе проведения анализа (программные и аппаратные средства хранения и анализа данных специализированное программное обеспечение аналитического/производственного оборудования);

системы документооборота, отвечающие за согласование, утверждение, хранение, распределение внутренних контролируемых документов;

складские системы по списанию/выпуску материалов и готовых БМКП.

Применяемая критическая компьютеризированная система должна быть валидирована (см. Приложение 1 к данным Правилам). Запрещается использовать в цикле производства компьютеризированные системы, которые не прошли валидацию.

В случае если для поставки, установки, настройки, задания конфигурации, интегрирования, валидации, технического обслуживания (в том числе через удаленный доступ), модификации или поддержания компьютеризированных систем, оказания связанных с ними услуг или обработки данных привлекаются третьи лица (в частности, поставщики, провайдеры услуг), то между производителем и указанными третьими лицами заключаются договоры. Такими договорами рекомендуется устанавливать ответственность третьих лиц за надлежащее исполнение своих обязанностей. Компетентность и надежность поставщиков являются ключевыми условиями выбора поставщика программного продукта или услуг.

Документация, прилагаемая к коммерчески выпускаемым готовым для использования программным продуктам, должна быть рассмотрена уполномоченными работниками производителя на предмет соответствия требованиям производителя. Информация о системе качества и оценках поставщиков или разработчиков программного обеспечения и установленных компьютеризированных систем должна быть доступна для предоставления лицам, осуществляющим проверку, по их требованию.

Валидационная документация и отчеты должны охватывать все планируемые к использованию функции компьютеризированной системы. Производитель должен обосновать свои стандарты, протоколы, критерии приемлемости, процедуры и записи на основе оценки рисков. Валидационная документация должна включать записи контроля изменений (если применимо) и отчеты о любых отклонениях, выявленных в ходе процесса валидации. Должен быть в наличии текущий перечень (реестр) всех используемых компьютеризированных систем с указанием их функциональности, подпадающей под требования настоящих Правил.

Необходимо представить доказательства соответствия методов и схем тестирования компьютеризированной системы. В частности, должны быть рассмотрены пределы параметров системы (процесса), границы данных и обработка ошибок. Необходимо документально оформить оценку соответствия применения автоматизированных средств тестирования и режимов их работы.

Если данные переводятся в другой формат или систему данных, валидация должна включать проверку неизменности значения и смысла данных в процессе их миграции.

Компьютеризированные системы, осуществляющие электронный обмен данных с другими системами, должны включать соответствующие встроенные средства контроля правильного и безопасного ввода и обработки данных с целью минимизации рисков.

Для критических данных, вводимых вручную, необходимо предусмотреть дополнительный контроль точности ввода данных. Этот контроль может осуществляться вторым оператором или с помощью валидированных электронных средств. Критичность и потенциальные последствия ошибочного или неправильного ввода данных в систему должны охватываться системой управления рисками.

Данные должны быть защищены от повреждений как физическими, так и электронными мерами. Сохраненные данные должны проверяться на доступность, читаемость и точность. Доступ к данным должен быть обеспечен на протяжении всего периода их хранения.

Необходимо выполнять регулярное резервное копирование всех необходимых данных. Сохранность и точность резервных копий, а также возможность восстановления данных должны быть проверены в процессе валидации и периодически контролироваться.

Необходимо иметь возможность получения четких печатных копий данных, хранящихся в электронном виде. Для записей, сопровождающих разрешение на выпуск серии, должна быть предусмотрена возможность получения распечаток, указывающих, изменялись ли какие-либо данные с момента их первоначального ввода.

Любые изменения в компьютеризированной системе, включая конфигурацию системы, должны проводиться только контролируемым способом в соответствии с установленной процедурой.

Компьютеризированные системы должны периодически оцениваться для подтверждения того, что они остаются в валидированном состоянии и соответствуют требованиям настоящих Правил. Такие оценки должны включать, в случае необходимости, оценку текущего диапазона функциональных возможностей, записей отклонений, сбоев, проблем, истории обновлении, отчеты об эксплуатации, надежности, защищенности и о валидационном статусе.

Для обеспечения доступа к компьютеризированной системе только лицам, имеющим на это право, необходимо использовать физические и (или) логические элементы контроля. Соответствующие способы предотвращения несанкционированного доступа к системе могут включать в себя использование ключей, карточек доступа, персональных кодов с паролями, биометрических данных, ограничения доступа к компьютерному оборудованию и зонам хранения данных. Степень защиты зависит от критичности компьютеризированной системы. Создание, изменение и аннулирование прав доступа должно быть зарегистрировано. Должна быть разработана система управления данными и документами для идентификации операторов, осуществляющих вход, а также для регистрации изменения, подтверждения или удаления данных, включая дату и время.

Все инциденты (непредвиденные случаи), включая системные сбои и ошибки данных, должны быть записаны и оценены. Необходимо установить основную причину критических сбоев и использовать эту информацию в качестве основы корректирующих и предупреждающих действий.

Электронные записи могут быть подписаны в электронном виде. Электронные подписи должны:

в рамках организации иметь такое же значение, как рукописные подписи;

быть неразрывно связанными с соответствующими записями; включать время и дату, когда они были поставлены.

Эксплуатация и контроль компьютеризированных систем должны быть описаны в соответствующей установленной внутренней документации. Данные по эксплуатации, контролю, обслуживанию и другим видам деятельности с компьютеризированными системами должны документироваться и быть доступными для персонала и аудита.

ГЛАВА 5 Система документации

5.1 Основные положения

1. Документация и фиксирование данных является неотъемлемой частью системы качества производства БМКП и является ключевым элементом организации производства и контроля качества БМКП в соответствии с настоящими Правилами. В системе качества производства БМКП должны быть описаны все документы, необходимые для обеспечения качества БМКП и безопасности пациентов.

2. Основной целью системы документации является определение, контроль, мониторинг и регистрация всех действий, оказывающих прямое или косвенное влияние на все аспекты качества БМКП.

3. В системе качества должны быть четко установлены различные виды используемой документации, формат и формы сбора данных. Документация и документирование данных может существовать как на бумажном, так и на электронном носителе. Главной целью разрабатываемой документации и системы документирования данных является создание, управление, контроль и регистрация всей деятельности, которая может непосредственно или косвенно повлиять на все аспекты качества продуктов производства БМКП.

4. Система качества предприятия-производителя БМКП должна включать в себя как достаточно подробную внутреннюю документацию, чтобы облегчить общее понимание требований настоящих Правил, так и достаточного эффективную структуру документирования данных для фиксирования различных процессов/видов деятельности и оценки любых наблюдений, чтобы текущее применение всех установленных требований могло быть продемонстрировано.

5. У предприятия-производителя БМКП должны существовать три основных класса документации в соответствии с данными Правилами:

регламентирующая - регулирующая поведение персонала, функционирование системы, выполнение технологического процесса, контроль качества, объекта, выполнение видов деятельности, процессов и т.д.;

информативная - содержащая информацию для сведения/справки, не содержащая поручений/руководств к действию и не регулирующая поведение/выполнение действий);

описательная/результирующая - документирующая всю необходимую информацию и данные и/или представляющая результаты деятельности.

5. Предприятие-производитель БМКП обязано обеспечить надлежащее составление указанной документации в зависимости от ее вида.

6. Предприятие-производитель БМКП обязано обеспечить надлежащий уровень контроля, гарантирующий точность, целостность, доступность и однозначность документов и документированных данных.

5.2 Виды документации

7. Регламентирующая документация должна состоять, по крайней мере, из следующих видов документов:

стандартная операционная процедура (операционная процедура) - документированная процедура, которая предписывает, каким образом необходимо проводить какой-либо стандартизированный вид деятельности или процесс;

методическая процедура - документированная процедура, в которой детально описано как проводить аналитическую методику и которая предназначена для стандартизации описываемой аналитической методики

технологический регламент - документ, устанавливающий технологический процесс, его этапы, операции и шаги, параметры/условия технологического процесса, оборудование, материалы и порядок проведения технологического процесса в ходе производства конкретного БМКП, обеспечивающий получение данного продукта с установленными показателями качества, а также устанавливающий безопасность ведения работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей производства данного БМКП;

нормативный документ предприятия - внутренний документ предприятия-производителя БМКП, устанавливающий требования к качеству БМКП, содержащий перечень показателей качества данного БМКП и методов их контроля, требования к упаковке, условиям и сроку хранения, а также транспортировке данного БМКП, с учетом технологии его производства на данном конкретном предприятии;

технологическая инструкция - документ, регламентирующий проведение отдельной специфической операции, определенной четким алгоритмом и ориентированной на работу с одним конкретным объектом (материал, продукт производства и т.д.) или на выполнение одного конкретного вида деятельности/процесса (инструктаж по технике безопасности, стадия производства и т.д.);

спецификация - документ, подробно описывающий требования, которым донорские материалы, исходные, вспомогательные и упаковочные материалы или продукты производства БМКП должны соответствовать;

план - документ, детально описывающий устойчивую и целенаправленную совокупность последовательных, взаимосвязанных действий и мероприятий для достижения определенной цели в установленные сроки, а также для управления и контроля данных действий и мероприятий;

техническое соглашение в области качества - документ, устанавливающий технические требования в области качества между предприятием-производителем БМКП и исполнителями услуг относительно работ предприятия-производителя БМКП, которые выполняются исполнителями услуг на своей базе.

8. Информативная документация должна состоять, по крайней мере, из обзора производственной площадки - документа, содержащего конкретную информацию о системе качества и всех видах деятельности/процессах в области производства БМКП, осуществляемых на описанной производственной площадке в соответствии с настоящими Правилами;

9. Описательная/результирующая документация должна состоять, по крайней мере, из следующих видов документов:

записи/протоколы - все получаемые записи и/или протоколы, в том числе автоматически генерируемые формы отчетности оборудования и/или программного обеспечения, или их копии, которые являются результатом документирования данных наблюдений и/или деятельности для доказательства их соответствия регламентирующей документации; в отношении производства серии БМКП записи/протоколы должны содержать историю каждой серии продукции, включая ее реализацию;

сертификат анализа - форма документирования конечных результатов анализа донорского, исходного, вспомогательного и упаковочного материалов, а также продуктов производства БМКП в ходе контроля их качества.

отчет - документ, суммирующий первичные данные и описывающий результаты выполнения запланированных действий и мероприятий в ходе достижения определенной цели.

досье/файл - совокупность всех рабочих документов, материалов, и/или данных/результатов, относящихся к какому-либо конкретному вопросу или теме, а также папка с этими документами, материалами, данными/результатами; в случае досье на серию - документ, отражающий процесс производства каждой серии БМКП, в том числе сертификацию и выдачу разрешения на ее выпуск, и все факторы, влияющие на качество готового БМКП.

5.3 Управление документацией

10. Предприятие-производитель БМКП должно разработать все основные виды документов и обеспечить их соблюдение. Требования применяются в равной мере ко всем формам документов на различных видах носителей информации. Необходимо иметь понятную, надлежащим образом документально оформленную, валидированную и адекватно контролируемую комплексную систему документации. Документы могут быть в смешанных формах, например, некоторые элементы в электронном виде, а другие - на бумажном носителе. Необходимо установить взаимосвязь и средства управления в отношении оригиналов документов, официальных копий, обработки данных и записей/протоколов, как для смешанных, так и для однотипных систем. Необходимо внедрить соответствующие средства управления в отношении электронных документов, таких как шаблоны, формы и первичные документы. Должны быть соответствующие меры контроля для обеспечения целостности записей/протоколов в течение срока хранения.

12. Документы должны тщательно разрабатываться, подготавливаться, согласовываться и распространяться. В зависимости от вида они должны отвечать требованиям соответствующих частей спецификаций исследуемого продукта, регистрационного досье, а также документов, подаваемых для получения лицензии на производство. Копирование оригинальных документов с целью получения рабочих документов не должно допускать внесение каких-либо ошибок при копировании.

13. Регламентирующие документы должны быть утверждены и подписаны лицами, имеющими право подписи, с указанием даты. Содержание документов должно быть однозначным; документы должны иметь уникальную идентификацию. Должна быть определена дата введения в действие.

14. Регламентирующие документы должны иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту их проверки. Стиль изложения документов должен соответствовать их предполагаемому использованию. Операционные процедуры, инструкции и методические процедуры должны быть написаны в форме, предполагающей обязательность их выполнения.

15. Документы в рамках системы качества производства БМКП следует регулярно пересматривать и актуализировать, необходимо исключить использование устаревших версий.

16. Документы не должны оформляться в рукописном виде, однако если в документы предусмотрено рукописное внесение данных, то должно быть предусмотрено достаточно места для таких записей.

5.4 Правила надлежащего документального оформления

5.4.1 Внесение рукописных данных

17. Данные должны документироваться только в установленные и действующие формы записей/протоколов (например, протоколы производства, протоколы испытаний, записи по тренингам, журналы, квалификационные/валидационные протоколы и т.д.) и только в режиме реального времени или так скоро, как это возможно после завершения проводимого вида деятельности или наблюдения с учетом всех мер обеспечения безопасности.

18. Ретроспективное внесение данных, как и подготовка "чистовых" записей/протоколов строго запрещается.

19. Данные, внесенные в установленные и действующие записи/протоколы, должны быть ясными, разборчивыми и задокументированными устойчивыми к истиранию и выцветанию синими чернилами.

20. Использование карандашей при внесении данных строго запрещается.

21. Любое изменение, вносимое в документ, подписывается и датируется. Изменение должно давать возможность прочтения первоначальной информации. Где применимо, должна быть указана причина изменения.

22. Все исполнители должны идентифицировать документированные данные своей датированной подписью/инициалами в установленных местах записей/протоколов. Если соответствующей процедурой предусмотрен дополнительный контроль записей/протоколов, ответственные за него лица заверяют данные записи/протоколы своей датированной подписью/инициалами в установленных для этого местах.

23. Все пустые участки, ячейки или линии ввода данных в записях/протоколах должны быть заполнены. Если данные не применимы, то пустые участки, ячейки или линии ввода перечеркиваются одной линией или зигзагом ("Z"), вводится обозначение "Н/П" и вводится датированная подпись исполнителя.

24. Использование кавычек или стрелок, указывающих на повторение данных, строго запрещается.

25. Выделение и подчеркивание данных маркерами или цветными ручками не допускается.

26. Написание комментариев в непредусмотренных для этого местах не допускается.

5.4.2 Внесение данных в электронные формы

25. Если данные документируются с помощью компьютеризированных систем, то только уполномоченный на это персонал может вводить данные в установленные электронные записи/протоколы. Дополнение и изменение электронных данных должно быть возможно только строго определенным (установленной процедурой) лицам, но при этом первоначальные данные должны сохраняться, а дополнение и/или изменение должно отдельно протоколироваться в базе данных.

26. Доступ к электронным данным должен быть защищен паролями или другими средствами защиты от несанкционированного доступа, а безопасность хранения данных должна гарантироваться, по крайней мере, путем систем автоматического резервного копирования и восстановления резервных копий на резервных серверах, которые также, как и другие компьютеризированные системы подлежат валидации (см. Приложение 1 к данным Правилам).

5.5 Хранение документов

27. Хранение неутвержденных документов осуществляется лицами, ответственными за их разработку и/или ведение.

28. Хранение оригиналов всех утвержденных документов и данных должно осуществляться в архивных помещениях после процедуры их архивирования. Данный процесс должен быть установлен соответствующими внутренними процедурами.

29. Должно быть четко определено, какой документ касается каждого вида производственной деятельности, и где он находится. Должны быть обеспечены надежные меры контроля, валидированные при необходимости, для обеспечения целостности и сохранности документов на протяжении всего срока их хранения.

30. Сроки хранения документов в архиве зависят от типа документа и видов деятельности, которую этот документ сопровождает. Сроки хранения и условия хранения документов должны быть установлены соответствующими внутренними процедурами.

31. Особые требования предъявляются к досье на серию БМКП, которую следует хранить в течение одного года после окончания срока годности этой серии или не менее пяти лет после сертификации и выдачи разрешения на использование серии уполномоченным лицом (в зависимости от того, какой срок дольше). Для БМКП, предназначенных для клинических исследований, документацию на серию следует хранить не менее пяти лет после завершения или прекращения клинических исследований, в которых использовали эту серию БМКП.

32. Для других видов документации срок хранения зависит от видов деятельности, которую эта документация сопровождает. Критичную документацию, включая исходные данные, подтверждающие информацию регистрационного досье, необходимо хранить на протяжении срока действия регистрационного удостоверения.

33. Допускается уничтожение определенной документации, однако обоснование таких действий должно быть оформлено документально.

5.6 Структура и содержание некоторых ключевых видов документов

34. Указанные ниже ключевые виды документов, как со стороны качества готового БМКП, так и его регистрации или применения в ходе клинических испытаний, должны иметь строго регламентированную структуру и содержание в соответствии с требованиями данных Правил.

5.6.1 Технологический регламент

35. На каждый производимый БМКП необходимо иметь технологический регламент, утвержденный руководителем предприятия-производителя БМКП.

36. В зависимости от назначения технологические регламенты подразделяются на лабораторные и промышленные. Лабораторный регламент разрабатывается в соответствии с теми же правилами, что и промышленный регламент, содержит те же разделы и устанавливает процесс производства БМКП и условия, обеспечивающие воспроизводимость технологического процесса, но в лабораторных условиях со стабильными выходами и правилами техники безопасности.

37. Технологический регламент должен включать следующие разделы:

спецификация готового БМКП;

перечень используемых клеточных линий, лекарственных препаратов, медицинских изделий с указанием количества каждого из них

детальная схема технологического процесса БМКП;

аппаратурная схема технологического процесса, наименование и характеристика используемого оборудования;

наименование и характеристика используемого донорского биологического материала;

наименование и характеристика исходных (помимо донорского биологического материала), вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства (промежуточных продуктов и нефасованного продукта) БМКП;

изложение технологического процесса;

перечень технологических инструкций и применяемых операционных процедур;

контроль производства (перечень критичных параметров технологического процесса и контрольных точек, требующих соблюдения установленного технологического режима в целях обеспечения стабильного качества выпускаемой продукции);

методы контроля качества на этапах производства и готового БМКП;

материальный баланс технологического процесса;

обезвреживание отходов производства;

безопасная эксплуатация производства (характеристики опасностей производства и меры безопасности в ходе технологического процесса);

меры по охране окружающей среды;

информационные материалы.

5.6.2 Нормативный документ на БМКП

38. На каждый производимый БМКП необходимо иметь нормативный документ, утвержденный руководителем предприятия-производителя БМКП и прошедший экспертизу и регистрацию в установленном порядке.

39. Изменение нормативного документа производятся по мере совершенствования методов контроля качества и вносятся в установленном законом порядке.

40. Нормативный документ предприятия должен включать следующую информацию:

полное наименование документа;

тип биомедицинского клеточного продукта (аллогенный, аутологичный, комбинированный);

полное наименование БМКП (с указанием торгового и международного непатентованного названий (при наличии), формы, дозировки и объема/массы);

основное фармакологическое действие;

сведения о держателе регистрационного удостоверения, предприятии-производителе БМКП;

спецификация готового БМКП (включая общее описание);

состав БМКП (включая основной действующий компонент, описание клеточной линии и вспомогательный(ые) компонент(ы) на единицу упаковки;

показатели качества (и их нормы на срок годности БМКП) и методы их определения;

упаковка;

маркировка;

транспортировка;

условия хранения;

срок годности.

41. Если в состав БМКП входит лекарственное средство и/или медицинское изделие, то в нормативном документе также указывается следующая информация:

наименование/название;

фармакологическая группа (для лекарственных средств);

вид (для медицинских изделий);

количественное содержание и/или биологическая активность;

качественный состав;

производитель и страна производства;

номер регистрационного удостоверения;

номер реестровой записи государственного реестра лекарственных средств/медицинских изделий Российской Федерации;

контроль качества;

5.6.3 Технологические инструкции и инструкции по упаковке

42. На каждый производимый БМКП, каждый объем серии БМКП необходимо иметь утвержденные технологические инструкции и инструкции по упаковке.

43. Технологические инструкции должны содержать:

данные о месте осуществления процесса и об основном оборудовании, которое должно при этом использоваться;

описание процедур или ссылки на процедуры, которые используются для подготовки производственного оборудования (например, очистка, монтаж, калибровка, стерилизация и т.д.);

инструкции по проверке того, что оборудование и рабочее место свободны от предыдущей продукции, ненужных для запланированного процесса документов и материалов, а также по проверке чистоты оборудования и его готовности к следующему процессу;

полный перечень всех необходимых донорских биологических материалов, исходных и вспомогательных материалов, включая их характеристики и количество, с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый материал;

подробное описание каждого действия (например, проверки материалов, подготовки/обработки материалов, порядка загрузки донорских материалов, установки критичных параметров процесса;

инструкции по внутрипроцессному контролю и описание контрольных образов;

требования к хранению продуктов производства БМКП, включая тару, маркировку и специальные условия хранения, где это требуется;

инструкции по подготовке образцов для контроля качества;

инструкции по подготовке образцов для архивирования, где это требуется;

специальные меры предосторожности.

44. Для каждого БМКП, размера и типа упаковки должны быть утверждены инструкции по упаковке, включающие следующие сведения:

наименование БМКП, включая номер серии или код нефасованного продукта производства, а также номер серии БМКП;

описание формы и дозировки (где применимо) готового БМКП;

количество готового БМКП в окончательной упаковке, выраженное в штуках, единицах массы или объема;

полный перечень всех необходимых упаковочных материалов, включая характеристики и количество, с указанием кода или номера, относящихся к спецификациям на каждый упаковочный материал;

указания по проверке очистки используемого оборудования и рабочего места от предыдущей серии БМКП, документов или материалов, которые не требуются для проведения запланированных операций по упаковке, а также чистоты и готовности данного оборудования к использованию;

описание процесса упаковки, включая все важные вспомогательные операции;

используемое оборудование;

требования к хранению готового БМКП, включая тару, маркировку и специальные условия хранения;

инструкции по подготовке образцов для контроля качества;

инструкции по подготовке образцов для архивирования;

специальные меры предосторожности.

5.6.4 Спецификации

5.6.4.1 Технологические спецификации

45. Спецификации на донорские биологические материалы должны содержать следующую информацию:

описание донорского биологического материала, включающее: наименование и внутренний код; ссылку на методику испытания; наименование утвержденных медицинских учреждений, откуда поступает данный донорский образец;

требования к данным донора биологического материала;

процедуру по отбору проб и проведению контрольных испытаний;

показатели качества (качественные и/или количественные) с указанием допустимых пределов;

условия хранения и меры предосторожности;

срок хранения.

46. Спецификации на исходные (кроме донорских биологических материалов), вспомогательные и упаковочные материалы должны содержать следующее:

описание материала, включающее: наименование и внутренний код; ссылку на соответствующий нормативный документ при его наличии; наименование утвержденных поставщиков и, если это возможно, производителя исходных и упаковочных материалов;

инструкции по отбору проб и проведению контрольных испытаний;

показатели качества (качественные и/или количественные) с указанием допустимых пределов;

условия хранения и меры предосторожности;

срок годности или максимальный срок хранения.

47. Спецификации на промежуточные и нефасованный продукты производства БМКП должны содержать следующее:

наименование и внутренний код продукта;

инструкции по отбору проб и проведению контрольных испытаний;

показатели качественные и количественные с указанием допустимых пределов;

условия хранения и меры предосторожности;

срок годности или максимальный срок хранения.

48. Спецификация на готовый БМКП, являющаяся внутренним документом предприятия производителя и предназначенная для оценки качества готового БМКП должна содержать следующее:

наименование и код;

состав или ссылку на соответствующий документ;

описание внешнего вида и подробные сведения об упаковке;

инструкции по отбору проб и проведению контрольных испытаний или ссылку на соответствующий документ;

показатели качества (качественные и/или количественные) с указанием допустимых пределов;

условия хранения и особые меры предосторожности при использовании (при необходимости);

срок годности.

49. Перечень показателей качества должен быть индивидуальным для каждого готового БМКП.

5.6.4.2 Спецификации на БМКП

50. Структура и содержание спецификации на БМКП использующейся при государственной регистрации в соответствии со Статьей 7 Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах" от 23 июня 2016 регулируются соответствующим нормативным правовым актом Российской Федерации.

5.6.5 Записи/протоколы

51. Записи/протоколы должны отражать ход выполнения требований установленных внутренних документов и содержать получаемые при данном выполнении данные.

5.6.5.1 Записи/протоколы по производству серии БМКП

52. На каждую произведенную серию должны сохраняться записи/протоколы по производству серии БМКП, которые основываются на промышленных регламентах и технологических инструкциях и содержат следующую информацию:

наименование и номер серии БМКП;

дату и время начала и завершения технологического процесса, а также основных промежуточных стадий;

фамилию(и) и инициалы оператора(ов) каждой основной технологической операции и, лица, проверившего каждую из этих операций;

фактически использованное количество каждого вида донорских биологических материалов;

фактически использованное количество и номер серии каждого вида исходных и вспомогательных материалов;

фактически использованное количество каждого вида промежуточных продуктов;

основные технологические операции или действия, а также основное используемое оборудование;

записи по приготовлению образцов для контроля качества и внутрипроцессному контролю с указанием исполнителей и полученных результатов;

выход промежуточных продуктов на различных стадиях технологического процесса;

описание отклонений от технологического регламента и технологических инструкций, подписанное уполномоченным лицом с указанием даты;

датированную подпись лица, ответственного за технологический процесс.

53. Записи/протоколы по производству серии продукции оформляются документально одновременно с выполнением соответствующей операции.

5.6.5.2 Записи/протоколы по упаковке серии БМКП

54. На каждую произведенную серию или часть серии БМКП следует сохранять записи/протоколы по упаковке серии. Они должны основываться на соответствующих частях инструкций по упаковке.

55. Записи/протоколы по упаковке серии БМКП должны включать в себя следующие данные:

наименование и номер серии БМКП;

дату (даты) и время проведения операций по упаковке;

фамилию(и) (инициалы) оператора(ов) каждой основной технологической операции и лица, проверившего каждую из этих операций;

записи проверок идентичности и соответствия инструкциям по упаковке, включая результаты внутрипроцессного контроля (при его проведении);

подробные сведения об осуществленных операциях по упаковке, включая ссылки на использованное оборудование и упаковочные линии (при использовании);

образцы использованного упаковочного материала, включая образцы с нанесенными номером серии, сроком годности и прочими дополнительными маркировочными данными, где применимо;

подробные сведения об особых проблемах или необычных происшествиях сопровождающихся подписанным разрешением на любое отклонение от инструкций по упаковке;

количество и ссылку на номер или наименование всех упаковочных материалов и нефасованного продукта, выданных, использованных, уничтоженных или возвращенных на склад, а также количество готового БМКП. Надежный электронный контроль в процессе упаковки является основанием для не включения такой информации.

подпись лица, ответственного за процесс упаковки, с указанием даты.

5.6.5.3 Записи/протоколы по приемке донорских биологических материалов, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов

56. На приемку каждой поставки каждого вида донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов должны быть в наличии письменные процедуры и подтверждающие записи/протоколы.

57. Записи/протоколы по приемке должны содержать:

наименование материала в накладной и на таре;

внутреннее наименование (если оно отличается от наименования по пункту а) и/или код материала;

дату приемки;

наименование поставщика и наименование производителя;

номер серии производителя (не для донорских материалов) или кодовый номер;

общее количество полученных материалов и число единиц упаковок;

номер материала, присвоенный после приемки;

любые существенные замечания.

58. Должны быть в наличии письменные процедуры по внутренней маркировке, карантину и хранению донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов.

5.6.5.4 Записи/протоколы по распределению выпущенных серий готовых БМКП

59. Следует вести и сохранять записи/протоколы по распределению каждой выпущенной серии БМКП.

5.6.7 Процедуры, планы, отчеты и другая внутренняя документация предприятия-производителя БМКП

60. Предприятие-производитель БМКП должно утвердить также процедуры по отбору проб, методики испытаний, порядок выдачи разрешения и выбраковки донорских биологических, исходных вспомогательных и упаковочных материалов, а также продуктов производства БМКП, сертификации и выдачи уполномоченным(и) лицом(ами) разрешения на выпуск готовых БМКП.

61. Необходимо иметь письменно изложенные принципы, процедуры, планы, отчеты и относящиеся к ним записи предпринятых действий или сделанных заключений, где применимо, в отношении:

квалификации и валидации процессов, оборудования и систем;

калибровки/функционального тестирования оборудования;

технического обслуживания, очистки и дезинфекции помещений, оборудования, систем;

персонала, включая идентификацию подписей, обучение персонала и проверку его эффективности, переодевание и гигиенические требования;

мероприятий, направленных на осуществление контроля появления и распространения вредных насекомых и животных;

претензий качества и отзывов из обращения выпущенных серий БМКП;

возвратов выпущенных серий БМКП;

контроля изменений;

контроля отклонений и несоответствий;

управления рисками для качества

внутренних аудитов качества;

выполнения обзоров по качеству;

оценки поставщика, проведенной в том числе в месте осуществления деятельности поставщика;

выполнения настоящих Правил.

62. Предприятие-производитель БМКП должно утвердить процедуры по эксплуатации основных единиц используемого оборудования.

63. Предприятие-производитель БМКП должно вести журналы для используемого оборудования, а также для мониторинга инженерных сервисных систем и окружающей среды в помещениях, где происходит цикл производства.

64. Предприятие-производитель БМКП должно вести учет всех документов в рамках системы качества производства БМКП.

ГЛАВА 6 Система материалов

Общие требования

Поставщики материалов должны проходить квалификацию до момента производства серий БМКП для валидации технологического процесса; в противном случае необходимо документально оформить обоснование, основанное на применении принципов управления рисками по качеству.

При получении материалов следует четко определять их источник, происхождение и пригодность для последующего их использования. Кроме того, на каждую поступившую серию материала должен быть получен сертификат качества или добровольное информированное согласие на использование (только для донорских биологических материалов).

Особую важность имеют контрольные мероприятия, необходимые для проверки качества поступивших материалов. Все материалы производства подлежат входному контролю. Все материалы до и во время проведения их входного контроля должны находиться в состоянии "Карантин".

Если проведение необходимых контрольных испытаний при входном контроле занимает много времени, допускается начало технологического процесса до получения результатов этих испытаний. В таких случаях выдача разрешения на выпуск серии готового БМКП зависит от удовлетворительных результатов входного контроля использованных материалов.

Особое место при входном контроле имеет контроль стерильности материалов, используемых в стерильных условиях без финишной стерилизации, и анализа содержания в них эндотоксинов.

При подтверждении результатов всех проведенных контрольных испытаний требованиям технологической спецификации выдается разрешение на использование материала, после чего он может быть передан в технологическое или контрольное помещение.

При несоответствии материала требованиям спецификации он забраковывается. Забракованные материалы должны иметь четкую маркировку и храниться отдельно в зонах с ограниченным доступом.

Забракованные материалы, если не передаются предприятию-производителю или их поставщику (все материалы кроме донорских материалов для БМКП), подлежат уничтожению. Уничтожение или передача на уничтожение должны быть документально оформлены и зарегистрированы.

На основании требований к соответствующим этапам/операциям технологического процесса должна проводиться идентификация всех используемых материалов на рабочих местах.

При необходимости стерилизации материалов, такая стерилизация должна проводиться термическим методом, радиацией или фильтрацией.

6.2 Требования к исходным, вспомогательным и упаковочным материалам

Следующие требования предъявляются в отношении исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, используемых в производстве БМКП:

отсутствие вирусной контаминации у материалов, в основе которых биологические жидкости, клетки и ткани животных и человека, а также продукты их переработки, включая лекарственные средства и медицинские изделия;

отсутствие контаминации возбудителями трансмиссивной губчатой энцефалопатии у материалов, в основе которых биологические жидкости, клетки и ткани животных, а также продукты их переработки включая лекарственные средства и медицинские изделия. Сертификат или заключение должны быть доступны. Исключение может быть сделано для продуктов, полученных из тканей и жидкостей животных с отсутствием инфективности: кала, сердца, желудка, почек, молочных желез, молока, яичников, слюны, слюнных желез, семенных пузырьков, скелетных мышц, тестикул, щитовидной железы, матки, тканей плода, желчи, костей, хрящей, соединительной ткани, волос, кожи, мочи;

производство в условиях GMP, когда это возможно;

для использования человеком, когда это возможно;

должны быть показаны идентичность, чистота (включая микробиологическую), стерильность (для стерильных материалов) и содержание бактериальных эндотоксинов (сертификат или заключение должны быть доступны);

отсутствие компонентов животного происхождения везде, где это возможно; использование биологических компонентов преимущественно человеческого происхождения или рекомбинантных;

отсутствие опасных примесей (сертификат или заключение должны быть доступны);

отсутствие антибиотиков, если это возможно.

Исходные, вспомогательные и упаковочные материалы следует закупать только у квалифицированных и утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, если это возможно, непосредственно у предприятия-производителя. Путь и условия транспортировки (последнее только для термолабильных материалов) исходных, вспомогательных и упаковочных материалов должны постоянно проверяться перед их принятием.

Если исходные и вспомогательные материалы производятся самой площадкой для производства БМКП, то процесс их производства и методики испытаний их качества должны быть валидированы (см. Приложение 1 к данным Правилам) и контролироваться.

В каждой поставке (и серии, если поставка состоит из нескольких серий) исходных, вспомогательных и упаковочных материалов следует контролировать целостность упаковки и пломб, а также соответствие сведений, указанных в накладной и на этикетках.

Упаковки исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, из которых были отобраны пробы в ходе входного контроля, должны быть идентифицированы.

Если одна поставка исходных, вспомогательных и упаковочных материалов состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытания и выдачи разрешения на ее использование.

Находящиеся в складской и карантинной зоне исходные, вспомогательные и упаковочные материалы должны быть соответствующим образом маркированы. Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию:

наименование и/или внутренний код;

номер серии;

условия хранения;

срок годности/хранения или дату, после которой требуется повторный контроль;

статус: "Карантин", "Разрешено", "Брак".

Необходимо вести учет поступивших исходных, вспомогательных и упаковочных материалов в складских помещениях в соответствии с установленной внутренней документацией. В ходе учета необходимо учитывать текущий статус материалов. Донорский биологический материал учитывается отдельно.

Если используются компьютеризированные системы учета и передвижения хранящихся исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, то вышеуказанная информация не обязательно должна в полном объеме содержаться на этикетке в разборчивой форме.

Исходные, вспомогательные и упаковочные материалы должны выдаваться только назначенным лицами в соответствии с установленной процедурой.

В подразделения производства следует выдавать только те исходные, вспомогательные и упаковочные материалы, на которые, по результатам входного контроля, получено разрешение на использование, и срок годности которых еще не истек.

Необходимо осуществлять независимую проверку состояния и статуса каждого выданного исходного, вспомогательного и упаковочного материала или всех выданных исходных, вспомогательных и упаковочных материалов на рабочих местах, а также вести учет их использования в соответствии с установленной внутренней документацией.

Надлежащее использование исходных, вспомогательных и упаковочных материалов на рабочих местах должно быть описано в соответствующей внутренней процедуре. На упаковках/флаконах исходных и вспомогательных реагентов/материалов должна быть нанесена дата их вскрытия с идентификацией соответствующего персонала.

Хранение исходных, вспомогательных и упаковочных материалов в складских зонах и на рабочих местах должно осуществляется в строгом соответствии с условиями хранения, регламентируемыми предприятием-производителем материалов. Специализированное оборудование, используемое для хранения должно быть квалифицировано (см. Приложение 1 к данным Правилам), и должен проводиться мониторинг его функционирования.

Запрещается использовать в производстве и в контроле качества материалы с истекшим сроком годности или пришедшие в негодность в ходе хранения. Материалы с истекшим сроком годности могут быть использованы только в том случае, если был проведен их повторный входной контроль и выдано разрешение на повторное использование. Срок повторного пользования должен быть документально установлен.

6.3 Требования к донорским биологическим материалам для БМКП и клеточным линиям используемым в качестве исходного материала

Донорство и получение для целей производства донорских биологических материалов должно осуществляться в соответствии с нормативными правовыми актами Российской Федерации. Организации, поставляющие донорские биологические материалы для БМКП - организации имеющие лицензию на медицинскую деятельность или банки человеческих тканей и клеток, получившие биологический материал от организаций имеющих лицензию на медицинскую деятельность. Наличие необходимых договоров и информированных согласий, а также записей об осуществлении донорства должно быть проверено в рамках контроля поставок донорских биологических материалов.

В случаях ввоза донорских биологических материалов из других стран, должны быть соблюдены стандарты контроля качества и безопасности, соответствующие требованиям нормативных правовых актов Российской Федерации;

Ответственное лицо по взятию и (или) проверке донорских биологических материалов в организации имеющей лицензию на медицинскую деятельность или в соответствующем банке человеческих тканей и клеток должно выдать разрешение на использование донорских биологических материалов для БМКП перед их поставкой предприятию-производителю БМКП, после чего к ним применяются стандартные процедуры контроля исходных материалов производства. Результаты проверки донорских биологических материалов для БМКП, поставляемых организацией, имеющей лицензию на медицинскую деятельность или банком человеческих тканей и клеток, должны предоставляться вместе с разрешением на их использование. В случае необходимости возможна доставка донорских биологических материалов предприятию-производителю БМКП до получения результатов их проверки. Это возможно при наличии соответствующих мер контроля для предотвращения перекрестной контаминации на предприятии-производителе БМКП. Такая доставка возможна с разрешения уполномоченного лица предприятия-производителя БМКП.

Помимо договора должно быть заключено техническое соглашение в области качества между медицинским учреждением или банком человеческих тканей и клеток и предприятием-производителем БМКП (при необходимости с вовлечением владельца регистрационного удостоверения), которое определяет сферы ответственности каждой из сторон в отношении качества поставляемых донорских биологических материалов (включая указание ответственных и уполномоченных лиц) и перечень данных о доноре, необходимый предприятию-производителю БМКП.

Транспортировка донорских биологических материалов от медицинского учреждения или банка человеческих тканей и клеток до производственной площадки предприятия-производителя БМКП должна осуществляться в соответствии с соглашением между ответственными сторонами с соблюдением условий указанных в технологической спецификации к донорскому биологическому материалу.

При приеме донорского биологического материала должно осуществляться документальное подтверждение того, что данные материалы, в том числе условия их транспортировки, их упаковка, маркировка и сопроводительная документация отвечают требованиям установленной технологической спецификации.

Следующие требования предъявляются в отношении исходных донорских биологических материалов, используемых в производстве БМКП:

наличие сведений о вирусной контаминации биологического материала и (или) инфицированности донора биологического материала, предназначенного для производства аутологичного и комбинированного БМКП по результатам тестирования донора и (или) донорского биологического материала в объеме не меньшем, чем предусмотрено нормативными правовыми актами РФ;

отсутствие контаминации биологического материала и (или) инфицированности донора биологического материала, предназначенного для производства аллогенного или аллогенной части комбинированного БМКП по результатам тестирования донора и (или) биологического материала в объеме не меньшем, чем предусмотрено нормативными правовыми актами РФ;

отсутствие микоплазменной контаминации клеток поступивших из банков клеток и тканей;

отсутствие противопоказаний к донорству биологического материала, установленным технологической спецификацией по данным предоставленным медицинским учреждением.

Подтверждение в ходе обследования донора инфекций являющихся абсолютными противопоказаниями к донорству установленными нормативными правовыми актами РФ, является основаниям для работы с донорским биологическим материалом в специальных рабочих зонах для манипуляций с инфицированными материалами и к использованию данного биологического материала только для получения аутологичного БМКП или аутологичной части комбинированного БМКП. Соответствующая информация должна прослеживаться в ходе всего цикла производства. Необходимые меры для предотвращения перекрестной контаминации должны быть предприняты.

Все принимаемые донорские биологические материалы незамедлительно помещаются в соответствующие установленные условия хранения в соответствии с технологической спецификацией. Данные о поступившем донорском биологическом материале должны быть зафиксированы с присвоением донорскому материалу индивидуального идентификационного номера. Данный номер должен прослеживаться в ходе всего цикла производства.

В ходе входного контроля осуществляется анализ всей сопроводительной документации, включая записи/протоколы о заборе образца; сведения о доноре; результаты обследований донора и донорских биологических материалов (если предусмотрено техническим соглашением в области качества) организацией, которая предоставила данный материал, транспортной документации и условий транспортировки.

При соответствии сопроводительной документации, упаковки и маркировки, а также условий транспортировки установленным требованиям, осуществляются контрольные испытания донорского биологического материала.

При использовании клеточной линии как исходного материала для производства БМКП, производство такой клеточной линии должно быть проведено в соответствии с настоящими правилами.

При использовании стороннего поставщика клеточной линии, используемой в качестве исходного материала для производства БМКП, должна быть проведена квалификация поставщика, включающая аудит процессов производства поставщика для проверки его соответствия Правилам надлежащей производственной практики биомедицинских клеточных продуктов. При этом клеточная линия должна рассматриваться как БМКП, предназначенный для реализации другим производителям БМКП для производства БМКП

ГЛАВА 7 Система производства

7.1 Общие требования

Цикл производства БМКП должен осуществляться на одной производственной базе в соответствии со спецификой данного вида медицинских продуктов. Допускается лишь контрактное производство материалов, производимых по специальному заказу, отдельных компонентов БМКП - клеточных линий, лекарственных средств и медицинских изделий, а также контрактное производство всего технологического процесса, если держатель регистрационного удостоверения на БМКП не является предприятием-производителем БМКП.

Технологические операции должны осуществляться по четко установленным процедурам; они должны отвечать настоящим Правилам для получения продукции требуемого качества и соответствовать технологическому регламенту на производство и регистрационному досье (кроме БМКП для доклинических исследований).

Технологический процесс должен осуществляться и контролироваться квалифицированным персоналом.

Все действия, проводимые с материалами и продуктами производства БМКП в ходе технологического процесса и распределение серий готового БМКП, следует осуществлять согласно установленным процедурам и оформлять документально.

Все этапы/операции технологического процесса документируются в соответствующие установленные записи/протоколы по производству серии и записи/протоколы по упаковке серии.

Все поступающие на производство материалы должны быть проверены, чтобы гарантировать, что они соответствуют всем установленным требованиям и технологическому процессу. Вход материалов должен осуществляется через материальные шлюзы или передаточные окна. Данные шлюзы и окна могут быть как активными, так и пассивными, в зависимости от класса чистоты технологического помещения/рабочей зоны. Поступающие в технологические помещения материалы должны быть одобрены для использования по результатам их входного контроля. Донорские биологические материал не подлежащие хранению могут быть получены производством в состоянии "Карантин", но с проведением входного контроля в помещениях производства.

Тара/транспортный контейнер поступающих материалов должна быть очищена (при необходимости) и маркирована с указанием требуемой внутренней документацией информации. Факты повреждения тары/транспортного контейнера и упаковки, и любые другие проблемы, которые могут неблагоприятно повлиять на качество полученных материалов, должны быть оформлены документально и расследованы, а информация о них должна быть доложена в подразделения контроля и обеспечения качества.

Все материалы производства БМКП следует хранить в соответствующих условиях, установленных производителями, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность их использования. Хранящиеся материалы и продукты производства БМКП должны быть защищены от микробной и другой контаминации на всех этапах/операциях технологического процесса. Особое внимание следует уделить предотвращению перекрестной контаминации аутологичных и комбинированных БМКП.

Следует проводить проверки выходов и материального баланса, чтобы убедиться в отсутствии расхождений с допустимыми пределами.

Произведенные серии готового БМКП должны немедленно помещаться в карантин, действующий по принципу раздельного хранения или за счет организационных мер. Вход и выход продуктов производства БМКП, а также их образцов должен осуществляться через передаточные окна. Данные окна могут быть как активными, так и пассивными, в зависимости от класса чистоты технологического помещения/рабочей зоны. Допускается использовать одни и те же окна для передачи продуктов производства и их образцов, и для передачи материалов. Однако данные окна должны быть активными и процессы передачи продуктов производства и материалов должны быть разнесены во времени, с промежуточной обработкой после каждой передачи.

Если невозможно провести стерилизацию продуктов производства БМКП при помощи стандартных методов, например, фильтрацией, этапы (операции) технологического процесса должны быть проведены в стерильных условиях в изолированных рабочих зонах с классом чистоты воздуха не ниже B (ИСО 5 в оснащенном состоянии) (ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды").

Все продукты производства БМКП следует хранить в соответствующих условиях, установленных технологическим регламентом, в определенном порядке, обеспечивающем разделение по сериям и установленную очередность их использования.

Должны быть четко установлены потоки материалов, продуктов производства БМКП, а также мусора и отходов производства через технологические зоны.

Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными БМКП в одном и том же помещении за исключением тех случаев, когда не существует риска перепутывания или перекрестной контаминации.

Каждый этап и операция производства БМКП должны быть организованы таким образом, чтобы их условия и дизайн не оказывали негативного влияния на качество продуктов производства БМКП и безопасность персонала, вовлеченного в производство.

В течение всего технологического процесса все используемые материалы, транспортные контейнеры для материалов и продуктов производства БМКП, основные единицы оборудования и, при необходимости, технологические помещения, материальные шлюзы и передаточные окна должны быть идентифицированы и маркированы этикетками или иным способом. Там, где это приемлемо, такая маркировка должна также указывать этап/операцию технологического процесса.

Этикетки, прикрепленные к контейнерам, оборудованию или помещениям, должны быть четкими, однозначными, установленной на предприятии-производителе БМКП формы. Часто полезно в дополнение к информации на этикетках для указания статуса (например, в карантине, в ремонте, выведено из обращения и т.д.) использовать цвета.

В производственные помещения может входить только персонал, имеющий право доступа в них. Должны быть четко установлены потоки персонала, правила поведения персонала и подготовки его к входу в технологические зоны. Вход персонала в чистые помещения должен осуществляться через раздевалки, избегая прямого потока необработанного воздуха в чистые помещения. В процессе производства должно быть задействовано минимальное количество персонала, необходимого для эффективного и качественного выполнения производственных процедур. Дополнительные лица, присутствующие в производственных зонах должны быть приняты во внимание при оценке рисков на качество в ходе разработки технологических инструкций.

В ходе технологического процесса может проводиться соответствующий внутрипроцессный контроль, если он установлен технологическим регламентом, в соответствии с утвержденными методиками испытаний. Внутрипроцессный контроль должен быть организован таким образом, чтобы обеспечивать как производство необходимыми для технологического процесса данными, так и качество формирующегося БМКП на всех основных этапах его производства. Количество взятой пробы для внутрипроцессного контроля должно соответствовать требованиям проводимых с нею испытаний. Внутрипроцессный контроль не должен изменять продукты производства БМКП или приводить к их контаминации.

Не допускаются любые отклонения или незапланированные изменения от установленных процедур в процессе реализации технологического процесса или его этапов/операций. Если произошло отклонение от них, то оно должно быть задокументировано с привлечением подразделений обеспечения и контроля качества. Если произошло незапланированное изменение, то оно должно быть задокументировано и письменно санкционировано лицом, имеющим соответствующие полномочия, с привлечением подразделений обеспечения и контроля качества. Все изменения в технологическом процессе или смежных с ним видах деятельности/процессах, которые оказывают прямое или косвенное влияние на его ход или на качество продуктов производства БМКП, а также отклонения от технологического регламента, технологических инструкций, используемых процедур и методик испытаний в ходе внутрипроцессного контроля должны осуществляться в соответствии с установленной внутренней документацией по контролю за изменениями и управлению отклонениями.

7.2 Специальные требования

Специальные требования в отношении производства БМКП, предназначенных для клинических исследований, установлены Приложением 2 к настоящим Правилам.

7.3 Предотвращение перекрестной контаминации при производстве БМКП

Как правило, производство продукции не относящейся к БМКП не должно осуществляться в помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства БМКП, но, если это обосновано, может быть разрешено, в том случае, если приняты меры по предотвращению перекрестной контаминации БМКП в соответствии с мерами, описанными ниже и в Главе 4 настоящих Правил.

В технологическом процессе должна быть предотвращена перекрестная контаминация. Такой риск случайной перекрестной контаминации, возникающий в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, аэрозолей, генетического материала, микроорганизмов или живых клеток от других материалов и продуктов производства в процессе их обработки, от остатков материалов и продуктов производства на оборудовании и с одежды операторов, должен быть оценен. Степень риска зависит от природы контаминанта и контаминируемого материала и продукта производства. Следует отдельно оценивать риск контаминации аутологичных и комбинированных БМКП компонентами БМКП полученными от других доноров и риск контаминации неинфицированных аутологичных БМКП компонентами инфицированных БМКП.

Перекрестную контаминацию необходимо предотвращать, прежде всего за счет правильного проекта помещений и оборудования, как описано в Главе 4 настоящих Правил. Это должно быть подкреплено соответствующим дизайном технологического процесса и внедрением любых соответствующих технических или организационных мер, в том числе эффективных и воспроизводимых процессов очистки для контроля риска перекрестной контаминации.

Для оценки и контроля риска перекрестной контаминации производимых продуктов должен быть использован процесс управления рисками для качества. Также следует принять во внимание такие факторы, как дизайн/проект и использование помещений и оборудования, потоки персонала и материалов, микробиологический контроль, особенности продуктов производства, характеристики технологического процесса, возможности процессов очистки и аналитические возможности в отношении соответствующих пределов контаминантов, установленных исходя из оценки производимых продуктов. Результат процесса управления рисками для качества должен являться основанием для определения необходимости и уровня, до которого помещения и оборудование должны быть выделены для конкретного БМКП или группы схожих по технологии производства БМКП. Уровень выделения может варьировать от специально выделенных частей, контактирующих с продуктом производства, до выделения всего производства. Может быть приемлема локализация производственной деятельности в выделенных автономных производственных зонах на многоцелевом участке, где это оправданно.

Результаты процесса управления рисками для качества должны стать основой для определения уровня технических и организационных мер, необходимых для контроля рисков перекрестной контаминации.

Технические меры могут включать, не ограничиваясь этим, следующее:

выделенные производства (помещения и оборудование);

автономные производственные площади, имеющие отдельное технологическое оборудование и отдельные системы вентиляции и кондиционирования воздуха (HVAC); также может потребоваться изоляция определенных инженерных систем от тех, которые используются в других зонах;

дизайн технологического процесса, помещений и оборудования, позволяющий свести к минимуму возможность перекрестной контаминации в процессе их обработки, эксплуатации, технического обслуживания и очистки;

использование "закрытых систем" для обработки и передачи материала/продуктов производства между оборудованием;

использование систем с физическим барьером, преимущественно изоляторов, как меры по локализации;

использование одноразовых технологий и материалов;

использование оборудования, спроектированного с учетом облегчения очистки;

надлежащее использование воздушных шлюзов и каскада давлений для локализации потенциального содержащегося в воздухе контаминанта в пределах определенного помещения/зоны;

сведение к минимуму риска загрязнения, вызванного рециркуляцией или повторным использованием неочищенного или недостаточно очищенного воздуха;

использование систем автоматической очистки на месте с валидированной результативностью.

Организационные меры могут включать, не ограничиваясь этим, следующее:

выделение всего производства или автономных производственных площадей на основе кампаний (выделение с разделением во времени) с последующей очисткой с валидированной результативностью;

хранение специальной защитной одежды внутри зон, где обрабатываются продукты с высоким риском перекрестной контаминации;

верификацию очистки после кампании каждого продукта следует рассматривать как инструмент обнаружения продуктов, представляющих высокий риск в поддержку подтверждения эффективности подхода, основанного на управлении рисками для качества;

специальные меры по обращению с мусором и отходами производства БМКП, с загрязненными промывными водами и с загрязненной одеждой;

разработку процессов очистки для помещений и оборудования таким образом, чтобы процессы очистки сами по себе не представляли риска перекрестной контаминации;

разработку подробных форм для записей в процессе очистки для обеспечения выполнения очистки в соответствии с утвержденными процедурами и использование этикеток статуса очистки оборудования и производственных зон;

использование общих зон очистки по принципу кампаний;

надзор за поведением персонала для обеспечения эффективности обучения и соответствия надлежащим мероприятиям процедурного контроля.

Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с установленными процедурами.

7.4 Упаковка БМКП

Выбор упаковки БМКП должен обеспечивать сохранение его качества в течение всего срока годности в условиях хранения, что должно быть подтверждено исследованиями стабильности.

Упаковка нефасованного продукта производства БМКП в первичную упаковку должна осуществляться с использованием стерильных упаковочных материалов в стерильных условиях в изолированных рабочих зонах с классом чистоты воздуха не ниже В (ИСО 5 в оснащенном состоянии) (по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды".

При составлении инструкций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать нефасованные продукты производства БМКП различных серий и наименований в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение. Упаковка аутологичных и комбинированных БМКП происходящих от различных доноров должна быть разделена физически или по времени.

Перед началом операции по упаковке должны быть предприняты меры, гарантирующие, что упаковочное место и сопряженная рабочая зона, упаковочное оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее нефасованные продукты производства БМКП, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку упаковочного места необходимо проводить согласно установленной процедуре.

Наименование и номер серии/внутренний код упаковываемого нефасованного продукта производства БМКП должны быть указаны на каждом упаковочном месте.

При поступлении нефасованного продукта производства БМКП и упаковочных материалов на место упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке. Следует уделять внимание предотвращению и устранению любой контаминации первичной упаковки, такой как осколки стекла/пластика и металлические частицы.

При контроле процесса упаковки нефасованного продукта производства БМКП на линии следует проверять, как минимум, следующее:

общий внешний вид упаковок;

комплектность упаковок;

использование надлежащего вида нефасованного продукта производства БМКП и упаковочных материалов;

правильность нанесения любой маркировки;

правильность работы контрольных устройств.

Образцы продуктов или материалов, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию.

Если при упаковке нефасованного продукта производства БМКП возникли непредвиденные обстоятельства, он может быть возвращен в технологический процесс только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения уполномоченного лица. Указанные действия должны быть оформлены в виде протокола, который следует хранить в составе досье на серию.

При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством упаковываемого нефасованного продукта производства, упаковочного материала и числом произведенных единиц упаковок готового БМКП, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до выпуска готового БМКП.

После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной процедурой.

7.5 Маркировка

Как правило, маркировку серии готового БМКП следует осуществлять как можно быстрее после его упаковки. Если это не происходит, то следует принять необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочной маркировки.

Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, следует тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует регулярно перепроверять.

Особые меры предосторожности должны соблюдаться при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно. Если для этого используется компьютеризированная система, то к ней применяются требования подраздела 4.4 Главы 4 настоящих Правил.

Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой и устойчивой к выцветанию и стиранию в условиях хранения продуктов производства.

На первичной упаковке читаемым шрифтом на русском языке должны быть указаны сведения, полный перечень которых устанавливается федеральным органом исполнительной власти. Должно быть отражено как минимум следующее:

наименование, объем и дозировка БМКП;

идентификационный номер пациента (для аутологичных продуктов);

номер серии БМКП;

дата выпуска;

срок годности;

тип БМКП (аутологичный, аллогенный, комбинированный);

наименование предприятия-производителя БМКП;

способ введения/применения БМКП.

Вышеуказанная информация и другая информация о серии БМКП (международное непатентованное название, время и дата производства, количество/объем серии, условия хранения, номер регистрационного удостоверения (если имеется), местонахождение предприятия-производителя БМКП, наименование держателя регистрационного удостоверения) должна быть помещена на первичную упаковку готового БМКП в закодированном виде - в виде QR-кода.

Отдельным штрих-кодом на первичной упаковке готового БМКП указывается идентификационный номер каждой единицы упаковки БМКП в пределах данной серии.

На вторичной упаковке (при ее наличии) хорошо читаемым шрифтом на русском языке должны быть указаны сведения, полный перечень которых устанавливается федеральным органом исполнительной власти. Должно быть отражено как минимум следующее:

наименование (включая международное непатентованное название), объем и дозировка БМКП;

идентификационный номер пациента (для аутологичных продуктов);

номер серии БМКП;

дата выпуска;

срок годности;

условия хранения;

тип БМКП (аутологичный, аллогенный, комбинированный);

наименование предприятия-производителя БМКП;

способ введения/применения БМКП;

предприятие-производитель БМКП с указанием его местонахождения (города и страны);

основные предупредительные надписи (при необходимости)

Вышеуказанная информация и другая информация о серии БМКП (время и дата производства, количество/объем серии, номер регистрационного удостоверения (можно исключить для БМКП, произведенных для клинических исследований), местонахождение предприятия-производителя БМКП, наименование держателя регистрационного удостоверения и наименование организации принимающей претензии по качеству должна быть помещена на вторичную упаковку готового БМКП в закодированном виде - в виде QR-кода.

Отдельным штрих-кодом на вторичной упаковке готового БМКП указывается идентификационный номер каждой единицы упаковки БМКП в пределах данной серии.

В случае использования низких температур хранения (минус 50 єС и ниже) устойчивость маркировки к используемым температурам должна быть подтверждена.

Идентификация принадлежности серии БМКП конкретному пациенту на первичной и вторичной упаковке аутологичных и комбинированных БМПК должна осуществляться с использованием методов радиочастотной идентификации. Исключением являются БМКП хранящиеся при температуре ниже минус 50 єС. В этом случае для идентификации принадлежности серии БМКП должны использоваться другие методы.

7.6 Валидация технологического процесса

Мероприятия по валидации технологического процесса должны быть основой для надлежащей организации производства в соответствии с настоящими Правилами. Они должны проводиться в соответствии с установленными процедурами. Полученные результаты и выводы должны быть оформлены документально.

При введении нового технологического регламента (промышленного) или нового метода внутрипроцессного контроля необходимо доказать их пригодность для серийного производства. Необходимо продемонстрировать, что определенный этап или операция (при использовании определенных материалов и оборудования) будут приводить к соответствующему выходу продукта необходимого качества.

Смежные с технологическим процессом виды деятельности/процессы, которые оказывают прямое или косвенное влияние на его ход или на качество продуктов производства БМКП, например, процесс переодевания, передачи материалов через шлюз и т.д. также должны быть валидированы.

Необходимо проводить валидацию существенных изменений технологического процесса (в том числе любого изменения оборудования или материалов) и смежных с ним видов деятельности/процессов, которые могут негативно повлиять на качество готового БМКП и/или воспроизводимость процесса.

Валидированный технологический процесс и все смежные с ним процессы подлежат периодической верификации для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения требуемых результатов.

Требования к организации и проведению валидации приведены в Приложении 1 к настоящим Правилам.

7.7 Готовый БМКП

До сертификации уполномоченным лицом серия готового БМКП должна содержаться в карантине в условиях, установленных технологическим регламентом и нормативным документом на БМКП.

До момента получения разрешения на выпуск должен быть проведен контроль качества серии готового БМКП и оценка документации по производству, порядок которой приведен в Главе 8 настоящих Правил.

После выпуска готовые серии БМКП должны храниться как пригодный для реализации запас в условиях, установленных технологическим регламентом и нормативным документом на БМКП.

Хранение различных наименований готовых БМКП и аутологичных БМПК, полученных от различных доноров, должно осуществляться с соблюдением мер, предотвращающих их перепутывание.

Хранение инфицированных БМПК должно осуществляться отдельно от неинфицированных.

7.8 Забракованные и запрещенные к выпуску продукты производства БМКП

Забракованные и запрещенные к выпуску продукты производства должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом.

Переработка забракованных и запрещенных к выпуску продуктов производства запрещена.

Использование забракованных и запрещенных к выпуску продуктов производства, помимо исследований in vitro и исследований на животных, запрещено. Передача забракованных и запрещенных к выпуску продуктов производства для исследований in vitro и исследований на животных должна быть документально оформлена и зарегистрирована.

Не используемые для исследований забракованные и запрещенные к выпуску продукты производства подлежат уничтожению. Уничтожение или передача на уничтожение должны быть документально оформлены и зарегистрированы.

7.9 Биобанки

Биобанки предназначены для длительного хранения в условиях, обеспечивающих сохранение биологических свойств и предотвращение контаминации и перекрестной контаминации донорского биологического материала, исходных и промежуточных продуктов производства БМКП, содержащих живые клетки, клеточных линий, нерасфасованного БМКП, включение которых в производство готового БМПК откладывается и осуществляется по требованию.

Условия хранения в биобанках должны быть валидированы. Сроки хранения должны быть определены и обоснованы.

Требования к организации и деятельности биобанков, а также правила хранения в них устанавливаются нормативными правовыми актами РФ.

ГЛАВА 8 Система контроля качества

8.1 Основные требования

Система контроля качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний и оценку соответствия требованиям спецификаций и других установленных внутренних документов, организацию работы по выдаче разрешений или выбраковке донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства БМКП и их документальное оформление. Цель системы контроля качества - не допустить к использованию (в случае готовых БМКП реализации) материалы или продукты производства БМКП, не удовлетворяющие установленным требованиям. Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, он должен сопровождать принятие всех решений, касающихся качества всех продуктов производства БМКП.

Основными требованиями к организации системы контроля качества являются:

независимость от производственных подразделений;

наличие соответствующих помещений и оборудования, обученного персонала, а также условий/сред для мониторинга и контроля цикла производства;

требования к донорским биологическим, исходным, вспомогательным и упаковочным материалам, промежуточным и нефасованному продуктам производства, а также готовому БМКП должны быть установлены в соответствующих спецификациях;

проведение отбора проб донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных и нефасованного продуктов производства, а также готового БМКП назначенным персоналом в соответствии с утвержденными процедурами;

проведение испытаний донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных и нефасованного продуктов производства, а также готового БМКП назначенным персоналом в соответствии с утвержденными методическими процедурами;

проведение валидации методов испытаний (см. Приложение 1 к настоящим Правилам);

для образцов донорского биологического материала (при его долгосрочном хранении) и промежуточных продуктов производства, подлежащих хранению, а также готового БМКП, должны быть проведены исследования стабильности в условиях их хранения;

должны быть составлены записи (рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающие, что все необходимые мероприятия по отбору проб, контролю и методикам испытаний действительно проведены; любые отклонения должны быть полностью оформлены документально и расследованы;

записи/протоколы, оформленные по результатам контрольных испытаний донорских биологических, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, промежуточных и нефасованного продуктов производства, а также готового БМКП, должны быть официально сопоставлены с требованиями спецификаций; оценка записей/протоколов должна включать оценку соответствия установленной контрольной документации, а также оценку отклонений от нее.

по результатам контрольных испытаний и их оценки должны быть выпущены соответствующие сертификаты установленного образца;

при обнаружении несоответствий результатов испытаний требованиям спецификаций, должно быть проведено соответствующее расследование причин выявленных несоответствий;

рецензирование записей/протоколов производства серий БМКП должно включать оценку соответствующей установленной технологической документации, и оценку отклонений от данной документации.

готовые БМКП должны быть вложены в надлежащую упаковку, упакованы и маркированы в соответствии с установленными требованиями;

В структуре каждого предприятия-производителя БМКП должно функционировать подразделение контроля качества, в подчинении которого находятся одна или несколько контрольно-аналитических лабораторий. Подразделение должно быть обеспечено достаточными ресурсами, чтобы гарантировать, что все мероприятия по контролю качества проводятся эффективно, стабильно и непрерывно.

В основные обязанности подразделения контроля качества входят:

организация контроля качества продуктов производства БМКП;

участие в разработке и проведении мероприятий по повышению качества продуктов производства БМКП, а также обеспечение их соответствия современному уровню развития производства БМКП;

входной контроль и оценка соответствии качества поступающих материалов установленным спецификациям;

межоперационный контроль на всех стадиях технологического процесса, контроль качества и комплектности готового БМКП;

разработка и внедрение всей внутренней документации, необходимой для функционирования подразделения контроля качества в соответствии с настоящими Правилами и применимыми нормативными правовыми актами Российской Федерации, наиболее совершенных способов и методов контроля качества, предусматривающих автоматизацию и механизацию контрольных операций, не разрушающего контроля и др.;

участие в разработке внутренней документации в сфере производства и обеспечения качества;

участие в работе по определению критических показателей параметров и их оптимальных норм, а также по выбору необходимых средств их измерения.

контроль за соблюдением установленных условий окружающей среды на производстве;

участие в подготовке подразделения и предприятия к аттестации и сертификации;

контроль за испытаниями, переданными на аутсорсинг (см. Главу 9 настоящих Правил);

подготовка рекламаций при нарушениях поставщиками требований к качеству поставок материалов;

участие в изучении причин возникновения дефектов качества выпущенных серий БМКП и нарушений технологии производства, ухудшения качества работ и выпуска брака, а также разработке корректирующих и предупреждающих мер по их уменьшению и/или устранению;

контроль за осуществлением необходимых мер по повышению ответственности всех элементов производства, вовлеченных в производство, упаковку и маркировку БМКП;

оформление результатов контрольных операций, ведение учета показателей качества продуктов производства, брака и его причин, составление периодической отчетности о качестве производимых серий БМКП;

участие в процессах улучшения качества производства и продуктов производства БМКП.

На подразделение контроля качества могут быть возложены иные обязанности, в том числе, валидация методов контрольных испытаний, обеспечение соответствующей маркировки статуса донорского, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, и продуктов производства БМКП, участие в оценке предлагаемых изменений, расследовании отклонений, претензий в отношении качества и отзывов выпущенных серий БМКП из обращения.

Персонал подразделения контроля качества должен иметь доступ в складские и производственные зоны для отбора проб и проведения необходимого объема мониторинга.

Персонал, помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать задачам, обусловленным характером и объемом технологических процессов.

Допускается заключение договоров на проведение контрольных испытаний донорского, исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, продуктов производства БМКП со сторонними контрольными лабораториями. В данном случае необходимо соблюдение требований Главы 9 настоящих Правил.

8.2 Специальные требования

Специальные требования в отношении контроля качества производства БМКП, предназначенных для клинических исследований, установлены Приложением 2 к настоящим Правилам.

Испытание готового БМКП на стерильность необходимо рассматривать только как завершающий этап в серии контрольных мероприятий, гарантирующих стерильность.

Если это допускается регистрационным досье, для определенных типов клеток (например, некоторых типов аутологичных клеток), которые могут быть доступны в ограниченных количествах, проведение контрольных испытаний и порядок хранения контрольных образцов могут быть изменены, что оформляется документально.

Соответствующая стратегия контроля должна осуществляться для производства БМКП с коротким сроком годности, определяемым в настоящей Главе как срок до 14 дней, для которых требуется выпуск серии БМКП еще до окончания проведения контрольных испытаний данной серии (например, исследование стерильности). Такой контроль должен быть основан на анализе свойств БМКП и технологического процесса и должен учитывать контроль и характерные свойства донорских биологических, исходных и вспомогательных материалов. Должны быть рассмотрены альтернативные методы (например, быстрые микробиологические методы) получения соответствующих результатов, позволяющие проводить предварительное подтверждение соответствия серий БМКП в случаях, если невозможно провести испытания готового БМКП из-за его короткого срока годности. Процедура подтверждения соответствия и выпуска серии подобного БМКП может проводиться в два этапа:

оценка ответственным(ыми) лицом(ами) записей, касающихся процесса производства серии БМКП, и результатов мониторинга производственной среды (если применимо), которые должны охватывать условия производства, все отклонения от установленных процедур и существующие контрольные результаты для первичного выпуска серии БМКП уполномоченным лицом;

оценка уполномоченным лицом результатов окончательных контрольных испытаний и другой доступной информации для заключительного подтверждения соответствия серии БМКП установленным требованиям.

доведение до сведения потребителя результатов предварительного и окончательного контроля качества.

В случае, если промежуточные продукты производства БМКП могут храниться на протяжении длительного времени (дни, недели или дольше), должна быть рассмотрена возможность проведения испытаний их стабильности.

8.3 Документация подразделения контроля качества

Документация лабораторий контроля качества должна соответствовать требованиям, изложенным в главе 5 настоящих Правил. В подразделении контроля качества должна быть доступна следующая документация:

спецификации;

процедуры, описывающие отбор проб, проведение контрольных испытаний, мониторинга окружающей среды, используемые записи/протоколы, регистрацию и проверку контрольных образцов;

процедуры и записи калибровки и квалификации измерительных приборов и технического обслуживания оборудования;

порядок расследования результатов, несоответствующих спецификациям и тенденциям (трендам);

сертификаты анализа или другие документы, подтверждающие качество проанализированных материалов и продуктов производства БМКП;

данные мониторинга производственной среды (воздух, вода, другие технологические среды), где они требуются;

записи/протоколы по валидации методик контрольных испытаний, где применимо.

Любую документацию по контролю качества, связанную с досье на серию БМКП, следует хранить в соответствии с требованиями к сохранению документации по производству и упаковке серии БМКП, приведенными в главе 5 настоящих Правил.

Для некоторых видов данных (например, результатов контрольных испытаний, контроля производственной среды и др.) записи/протоколы должны вестись способом, позволяющим проводить оценку существующих тенденций (трендов).

Любые данные, выходящие за пределы спецификации и тенденций (трендов), должны быть рассмотрены и направлены для проведения расследований.

В дополнение к информации, являющейся частью документации серии БМКП, должны сохраняться и быть доступными другие исходные данные, зафиксированные в таких документах, как лабораторные журналы и/или записи/протоколы.

Отбор проб

Отбор проб стерильных исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, стерильных продуктов производства БМКП должен осуществляться в стерильных условиях в чистых помещениях с классом чистоты воздуха не ниже В (ИСО 5 в оснащенном состоянии (по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды").

Выборка образцов материалов и продуктов производства БМКП, которые были отобраны для проведения испытания на стерильность, должна быть репрезентативной для всей серии материала или продукта производства.

Следует иметь письменные процедуры для отбора проб, содержащие сведения о лице(ах), уполномоченных брать пробы, об используемых методах и оборудовании, количествах, которые должны быть отобраны, и любых подлежащих соблюдению мерах предосторожности во избежание контаминации материала/продукта производства или любого ухудшения его качества.

Отбор проб осуществляется и документально оформляется в соответствии с документированными процедурами, которые определяют:

метод отбора проб;

используемое оборудование;

количество пробы, которое должно быть отобрано;

инструкции по любому требуемому разделению пробы;

тип и состояние контейнера, используемого для пробы;

идентификацию контейнеров с отобранными пробами;

любые подлежащие соблюдению меры предосторожности, особенно при отборе проб стерильных и инфицированных материалов или продуктов производства;

условия хранениям проб;

инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

Переданные для контрольных испытаний образцы должны быть репрезентативны для серии материала или продукта производства БМКП, из которой они отобраны. Могут быть также отобраны другие пробы для контроля наиболее важных этапов/операций процесса (например, его начала или окончания). Используемый план отбора проб в ходе цикла производства БМКП должен быть надлежащим образом обоснован и базироваться на принципах управления рисками.

Контейнеры с образцами должны иметь этикетку, указывающую, по крайней мере, его содержимое (наименование и код), объем или массу образца, методику испытания образца, дату отбора проб. Работа с ними должна вестись таким образом, чтобы минимизировать риск перепутывания и защитить образцы от негативных условий хранения.

Все записи/протоколы отбора проб следует хранить до 1 года после истечения срока годности серии БМКП, но не менее 3 лет.

Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в Приложении 3 к настоящим Правилам.

8.5 Трансфер/передача методик контрольных испытаний

До трансфера (передачи) методики контрольного испытания, передающая методику сторона должна убедиться в том, что методика соответствует описанной в регистрационном досье или может являться ее альтернативой. Необходимо провести проверку первоначальной валидации методики испытаний для гарантии соответствия действующим рекомендациям. До начала процесса технического трансфера необходимо провести и документально оформить анализ расхождений, что требуется для определения необходимости проведения каких-либо дополнительных валидационных работ.

Трансфер (передача) методик испытаний от одной лаборатории (передающей лаборатории) в другую лабораторию (принимающая лаборатория) должна быть описана в подробном протоколе.

План трансфера (передачи) методики должен включать, но не ограничиваться этим, следующее:

идентификацию контрольных испытаний, которые должны быть выполнены, и соответствующие методики контрольных испытаний, подлежащих передаче;

идентификацию дополнительных требований к обучению;

идентификацию стандартов и образцов для контрольных испытаний;

идентификацию любых специальных условий транспортировки и хранения образцов для контрольных испытаний;

критерии приемлемости, которые должны быть основаны на текущих валидационных исследованиях методологии или практическом опыте применения методики.

Отклонения от плана трансфера (передачи) должны быть расследованы до завершения процесса трансфера (передачи) методики. Отчет о трансфере (передаче) должен содержать сравнительный результат процесса и определять области, требующие дальнейшей ревалидации, если применимо.

8.6 Проведение контрольных испытаний

Методики испытаний должны быть валидированными (см. Приложение 1 к настоящим Правилам).

Контрольная лаборатория, которая использует методику испытаний, и которая не выполняла ее первоначальную валидацию, должна верифицировать пригодность методики испытаний в текущих условиях перед проведением испытаний. Все операции по проведению контрольных испытаний, описанные в соответствующих документах регистрационного досье и нормативного документа БМКП, следует проводить в соответствии с утвержденными методическими процедурами.

Полученные результаты должны документально оформляться. Результаты для параметров, определенных в качестве показателей качества, и все вычисления необходимо тщательно проверять. Результаты для параметров, определенных в качестве показателей качества продуктов производства БМКП необходимо оценивать на наличие тенденций (трендов).

Проведенные испытания должны быть задокументированы. Записи/протоколы должны включать в себя, по меньшей мере, следующие данные:

наименование анализируемых материалов или продуктов производства БМКП и, где

применимо, их коды;

номер серии и, где применимо, наименование производителя и/или поставщика;

ссылки на соответствующие спецификации и методики испытаний;

идентификацию на использованное оборудование и лабораторные материалы;

результаты испытания, включая наблюдения и расчеты;

сроки годности реагентов;

даты проведения испытаний;

фамилии лиц, выполнивших испытания;

фамилии лиц, проверивших проведение испытаний и расчетов (где применимо);

четкое заключение о выдаче разрешения или выбраковке (или решение о другом статусе), дату и подпись ответственного лица, утверждающего протокол.

Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методическими процедурами, утвержденными подразделением контроля качества, а его результаты - документально оформлять.

Особое внимание следует уделять качеству лабораторных материалов (реактивов, мерной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред), используемых для контрольных испытаний. Их следует готовить и контролировать в соответствии с документированными процедурами. Уровень контроля реактивов, их растворов, стандартных образцов и питательных сред должен быть соразмерен с их назначением и доступными данными о стабильности.

Стандартные образцы должны быть признаны пригодными для использования по назначению. Их квалификация и сертификация в качестве таковых должна быть четко установлена и документирована. Всякий раз в качестве первичных стандартных образцов предпочтительно должны использоваться фармакопейные стандартные образцы из официально признанных источников (при их наличии), если иное не обосновано в полной мере (использование вторичных стандартных образцов разрешается, только если была продемонстрирована и документирована их прослеживаемость до первичных стандартных образцов). Эти фармакопейные образцы должны использоваться в целях, описанных в соответствующих монографиях, если иное не разрешено соответствующим уполномоченным органом.

Лабораторные материалы для контрольных испытаний (реактивы, их растворы, стандартные образцы и питательные среды), должны быть маркированы с указанием даты приготовления и, где применимо, вскрытия, и подписи исполнителя. На этикетках должны быть указаны сроки годности или хранения, а также особые условия хранения. Кроме того, для титрованных растворов реагентов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний действующий коэффициент поправки. При необходимости, на контейнере следует указывать дату получения каждого лабораторного материала, используемого для проведения контрольных испытаний (например, реактивов, их растворов, стандартных образцов и т.д.). Необходимо соблюдать инструкции по их использованию и хранению. В определенных случаях после получения или перед использованием реактивов может быть необходимо проведение их испытания на идентичность и (или) иного испытания.

Питательные среды должны быть приготовлены в соответствии с требованиями производителя среды, если иное научно не обосновано. Пригодность всех питательных сред должна проверяться перед их использованием.

Испытания микробиологических образцов должны осуществляться в чистых помещениях или изолированных рабочих зонах с классом чистоты воздуха не ниже D (ИСО8 в оснащенном состоянии) (по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды"). Для заведомо контаминированных образцов испытания проводятся аналогичным образом, но в изолированных рабочих зонах.

Испытания стерильности образцов должны осуществляться в стерильных условиях в чистых помещениях или изолированных рабочих зонах с классом чистоты воздуха не ниже B (ИСО 5 в оснащенном состоянии) (по ГОСТ ИСО 14644-1-2002 "Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды" и МУК 4.2.734-99 "Микробиологический мониторинг производственной среды").

Использованные микробиологические среды и штаммы должны быть подвергнуты деконтаминации в соответствии с установленной процедурой и утилизированы таким образом, чтобы предотвратить перекрестную контаминацию и сохранение остатков. Сроки хранения используемых микробиологических сред должны быть установлены, документированы и научно обоснованы.

Содержание, контроль и использование лабораторных животных, используемых для контроля материалов или продуктов производства БМКП, осуществляется в соответствии с требованиями, установленными Правилами надлежащей лабораторной практики (GLP) и другими соответствующими нормативным правовыми актами Российской Федерации.

8.7 Испытания стабильности

Испытания стабильности БМКП начинаются сразу после производства серий продукта для валидации производственных процессов.. Стабильность клеточных продуктов определяется происхождением самого БМКП, предполагаемым способом использования, характеристиками продукта, условиями хранения, упаковки и транспортирования. Оценка стабильности БМКП преимущественно складывается из оценки стабильности готового БМКП, но также может включать оценку стабильности промежуточных продуктов производства БМКП, если они подлежат долгосрочному хранению. Кроме того, должен быть установлен не только допустимый срок хранения продуктов производства БМКП, но срок их хранения после вскрытия транспортировочного контейнера и/или первичной упаковки. Необходимо обосновать все условия проведения испытаний стабильности продуктов производства БМКП. При необходимости должны быть документально зафиксированы соответствующие методы замораживания и размораживания. Ввиду сложной природы БМКП, требования к стабильности должны определяться для каждого продукта отдельно.

После начала клинических исследований БМКП, следует продолжить испытание стабильности исследуемых серий БМКП, согласно утвержденному ранее плану или новому плану испытаний, что позволило бы проанализировать, остается ли БМКП в пределах своих спецификаций при более длительном сроке хранения и какой крайний срок хранения в установленных условиях допустим.

План испытания стабильности должен содержать следующие данные, но не ограничиваться ими:

количество исследуемых серии(й) БМКП;

описание условий хранения;

описание или ссылки на соответствующие физические, химические, микробиологические и биологические методики испытаний;

критерии приемлемости результатов испытаний;

описание первичной упаковки;

частоту испытаний (точки контроля серий во времени);

другие необходимые параметры, специфические для данного БМКП.

Количество серий БМКП и частота испытаний должны обеспечить необходимое количество данных, чтобы иметь возможность провести анализ тенденций (трендов) и получить достоверные данные о сроке годности БМКП.

План испытания стабильности БМКП после начала клинических исследований, в том случае если разрабатывается новый план, может иметь отличия от плана первоначального испытания стабильности, представленного в регистрационном досье, при условии обоснования и документирования данных отличий.

Если не запланировано и обосновано иное, в план испытания стабильности БМКП до его регистрации, ежегодно следует включать, как минимум, одну серию БМКП в каждой дозировке и в каждом виде первичной упаковки (исключением являются случаи, когда в течение года не произведено ни одной серии). Если для текущего испытания стабильности БМКП необходимо использование животных и не существует альтернативных валидированных методик, частоту испытаний можно устанавливать с учетом подхода, связанного с оценкой риска. При условии обоснования могут быть использованы планы с применением брэкетинг-модели испытания стабильности.

В некоторых случаях в план испытания стабильности БМКП после начала его клинических исследований, в качестве дополнения к плану, необходимо включать дополнительные серии БМКП. Например, серии, произведенные после любого значительного изменения или в ходе значительного отклонения в процессе производства или упаковывания БМКП.

Результаты испытания стабильности должны быть доступны ключевому персоналу (см. главу 3 настоящих Правил) и, в частности, уполномоченному(-ым) лицу(ам).

Результаты испытания стабильности БМКП после его регистрации, которые отличаются от полученных ранее результатов испытания стабильности, должны расследоваться. О любом непредвиденном результате, выходящем за пределы спецификации, или существенной негативной тенденции (тренда) в ходе испытания стабильности БМКП после его регистрации необходимо сообщать соответствующим уполномоченным органам. Необходимо рассмотреть возможное влияние на серии БМКП, выпущенные в обращение, в соответствии с Главой 10 настоящих Правил и проконсультироваться с соответствующими уполномоченными органами. Следует вести в письменном виде короткие заключения по всем полученным данным, включающие любые промежуточные выводы по полученным результатам. Такие заключения следует подвергать периодическому обсуждению с ключевым персоналом (см. Главу 3 настоящих Правил) и, в частности, с уполномоченным(и) лицом(ами).

ГЛАВА 9 Система аутсорсинга

9.1 Общие требования

1. Любая деятельность, на которую распространяются настоящие Правила и которая передана для выполнения другой организации (передана на аутсорсинг) в ходе производства БМКП, должна быть надлежащим образом определена, согласована и проконтролирована во избежание разночтений, способных привести к неудовлетворительному качеству БМКП или выполняемых работ, относящихся напрямую или косвенно к качеству БМКП. Контракт между заказчиком услуг (держатель регистрационного удостоверения на БМКП и/или предприятием-производителем БМКП, ответственным за выпуск серий БМКП) и исполнителем услуг должен быть оформлен в письменном виде с указанием четко определенных обязанностей каждой из сторон.

2. Деятельность, передаваемая на аутсорсинг, должна быть оформлена письменным контрактом, в котором указаны продукция, работы или услуги, с которыми связана деятельность, передаваемая на аутсорсинг, и все связанные с такой деятельностью технические мероприятия.

3. Все мероприятия, проводимые в рамках деятельности, передаваемой на аутсорсинг, включая любые предложенные изменения технических или иных мероприятий, должны отвечать действующему законодательству и регистрационному досье на соответствующий БМКП, где это применимо.

4. Если держатель регистрационного удостоверения на БМКП и предприятие-производитель БМКП, ответственное за выпуск серий БМКП, не являются одной организацией, должны проводиться соответствующие мероприятия, учитывающие принципы, приведенные в настоящей главе.

9.2 Требования к заказчику услуг

5. Система управления качеством заказчика услуг должна точно устанавливать, каким образом уполномоченное лицо, подтверждающее выпуск каждой серии продукции,

выполняет свои обязанности в полной мере.

6. Система качества заказчика услуг должна включать в себя контроль и проверку любой деятельности, переданной на аутсорсинг. Заказчик услуг гарантирует наличие процедур, обеспечивающих контроль деятельности, переданной на аутсорсинг. Эти процедуры должны включать принципы управления рисками для качества и учитывать нижеприведенные положения.

7. До передачи деятельности на аутсорсинг заказчик услуг должен убедиться в правомочности, пригодности и компетентности исполнителя услуг в отношении успешного выполнения соответствующих работ. Заказчик услуг также отвечает за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящих Правил.

8. Заказчик услуг должен предоставить исполнителю услуг всю информацию и сведения, необходимые для правильного выполнения предусмотренных в контракте работ согласно действующему законодательству и соответствующему регистрационному досье на БМКП

Заказчик услуг должен гарантировать, что исполнитель услуг полностью осведомлен обо всех связанных с продукцией или работой проблемах, которые могут представлять опасность для его помещений, оборудования, персонала, других материалов или другой продукции.

9. Заказчик услуг должен контролировать и проверять действия исполнителя услуг, а также внедрение исполнителем услуг любого необходимого улучшения.

10. Заказчик услуг является ответственным за проверку и оценку записей/протоколов и результатов, связанных с деятельностью, переданной на аутсорсинг. Заказчик услуг должен убедиться самостоятельно или на основании подтверждения уполномоченного лица исполнителя услуг, что вся продукция и материалы, поставленные ему исполнителем услуг, были произведены в соответствии с настоящими Правилами и регистрационным досье на БМКП.

11. Если деятельность переданная на аутсорсинг является производством клеточной линии используемой в качестве исходного материала при производстве БМПК заказчиком, то заказчик должен убедится в том, что производство клеточной линии осуществляется в соответствии с настоящими правилами, а исполнитель услуг имеет все необходимые производителю БМКП лицензии и сертификаты.

9.3 Требования к исполнителю услуг

12. Исполнитель услуг должен иметь соответствующие помещения, оборудование, необходимые знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения работ, порученных ему заказчиком услуг.

13. Исполнитель должен удостовериться, что вся предоставленная ему продукция, исходные материалы и сведения пригодны для использования по назначению.

14. Исполнитель не должен передавать третьей стороне работы или услуги, порученные ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласования с заказчиком услуг. При заключении технического соглашения в области качества между исполнителем услуг и третьей стороной должна быть обеспечена гарантия того, что информация, включая сведения об оценке соответствия третьей стороны, предоставляется таким же образом, как между первоначальным заказчиком услуг и исполнителем услуг.

15. Исполнитель услуг не должен производить несанкционированные изменения, выходящие за рамки контракта, поскольку это может неблагоприятно повлиять на качество работ, проводимых для заказчика услуг.

16. Исполнитель услуг должен понимать, что работы, передаваемые на аутсорсинг, включая проведение анализа по контракту, подлежат проверке уполномоченными органами.

9.4 Контракт

17. Между заказчиком услуг и исполнителем услуг должен быть составлен контракт, в котором следует определить их взаимные обязательства и процедуры передачи информации, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг. Технические аспекты контракта должны составляться компетентными лицами, имеющими соответствующие знания, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, и настоящими Правилами. Все технические соглашения в области качества относительно деятельности, передаваемой на аутсорсинг, должны соответствовать действующему законодательству, регистрационному досье на БМКП и быть согласованы обеими сторонами.

18. В контракте должно быть четко указано, кто отвечает за каждый этап деятельности, передаваемой на аутсорсинг, например: управление знаниями, перенос технологии, обеспечение цепи поставок, заключение договора с третьей стороной, закупку исходных, вспомогательных и упаковочных материалов и их качество, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование исходных, вспомогательных и упаковочных материалов, проведение производства и/или контроля качества (включая внутрипроцессный контроль, отбор образцов и их анализ).

19. Все записи/протоколы, связанные с деятельностью, передаваемой на аутсорсинг, например, записи/протоколы производства, анализа и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы должны храниться у заказчика услуг или должны быть ему доступны. Любые записи/протоколы, относящиеся к оценке качества продуктов производства БМКП, в случае предъявления претензий, предполагаемого несоответствия требованиям или при расследовании в случае предположения о фальсификации БМКП должны быть доступны заказчику услуг и точно определены в соответствующих его процедурах.

20. В контракте должно быть предусмотрено право заказчика услуг на аудит передаваемой на аутсорсинг деятельности, которая выполняется исполнителем услуг или взаимно согласованной третьей стороной.

ГЛАВА 10 Система сертификации и выпуска

10.1 Основные требования

1. Каждая серия готового БМКП должна пройти процедуру сертификации уполномоченным лицом до ее выпуска на внутренний рынок или на экспорт. Целями данной процедуры являются:

гарантия того, что серия БМКП была произведена, проконтролирована и выпущена в соответствии с лицензией на производство БМКП, требованиями регистрационного досье, требованиями настоящих Правил, а также иными требованиями, установленными документацией по производству и контролю качества БМКП, применимыми нормативными правовыми актами Российской Федерации, перед ее выпуском;

гарантия того, что при необходимости расследования брака или отзыва из обращения выпущенной серии БМКП уполномоченное лицо, которое выдало разрешение на ее выпуск, и соответствующие записи/протоколы могут быть легко идентифицированы.

2. Производство серии БМКП, ее контроль качества, транспортировка и хранение перед ее выпуском могут осуществляться различными предприятиями. Все эти предприятия должны быть лицензированы и иметь функционирующую систему качества. Их деятельность должна быть под контролем, по крайней мере, одного уполномоченного лица предприятия-производителя БМКП или владельца регистрационного удостоверения на БМКП, сертифицирующего серию готового БМКП до ее выпуска.

3. Различные серии готового БМКП могут производиться или импортироваться и выпускаться в разных странах. При этом лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, а также предприятие-производитель БМКП, имеющее право на выпуск серии готового БМКП, должны иметь в своем распоряжении информацию об уполномоченных лицах, ответственных за сертификацию ее качества в соответствии с требованиями данных стран.

4. Уполномоченное лицо, сертифицирующее серии готового БМКП перед выдачей разрешения на ее выпуск, может основывать свое решение на личном знании технологического процесса, всех используемых в производстве помещений и оборудования, методов испытаний, способа хранения, опыта участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества в рамках которой осуществляется производство. Указанное уполномоченное лицо может также опираться на сертификаты одного или более уполномоченных лиц в отношении отдельных этапов/стадий цикла производства серии БМКП, например, уполномоченным лицам со стороны производства и контроля качества. Такие сертификаты, выдаваемые другими уполномоченными лицами, в рамках сферы их ответственности, должны быть оформлены документально и должны четко определять предмет сертификации. Порядок сертификации также должен быть оформлен документально.

5. Уполномоченное лицо, сертифицирующее серии готового БМКП, должно гарантировать выполнение мероприятий, определенных в данной главе.

6. Процедура проведения сертификации серии готового БМКП и форма документа, в котором изложены результаты данной сертификации, должны быть установлены. Если для документального оформления сертификации серии БМКП используют компьютеризированную систему, необходимо обратить особое внимание на выполнение требований, предусмотренных подразделом 4.2.3 главы 4 настоящих Правил.

7. При проведении сертификации серии готового БМКП уполномоченным лицом предприятия-производителя БМКП, выпускающим данные серии готового БМКП, или держателем регистрационного удостоверения на БМКП, не требуется повторения сертификации в странах, имеющих с Российской Федерацией соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры.

10.2 Сертификация серий уполномоченным лицом

8. Если все стадии производства и контроля осуществляются на одной производственной площадке, уполномоченное лицо этой производственной площадки, сертифицирующее серии готового БМКП, несет персональную ответственность за достоверность результатов проверки в рамках установленной системы качества. Однако уполномоченное лицо может принимать во внимание также сертификацию промежуточных этапов/стадий, проведенную уполномоченными лицами на этой площадке, которые несут ответственность за эти этапы/стадии.

9. Если различные этапы/стадии цикла производства серии БМКП осуществляются на разных производственных площадках в пределах одной организации (независимо от того, распространяется ли на них одна и та же лицензия на производство БМКП или нет), то уполномоченное лицо каждой площадки должно отвечать за свой этап/стадию.

10. В случае если производство и/или контроль компонентов БМКП, а также контроль материалов и продуктов производства БМКП (в особенности готового БМКП), осуществляются по договору другими организациями в соответствии с требованиями, изложенными в главе 9 настоящих Правил, то уполномоченное лицо заказчика услуг может принимать во внимание сертификацию уполномоченным лицом исполнителя услуг данных компонентов, материалов, продуктов производства и услуг. При отсутствии такой сертификации уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП должно хорошо знать работу исполнителя услуг, а также используемые при выполнении услуг принципы, способы, методы и процедуры.

11. В случае если серию готового БМКП закупает и распределяет производитель, имеющий лицензию на производство БМКП в соответствии с собственным регистрационным удостоверением (что имеет место, например, когда производитель, поставляющий произведенный БМКП, является лицом, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, производимый другим производителем), и первый производитель закупает готовый БМКП, который еще не был сертифицирован ее производителем, и выпускает его на основании собственной лицензии на производство БМКП и собственного регистрационного удостоверения, то уполномоченное лицо производителя, закупающего продукцию и не имеющего результатов ее сертификации, должно само сертифицировать эту серию готового БМКП перед ее выпуском. При этом уполномоченное лицо закупающего производителя принимает на себя ответственность за весь цикл производства или основывается на заключении о качестве серии БМКП уполномоченного лица производителя-поставщика.

12. В целом, во всех вариантах организации цикла производства готового БМКП в рамках одного регистрационного удостоверения должно быть определено одно уполномоченное лицо, которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готового БМКП. Это уполномоченное лицо несет персональную ответственность за весь цикл производства и должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готового БМКП, и координировать осуществление всех необходимых мер, предпринимаемых в связи с наличием проблем в отношении качества производимой или произведенной серии БМКП.

13. В процессе сертификации серии готового БМКП перед ее выпуском уполномоченным лицом предприятия-производителя БМКП подтверждается, что:

все задействованные производственные площадки и площадки проведения контрольных испытаний имеют соответствующие лицензии на деятельность, а их деятельность соответствует требованиям настоящих Правил;

технические соглашения в области качества в ходе аутсорсинга услуг находятся в действующем состоянии;

процесс производства серии и сама серия соответствуют требованиям, установленным при регистрации данного БМКП и внутренними документами;

серия готового БМКП произведена в соответствии с требованиями настоящих Правил, а для серии БМКП, импортируемой из других стран - в соответствии с Правилами надлежащего производства БМКП данных стран, по крайней мере, требования которых не ниже, чем требования настоящих Правил;

вся система поставок материалов и компонентов БМКП прослеживается и документируется (включая условия их транспортировки);

используемые в ходе цикла производства материалы и компоненты БМКП соответствуют требованиям, установленным спецификациями;

получаемые промежуточные и нефасованный продукты производства БМКП соответствуют требованиям, установленным спецификациями;

критичные процессы производства и методы контроля качества данного БМКП являются контролируемыми и поддерживаются в действующем состоянии, учтены все критичные параметры/условия производства и параметры/условия контрольных испытаний;

персонал вовлеченный в цикл производства обучен и имеет соответствующую квалификацию;

любые отклонения или изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены лицами, имеющими необходимые полномочия;

соответствующий уполномоченный орган осведомлен о любых изменениях, требующих внесения изменений в регистрационное досье или лицензию на производство БМКП, и получено разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на внесение таких изменений;

проведены все необходимые проверки и контрольные испытания (в том числе дополнительный отбор проб, инспектирование, проверки и испытания, вызванные отклонениями в технологическом процессе или ввиду плановых изменений);

документация по технологическому процессу и контролю качества составлена и утверждена персоналом, имеющим необходимые полномочия;

все внутренние аудиты проведены в соответствии с требованиями системы обеспечения качества и настоящими Правилами;

приняты во внимание все факторы, которые, по мнению уполномоченного лица, являются существенными для качества данной серии;

условия хранения серии соответствуют установленным требованиям;

факт сертификации задокументирован.

14. Результатом сертификации является выписанный сертификат соответствия, в котором дается заключение о соответствии или не соответствии произведенной серии БМКП требованиям регистрационного досье, требованиям настоящих Правил, а также иным требованиям, установленным документацией по производству и контролю качества БМКП, применимых нормативных правовых актов Российской Федерации.

15. Сертификация серии БМКП должна быть зарегистрирована уполномоченным лицом в реестре или аналогичном документе, представленном для таких целей. Записи должны демонстрировать, что каждая производственная серия БМКП сертифицирована и на нее выписан документ о соответствии серии БМКП установленным требованиям качества.

16. Записи о сертификации серии БМКП должны храниться в актуальном состоянии согласно выполняемым операциям и оставаться в распоряжении уполномоченных органов в течение 5 лет после сертификации серии готового БМКП.

10.3 Использование оценки соответствия, проведенную третьими сторонами

17. В некоторых случаях уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП, выпускающего серии готового БМКП, может использовать стороннюю оценку соответствия требованиям надлежащего функционирования системы качества тех площадок, которые вовлечены в процесс производства и контроля БМКП. Основой такой оценки могут быть результаты аудитов, проведенных третьими сторонами на данных площадках.

18. Использование сторонней оценки соответствия третьими сторонами должно осуществляться в соответствии с требованиями главы 9 настоящих Правил.

19. Уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП, выпускающего серии готового БМКП, должно гарантировать, что финальная письменная оценка и утверждение отчета/протокола аудита третьей стороной была проведена согласно требованиям предприятия-производителя БМКП.

20. Уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП, выпускающего серии готового БМКП, должно быть осведомлено о результатах аудита с критическим влиянием на качество соответствующих серий БМКП до момента их сертификации.

21. Повторные аудиты должны проводиться в соответствии с принципами управления рисками по качеству.

10.4 Выпуск серии

22. Серии БМКП должны выпускаться в обращение только после их сертификации уполномоченным лицом, проведенной согласно представленным выше требованиям. До тех пор, пока серия не будет выпущена, она должна оставаться на производстве в статусе "Не выпущена".

23 На предприятии-производителе БМКП должны существовать соответствующие средства защиты, гарантирующие невозможность выпуска несертифицированных серий БМКП. Это могут быть как средства физической (например, посредством использования ограничение доступа, физического разделения и/или маркировки), так и средства электронной защиты (например, посредством использования компьютеризированной системы). Если несертифицированные серии БМКП перемещаются с одной авторизованной площадки на другую, должны существовать средства защиты, предотвращающие возможность преждевременного выпуска таких серий.

24. Выпуск серий БМКП осуществляется уполномоченным лицом по результатам их сертификации. Выпуск оформляется документально с присвоением статуса "Выпущена в обращение". Процедура выпуска серии готового БМКП и форма документа, в котором документируется выпуск серии, должны быть установлены. Если для документального оформления выпуска серии БМКП используют компьютеризированную систему, необходимо обратить особое внимание на выполнение требований, предусмотренных подразделом 4.2.3 главы 4 настоящих Правил.

15. Выпуск серии БМКП должен быть зарегистрирован уполномоченным лицом в реестре или аналогичном документе, представленном для таких целей. Записи должны демонстрировать, что каждая сертифицированная серия БМКП была выпущена и на нее выписан соответствующий документ о выпуске в обращение серии БМКП.

16. Записи о выпуске в обращение серии БМКП должны храниться в актуальном состоянии согласно выполняемым операциям и оставаться в распоряжении уполномоченных органов в течение 5 лет после выпуска серии готового БМКП.

25. После документального оформления выпуска серии БМКП уполномоченное лицо должно формально известить об этом производственную площадку. Способ и форма извещения о выпуске серии БМКП должна быть установлена.

ГЛАВА 11 Система претензий по качеству и отзывов из обращения

11.1 Общие требования

1. В целях защиты здоровья пациентов на предприятии-производителе БМКП, должна быть в наличии система и соответствующие процедуры по регистрации, оценке, расследованию и рассмотрению претензий по качеству выпущенных серий БМКП, в том числе их потенциальных дефектов качества, и при необходимости по эффективному и оперативному отзыву из обращения выпущенных серий БМКП.

2. Принципы управления рисками для качества должны применяться при расследовании и оценке дефектов качества БМКП, а также в процессе принятия решений в отношении отзыва выпущенных серий БМКП, корректирующих и предупреждающих действий и других мер по снижению риска. Руководство в отношении этих принципов содержится в главе 1 настоящих Правил.

3. Все заинтересованные компетентные органы должны быть своевременно проинформированы в случае подтвержденного дефекта БМКП (производственного дефекта, порчи продукции, выявления фальсификации, несоответствия регистрационному досье или спецификаций, или любых других серьезных проблем с качеством), который может привести к отзыву выпущенного БМКП.

4. В случае аутсорсинговой деятельности в техническом соглашении в области качества должны быть описаны роли и обязанности держателя регистрационного удостоверения и/или предприятия-производителя БМКП, и любых других соответствующих третьих сторон, вовлеченных в производство и контроль БМКП, в отношении оценки, принятия решений и распространения информации и реализации действий по снижению потенциальной опасности, связанной с дефектными сериями БМКП. Руководство в отношении аутсорсинговой деятельности приведено в Главе 9 настоящих Правил. Такие соглашения также должны содержать контактные данные ответственных лиц каждой стороны для осуществления связи с целью управления дефектами качества БМКП и вопросами, связанными с отзывом выпущенных серий БМКП из обращения.

11.2 Персонал и организация

5. Ответственность за управление расследованием претензий и дефектов качества, и принятие решений в отношении мер, которые должны быть приняты для управления любым потенциальным риском(ами), который создают эти проблемы, включая отзыв, должно нести подразделение обеспечения качества. Уполномоченное лицо, которое участвовало в сертификации и выпуске соответствующей серии или серий БМКП, должно быть незамедлительно формально проинформировано о любых расследованиях, действиях по снижению риска и любых операциях по отзыву данной(ых) выпущенной(ых) серии(й) БМКП.

6. Необходимо иметь достаточное количество обученного персонала в подразделении обеспечения качества и ресурсов для обработки, оценки, расследования и рассмотрения претензий и дефектов качества выпущенных серий БМКП и для реализации любых действий по снижению риска. Необходимо иметь достаточное количество обученного персонала и ресурсов для управления взаимодействиями с уполномоченными органами.

7. Должно предусматриваться использование соответствующего квалифицированного персонала различных подразделений предприятия-производителя БМКП.

8. Организация процесса работы с претензиями и дефектами качества выпущенных серий БМКП не должна приводить к задержкам в расследовании претензий и дефектов качества и управления ими.

11.3 Процедуры обработки и расследования претензий по качеству (включая потенциальные дефекты качества)

9. Распределение ролей и обязанностей всех заинтересованных сторон в ходе работы с претензиями и дефектами качества выпущенных серий БМКП, должно быть установлено соответствующей процедурой.

10. Должны быть в наличии письменные процедуры, описывающие действия, которые необходимо принять при получении претензии по качеству выпущенных серий БМКП. Все претензии должны быть задокументированы и оценены, чтобы установить, представляют ли они собой потенциальный дефект качества или другую проблему.

11. Особое внимание следует уделять установлению того, относится ли претензия или подозреваемый дефект качества выпущенных серий БМКП к фальсификации.

12. Поскольку не все полученные претензии, могут представлять фактические дефекты качества выпущенных серий БМКП, претензии, которые не свидетельствуют о потенциальном дефекте качества, следует надлежащим образом задокументировать и довести до сведения соответствующего подразделения/группы или лица, ответственного за расследование и управление такими претензиями как подозреваемые нежелательные реакции или побочные действия применения данных серий БМКП.

13. Должны быть в наличии процедуры, чтобы облегчить запросы о расследовании качества выпущенных серий БМКП в целях поддержки расследования сообщений о подозреваемых нежелательных реакциях или побочных действиях при применении данных серий БМКП.

14. Если инициируется расследование дефекта качества выпущенной серий БМКП, должны быть в наличии процедуры, предусматривающие, по крайней мере, следующее:

описание сообщенного дефекта качества;

определение значимости дефекта качества; в рамках этого следует предусматривать испытания архивных образцов (см. Приложение 3 к настоящим Правилам) и проверку всех записей/протоколов производства, упаковки, контроля и распределения серии БМКП, сертификатов анализа на все продукты производства БМКП, документацию о подтверждении соответствия, сертификации и выпуске данной серии БМКП;

необходимость запроса возврата образца и упаковки дефектной серии БМКП от заявителя и, если образец получен, необходимость выполнения соответствующей оценки;

оценку риска(ов), который представляет дефект качества выпущенной серий БМКП, в зависимости от серьезности и значимости дефекта;

процесс принятия решений в отношении потенциальной необходимости мер по снижению риска, которые необходимо принять, например, таких как отзыв из обращения выпущенной серий БМКП или другие действия;

оценку влияния, которое может оказать любое действие по отзыву из обращения, а также необходимость уведомить соответствующие органы о таком влиянии;

внутренний и внешний обмен информацией, который должен осуществляться в отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП и его расследования;

идентификацию потенциальной первопричины (причин) дефекта качества выпущенной серий БМКП;

необходимость в определении и осуществлении соответствующих корректирующих и предупреждающих действий, касающихся проблемы, а также в оценке их результативности.

11.4 Расследование и принятие решений

15. Информация, свидетельствующая о возможных дефектах качества выпущенной серий БМКП, должна быть зарегистрирована со всеми исходными подробностями.

16. Обоснованность и значимость всех зарегистрированных дефектов качества выпущенной серий БМКП должны быть задокументированы и оценены в соответствии с принципами управления рисками для качества, с целью обоснования решений, принятых в отношении объема проводимого расследования и предпринимаемых действий.

17. Если дефект качества выпущенной серий БМКП обнаружен или подозревается в какой-то одной серии, должно быть уделено внимание проверке других серий БМКП и в некоторых случаях других видов БМКП, для того чтобы определить, не оказались ли они также затронуты. В частности, должны быть исследованы другие серии БМКП, которые могут содержать части материалов или компонентов, использованных при производстве и контроле дефектной серии БМКП.

18. Расследование дефекта качества выпущенной серий БМКП должно включать обзор дефектов качества ранее выпущенных серий БМКП на используемой технологической линии или любую другую соответствующую информацию о любых признаках специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания и, возможно, дальнейших регуляторных действий.

19. Решения, принятые во время и после расследования дефектов качества выпущенной серии БМКП, должны отражать уровень риска, который представляет дефект качества, а также серьезность любого несоответствия регистрационному досье или требованиям настоящих Правил. Такие решения должны быть своевременными, чтобы обеспечить поддержание безопасности пациентов соразмерно уровню риска, который может представлять эта проблема.

20. Хотя на ранних стадиях расследования полная информация о характере и значимости дефекта качества выпущенной серий БМКП не всегда может быть доступна, процессы принятия решений все же должны обеспечивать, чтобы соответствующие действия по снижению риска принимались в соответствующих временных точках в ходе таких расследований. Все принятые решения и меры в отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП следует документировать.

21. В тех случаях, когда дефект качества выпущенной серий БМКП может привести к ее отзыву из обращения, предприятие-производитель БМКП должно своевременно проинформировать об этом держателя регистрационного удостоверения и все заинтересованные компетентные органы.

11.5 Анализ основных причин, корректирующие и предупреждающие действия

22. В ходе расследования дефектов качества выпущенной серий БМКП должен применяться соответствующий уровень работы по анализу основных причин. В случаях, когда истинная причина(ы) дефекта качества не может быть определена, должно быть уделено внимание идентификации наиболее вероятной причины и обращению с ней.

23. Если в качестве причины дефекта качества выпущенной серий БМКП подозревается или определена человеческая ошибка, это должно быть формально обосновано и тщательно рассмотрено, с тем чтобы не были упущены из виду возможные процессные, процедурные или системные ошибки, или проблемы.

24. В отношении дефекта качества выпущенной серий БМКП должны быть определены и приняты соответствующие корректирующие и предупреждающие действия. Результативность таких действий следует проверить и оценить.

25. Данные о дефектах качества выпущенной серий БМКП должны включаться в обзор качества продуктов производства в виде соответствующего анализа тенденций (трендов) для выявления любых специфических или повторяющихся проблем, требующих внимания.

11.6 Отзыв продукции и другие потенциальные действия, направленные на снижение рисков

26. Должны быть установлены письменные процедуры, регулярно пересматриваемые и обновляемые по мере необходимости, в целях осуществления любой деятельности по отзыву из обращения выпущенных серий БМКП.

27. После сертификации и выпуска серии БМКП любой возврат ее из обращения из-за дефекта качества должен рассматриваться и управляться как отзыв. Это положение не применяется к изъятию (или возврату) образцов серии БМКП из обращения для содействия расследованию отчетности по дефектам качества.

28. Должна быть возможность инициировать операции по отзыву из обращения выпущенной серий БМКП оперативно и в любое время. В некоторых случаях в целях защиты здоровья пациентов, может потребоваться инициация операции по отзыву из обращения выпущенной серий БМКП до установления истинной причины и всей значимости дефекта качества данной серии.

29. Записи/протоколы о распределении выпущенной серий БМКП должны быть легко доступны для всех лиц, ответственных за отзыв, и содержать достаточную информацию о заказчиках, получивших выпущенную серию (с указанием адреса, номеров телефона и (или) факса, работающих круглосуточно, номеров серии и количества упаковок поставленной серии), в том числе в отношении экспортируемой продукции и образцов переданных на экспертизу.

30. В случае исследуемых БМКП должны быть идентифицированы все исследовательские площадки и должны быть указаны страны назначения. В случае исследуемого БМКП, на которое было выдано регистрационное удостоверение, предприятие-производитель БМКП должно информировать держателя регистрационного удостоверения о любом дефекте качества, который может быть связан с зарегистрированным БМКП. Исследовательская площадка должна внедрить процедуру быстрого раскодирования, ослепленного в клиническом исследовании БМКП, где это необходимо, для оперативного отзыва из обращения полученной серии БМКП. Исследовательская площадка должна обеспечить, чтобы процедура раскрывала идентичность БМКП только в той мере, которая необходима.

31. Следует уделить внимание последующим консультациям с заинтересованными уполномоченными органами о том, насколько далеко должны распространяться действия по отзыву из обращения выпущенной серий БМКП в сети распределения, учитывая потенциальный риск для здоровья пациентов и любого воздействия, которое могут иметь предлагаемые действия по отзыву. Уполномоченные органы также должны быть проинформированы в ситуациях, когда не ведется никаких действий по отзыву из обращения, предложенных для дефектной серии БМКП, в связи с истечением ее срока годности.

32. В случае намерения отозвать из обращения выпущенную серию БМКП об этом должны быть заранее проинформированы все заинтересованные уполномоченные органы. Для очень серьезных проблем (то есть с возможным серьезным влиянием на здоровье пациентов), вероятно, придется принимать срочные действия по снижению риска (такие как отзыв выпущенной серий БМКП), предварительно уведомив об этом компетентные органы. Везде, где возможно, необходимо стремиться к тому, чтобы такие действия были заблаговременно, до их выполнения, согласованы с заинтересованными уполномоченными органами.

33. Следует также учитывать, могут ли предлагаемые действия по отзыву из обращения выпущенной серий БМКП по-разному повлиять на различные рынки (при экспортировании серии), и, если это так, должны быть разработаны и обсуждены с заинтересованными уполномоченными органами соответствующие действия по снижению риска для конкретного рынка.

34. В случае серий аутологичных БМКП отзыв из обращения может быть инициирован предприятием-производителем БМКП в отсутствии каких-либо дефектов качества и/или претензий по качеству - в результате смерти пациента.

35. Отозванная из обращения серия БМКП должна быть идентифицирована и храниться отдельно в безопасном месте до принятия решения о том, как с ней поступить. Должно быть документально оформлено официальное распоряжение в отношении всех отозванных серий БМКП.

36. Ход процесса отзыва из обращения выпущенной серии БМКП должен регистрироваться до завершения и выпуска окончательного отчета, включающего баланс между количеством упаковок выпущенной и возвращенной серий БМКП.

37. Эффективность мероприятий по отзыву из обращения следует регулярно подвергать внутреннему аудиту для подтверждения, что они остаются надежными и пригодными для использования. Такие аудиты должны распространяться на ситуации, как в рабочее время, так и во внеурочное время. При выполнении таких оценок следует рассмотреть необходимость выполнения имитации действий по отзыву из обращения выпущенной серии БМКП.

38. В дополнение к отзыву из обращения существуют и другие возможные действия по снижению риска, которые могут предприниматься в целях управления рисками, создаваемыми дефектами качества выпущенной серии БМКП. Такие действия могут включать выпуск предупредительных сообщений для медицинских работников в отношении использования ими потенциально дефектной серии БМКП. Их следует рассматривать в индивидуальном порядке и обсуждать с заинтересованными уполномоченными органами.

Приложение 1 Квалификация и валидация

Общие положения

Данное приложение описывает принципы квалификации и валидации, применимые к мощностям, оборудованию, инженерным системам и процессам, используемым для производства БМКП.

Основным требованием является контроль производителем критических аспектов его конкретной деятельности посредством квалификации и валидации на протяжении жизненного цикла продукта и процесса. Любые плановые изменения мощностей, оборудования, инженерных систем и процессов, способные повлиять на качество продуктов производства БМКП, должны оформляться документально. Необходимо оценивать их влияние на статус валидации (квалификации) или на стратегию контроля.

На протяжении жизненного цикла БМКП должен использоваться подход управления рисками по качеству. В качестве компонента системы управления рисками по качеству решения о границах и объеме валидации и квалификации должны базироваться на обоснованной и документально оформленной оценке рисков в отношении мощностей, оборудования, инженерных систем и процессов.

Данные, подкрепляющие квалификационные и/или валидационные исследования и полученные из источников, находящихся за пределами собственной валидационной программы производителя, могут использоваться при условии наличия обоснования такого подхода, а также наличия гарантии осуществления соответствующих контрольных мероприятий на протяжении процесса сбора таких данных.

Организация и планирование квалификации и валидации

Все квалификационные и валидационные мероприятия должны планироваться. Они должны принимать во внимание жизненный цикл оборудования, процессов и продукции.

Валидационные мероприятия должны проводиться только соответствующим образом обученным персоналом с соблюдением утвержденных валидационных процедур.

Персонал, осуществляющий валидацию, должен отчитываться перед руководством по качеству или руководителем по обеспечению качества.

Ключевые элементы валидационной программы предприятия должны быть четко определены и документально оформлены в Валидационном Мастер-плане (ВМП) или аналогичных документах.

ВМП должен представлять собой справочный документ, написанный кратко, точно и ясно. Он должен содержать сведения, по меньшей мере, по следующим аспектам:

общая информация, содержащая основные принципы валидации и квалификации;

распределение ответственности между лицами, задействованными в составлении и выполнении валидационной программы предприятия;

объем валидации и квалификации, включающий краткий обзор мощностей, систем, оборудования и процессов на предприятии;

планирование и разработка графика валидационных и квалификационных работ;

контроль изменений и работа с отклонениями по валидации;

краткое обоснование того, каким образом устанавливаются критерии приемлемости в ходе валидационных и квалификационных работ;

описание мероприятий по обучению персонала, задействованного в проведении квалификации и валидации

ссылки на существующие документы предприятия, в т.ч. содержащие форматы шаблонов, используемых для протоколов и отчетов;

описание стратегии по продолжающейся верификации (проверке), включая требования к мониторингу и периодическому тестированию.

В случае больших и сложных проектов планирование приобретает дополнительное значение; необходимым может быть создание нескольких отдельных валидационных мастер-планов.

Для валидационных мероприятий должен использоваться подход управления рисками по качеству, при необходимости с повторной оценкой рисков, проводимой в свете растущего объема знаний и понимания характера изменений на стадии проектирования или в процессе коммерческого производства. Необходимо четкое документальное оформление пути, по которому применяется оценка рисков для поддержки валидационной деятельности.

Документация

Надлежащая практика по документации является важной для поддержания соответствующего управления знаниями на протяжении жизненного цикла валидации.

Все документы, формируемые в процессе валидации/квалификации, должны утверждаться соответствующим персоналом согласно действующей системе качества предприятия.

Характер связи между документами в комплексных валидационных проектах должен быть четко определен, а любые взаимосвязи документов должны быть оформлены документально.

Должен формироваться письменный валидационный/квалификационный протокол, определяющий важные критические системы, свойства и параметры, а также критерии приемлемости для них.

Если валидационные/квалификационные протоколы предоставляются третьей стороной, то тогда производитель должен подтвердить их пригодность и соответствие процедурам компании перед их утверждением.

Любые изменения, внесенные в утвержденный протокол в процессе его исполнения, должны оформляться документально и быть обоснованы.

Результаты, не удовлетворяющие предварительно определенным критериям приемлемости, должны регистрироваться в качестве отклонения, подвергаться полному расследованию, а их значение для валидации - обсуждаться в отчете.

Выводы по валидации/квалификации должны быть приведены, а полученные результаты - представляться в краткой форме в сравнении с критериями приемлемости. Любые последующие изменения критериев приемлемости должны обосновываться, а также должны даваться окончательные рекомендации по итогам валидации.

Формальный выпуск на следующий этап процесса валидации/квалификации должен осуществляться соответствующим ответственным персоналом (либо в качестве компонента утверждения валидационного/квалификационного отчета, либо в форме отдельного обобщающего документа). Условное утверждение для перехода на следующий этап может иметь место при условии, если не были полностью рассмотрены конкретные критерии приемлемости или отклонения, и имеется документально оформленная оценка отсутствия существенного влияния на последующие операции.

Стадии квалификации оборудования, мощностей и инженерных систем

Валидационные и квалификационные мероприятия должны рассматривать все этапы, начиная с первоначальной разработки спецификации с требованиями пользователя или первоначальной разработки процесса и заканчивая окончанием использования оборудования, мощностей или процесса. Основные этапы и некоторые предлагаемые критерии (хотя они, конечно же, зависят от обстоятельств индивидуального проекта и могут отличаться), которые могут быть включены на каждом этапе, представлены в нижеследующих подразделах 4.1-4.6.

Спецификация с требованиями пользователя (URS)

Спецификация для новых мощностей, систем или оборудования должна определяться в URS-спецификации и/или функциональной спецификации (FS). Критические элементы качества должны определяться на данном этапе, а все риски - минимизироваться. URS спецификация должна являться отправной точкой жизненного цикла валидации.

Квалификация проекта (DQ)

Следующим элементом валидации новых мощностей, систем или оборудования является стадия квалификации проекта, на которой демонстрируется и документально оформляется соответствие проекта (дизайна) требованиям настоящих правил. Также на стадии квалификации проекта необходимо провести проверку требований URS спецификации.

Приемо-сдаточные испытания на заводе-изготовителе (FAT) / Приемо-сдаточные испытания на заводе заказчика (SAT)

Оборудование (в особенности в случае внедрения новых или комплексных технологий) должно оцениваться на площадке продавца до момента его поставки.

До момента установки (монтажа), необходимо подтвердить соответствие оборудования требованиям URS/функциональной спецификации на площадке продавца (если нет иного указания).

Если применимо и обосновано, проверка документации и некоторые испытания могут быть проведены на стадии FAT без необходимости их повторного проведения на площадке заказчика (при условии демонстрации отсутствия влияния на функциональность в результате транспортировки и установки).

Проведение FAT-испытаний может быть дополнено осуществлением приемо-сдаточных испытаний на площадке заказчика (SAT) после получения оборудования производственной площадкой.

Квалификация монтажа (IQ)

Стадия IQ должна проводиться для новых или модифицированных мощностей, систем и оборудования.

Стадия IQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

монтаж оборудования, трубопроводов, инженерного и контрольно-измерительного оборудования согласно подробностям, представленным в проекте, и подтверждение текущей технологической части относительно чертежей и спецификаций;

проверка корректного монтажа в сравнении с предварительно определенными критериями;

сбор и проверка операционных и рабочих инструкций поставщика и требований по обслуживанию;

калибровка контрольно-измерительного оборудования;

проверка материалов конструкции.

Квалификация функционирования (OQ)

Обычно стадия OQ проводится после стадии IQ, однако в зависимости от степени сложности оборудования эта стадия может проводиться в комбинации с квалификацией монтажа (IOQ).

Стадия OQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

испытания, которые были разработаны на основе знаний о процессах, системах и оборудовании.

испытания, направленные на подтверждение верхних и нижних рабочих пределов и/или условий "наихудшего случая".

Завершение успешной стадии OQ должно давать возможность окончательной доработки планов по обслуживанию, стандартных операционных процедур и процедур очистки, требований по профилактическому обслуживанию, а также возможность завершения обучения операторов.

Квалификация эксплуатации (PQ)

Стадия PQ должна следовать после успешного завершения стадий IQ и OQ.

Хотя стадия PQ описывается в качестве отдельного вида деятельности, в некоторых случаях она может осуществляться в комбинации со стадией OQ или валидацией процесса.

Стадия PQ может включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

испытания с использованием производственных материалов или имитирующего продукта со схожими характеристиками и размера серии наихудшего случая. Частота отбора проб, используемая для подтверждения контроля процесса, должна быть обоснована;

испытания должны охватывать рабочий диапазон процесса (если нет иного документально оформленного доказательства, полученного на этапах разработки и подтверждающего наличие рабочих диапазонов).

Валидация процесса

Требования и принципы, определенные в данном разделе, применимы к производству всех БМКП. Они охватывают первоначальную валидацию новых процессов, последующую валидацию модифицированных процессов, трансферы на предприятие и продолжающуюся верификацию (проверку) процессов.

БМКП может разрабатываться с использованием традиционного подхода или подхода постоянной верификации, однако, в независимости от используемого подхода необходимо продемонстрировать, что процесс является надежным (устойчивым) и гарантирует соответствующее качество продукции до выпуска БМКП на рынок. Производственные процессы должны подвергаться перспективной валидации (по возможности до реализации БМКП).

Валидация процесса для новой продукции должна охватывать все планируемые к реализации дозировки БМКП и площадки производства. Как бы то ни было, количество валидационных серий может быть уменьшено с использованием подхода группировки для продукции, передаваемой в рамках трансфера с одной площадки на другую (или в пределах одной площадки), а также если существуют знания о продукции, включающие в себя содержание предыдущей валидации. Данный подход может быть приемлемым для различных дозировок и размеров серии (при наличии соответствующего обоснования).

Что касается трансфера существующей продукции на площадку, процесс производства и мероприятия контроля должны соответствовать действующим стандартам лицензирования для такого типа продукции.

Валидация процесса должна определять, может ли иметь место соответствие всех относящихся к делу характеристик по качеству и технологических параметров, считающихся важными для сохранения статуса валидации и приемлемого качества продукции. Базис, на основании которого технологические параметры и характеристики по качеству определяются как критические или некритические, должен оформляться документально, принимая во внимание результаты мероприятий по оценке рисков.

Обычно серии, произведенные с целью валидации процесса, должны иметь тот же размер, что и планируемые серии коммерческого масштаба. Использование каких-либо других размеров серии должно обосновываться (например, для непрерывного процесса производства).

Мощности, системы, инженерные системы и оборудование, использованные для валидации процесса, должны быть квалифицированы. Аналитические методики должны пройти валидацию.

В процесс валидации может вовлекаться производственный персонал, персонал службы разработки или групп трансфера. Серии должны производиться обученным персоналом согласно настоящим Правилам с использованием утвержденной документации. Ожидается, что производственный персонал будет принимать участие в производстве валидационных серий для облегчения понимания процесса до запуска коммерческого производства.

Если валидационные серии выпускаются на рынок, это должно быть предварительно определено. Условия, в которых они производятся, должны полностью соответствовать настоящим Правилам, валидационным критериям приемлемости, критериям продолжающейся верификации (проверки) процесса (если используется), а также требованиям лицензирования.

Сопутствующая валидация

В исключительных обстоятельствах, когда имеет место серьезное соотношение "риск/польза" для пациента, приемлемым может быть отсутствие завершения валидационной программы до момента запуска рутинного производства и использование сопутствующей валидации. Как бы то ни было, решение о проведении сопутствующей валидации должно быть обосновано, документально оформлено в ВМП и утверждено соответствующим персоналом.

Если подход по проведению сопутствующей валидации принят, должны иметься сведения, достаточные для поддержки вывода о том, что любая серия БМКП является однородной и соответствует определенным критериям приемлемости. Результаты и выводы должны формально документироваться и предоставляться лицу, ответственному за принятие решения о выпуске продукции, до момента ее выпуска.

Традиционный подход к валидации

При традиционном подходе для подтверждения воспроизводимости в рутинных условиях производится ряд серий готового БМКП.

Число производимых серий и отбираемых образцов должны основываться на принципах управления рисками по качеству, они должны предоставлять достаточный объем данных для оценки. Каждый производитель должен определить и обосновать количество серий, необходимое для демонстрации высокой степени уверенности в возможностях процесса постоянно получать качественный БМКП.

Минимальным приемлемым для валидации процесса считается производство как минимум 3 последовательных серий. Однако обосновать можно и другое количество серий, принимая во внимание использование стандартных методов производства и наличие уже существующих на предприятии аналогичных процессов или продукции. Операции по первоначальной валидации должны осуществляться с использованием трех серий, после чего полученные данные могут дополняться дальнейшими сведениями, полученными на последующих сериях и являющимися компонентом продолжающейся верификации (проверки) процесса.

Протокол валидации процесса должен включать описание критических технологических параметров (СРР), критических характеристик по качеству (CQA) и связанные с ними критерии приемлемости, которые должны основываться на данных процесса разработки или документально оформленных знаниях о процессе.

Валидационные протоколы должны включать в себя следующее (но не ограничиваться лишь этим):

краткое описание процесса;

краткий обзор критических характеристик по качеству, требующих исследования;

краткий обзор критических технологических параметров и связанных с ними пределов;

перечень используемого оборудования/мощностей (включая контрольно-измерительное оборудование);

мониторирующее/записывающее оборудование вместе со статусом его калибровки;

перечень аналитических методик и валидация методик (при необходимости);

предлагаемые мероприятия постадийного контроля с критериями приемлемости, а также причина(ы) выбора каждого мероприятия постадийного контроля;

план отбора проб и его обоснование;

методы регистрации и оценки результатов;

функции и обязанности задействованных лиц;

предполагаемые временные рамки.

Продолжающаяся верификация (проверка) процесса

При высоком понимании процесса и наличии достаточных сведений, полученных в ходе его разработки, в качестве альтернативы традиционному подходу валидации процесса можно использовать продолжающуюся верификацию процесса.

Должна быть разработана система верификации процесса. Также должна иметься в наличии научно обоснованная стратегия контроля для необходимых характеристик поступающих материалов, критических характеристик по качеству и критических технологических параметров для подтверждения получения (исполнения) соответствующей продукции. Сюда также должна быть включена регулярная оценка стратегии контроля. Каждый производитель должен определить и обосновать количество серий, необходимое для демонстрации высокой степени уверенности в том, что процесс способен непрерывно приводить к получению качественной продукции.

Перечисленные выше общие принципы также остаются применимыми.

Также может применяться и гибридный подход с использованием традиционного подхода и продолжающейся верификации различных производственных этапов. Если имеется существенное количество знаний о БМКП и технологическом процессе, а также есть понимание, полученное на основании опыта производства и исторических данных по сериям, возможно использование продолжающейся верификации. Такая верификация может использоваться для валидационных мероприятий после внесения изменений или в процессе продолжающейся верификации процесса даже в том случае, если первоначальная валидация БМКП осуществлялась с применением традиционного подхода.

Продолжающаяся верификация (проверка) процесса в ходе жизненного цикла

Производители должны осуществлять мониторинг качества продукции для гарантии поддержания статуса контроля на протяжении жизненного цикла с оценкой релевантных (относящихся к делу) технологических трендов.

Объем и частота продолжающейся верификации процесса должны подвергаться периодическому обзору и при необходимости меняться, принимая во внимание уровень понимания процесса и рабочих характеристик в любой момент времени жизненного цикла продукции.

Продолжающаяся верификация процесса должна осуществляться в рамках утвержденного протокола. Для документального оформления полученных результатов должен формироваться соответствующий отчет. При необходимости должны использоваться статистические инструменты для подкрепления выводов, касающихся вариабельности и возможностей указанного контроля, а также для гарантии сохранения статуса контроля.

Продолжающаяся верификация процесса должна использоваться для поддержки статуса валидации БМКП в обзоре по качеству продукта. Как бы то ни было, также следует рассматривать вопрос поступательного внедрения изменений на протяжении времени и оценки необходимости осуществления каких-либо дополнительных действий (например, увеличение частоты отбора проб).

Необходимо рассматривать вопрос продолжающейся верификации процесса, если индивидуальное изменение или последовательные поступательные изменения в ходе жизненного цикла продукции могут оказать влияние на валидированный статус процесса.

Проверка (верификация) транспортировки

Готовый БМКП, его образцы и компоненты (в т.ч. донорские биологические материалы) должны транспортироваться согласно условиям, установленным соответствующими спецификациями, технологическим регламентом и/или нормативным документом на БМКП.

Валидация транспортировки может быть достаточно проблематичной из-за большого количества вовлеченных изменчивых факторов, однако, при этом маршруты транспортировки должны быть четко определены. Для трансконтинентальных перевозок также необходимо принимать во внимание сезонные изменения.

Необходимо провести оценку рисков для рассмотрения влияния условий, отличных от температуры, в процессе транспортировки (например, влажность, вибрация, задержки при транспортировке, сбои устройств регистрации данных (дата логгеров), доливка жидкого азота, чувствительность продукции и другие соответствующие факторы).

В связи с изменчивыми условиями, ожидаемыми в процессе транспортировки (например, в результате задержки в аэропортах), следует осуществлять непрерывный мониторинг любых критических условий окружающей среды, воздействию которых может подвергаться готовый БМКП.

Валидация упаковки

Изменение технологических параметров оборудования в процессе первичной упаковки может оказать существенное влияние на целостность и надлежащее функционирование упаковки (например, флаконы), поэтому процессы первичной упаковки также должны подвергаться валидации.

Квалификация установок машины по типам указанной выше упаковки должна осуществляться на минимальной и максимальной рабочей скорости, определенной для критических параметров, таких как температура, скорость машины и т.п.

Валидация инженерных систем

Качество критичных, влияющих на качество БМКП и его компонентов, средств обеспечения (пар, вода, воздух, специальные газы и т.п.) должно быть подтверждено после монтажа обеспечивающих их распределение и/или получение инженерных систем, данные системы должны подвергаться квалификации согласно изложенным выше требованиям.

Период и объем квалификации также должен (при необходимости) отражать любые сезонные изменения и предназначенный характер использования инженерной системы.

Валидация аналитических методик

Все аналитические методики, используемые в операциях по квалификации, валидации или очистке, должны подвергаться валидации с соответствующими пределами обнаружения и количественного определения (при необходимости).

Если осуществляется микробиологическое тестирование продуктов производства БМКП, метод должен подвергаться валидации для подтверждения отсутствия влияния со стороны анализируемого продукта на результат.

Если проводится микробиологическое тестирование поверхностей чистых помещений, должна проводиться валидация аналитической методики с целью подтверждения отсутствия влияния со стороны средств санитарной обработки на результат.

Валидация очистки

Валидация очистки должна проводиться с целью подтверждения эффективности процедуры очистки для всего оборудования и многоразовых материалов (стеклянные бутыли, дозаторы, флаконы и т.п.), контактирующих с продуктами производства БМКП и их компонентами.

Для уменьшения риска контаминации БМКП и его компонентов, а также для уменьшения объема валидации очистки, использование оборудования и многоразовых материалов, контактирующих напрямую с БМКП, должно быть сведено к минимуму путем использования одноразовых материалов (стерильного пластика, емкостей, дозаторов наполняющего устройства), которые не требуют проведение очистки и, следовательно, валидации.

Визуальная проверка чистоты может являться важным критерием приемлемости для валидации очистки, но неприемлемым является использование данного критерия в одиночку.

Признается, что программа валидации очистки может требовать определенного времени для ее завершения. Может потребоваться проведение валидации с продолжающейся верификацией после каждой серии. Оценке должен подвергаться объем данных верификации, достаточный для подкрепления вывода о чистоте оборудования.

Валидация также должна рассматривать уровень автоматизации процесса очистки. Если используется автоматический процесс, валидации должен подвергаться определенный обычный рабочий диапазон инженерной системы. Если используется неавтоматизированный (ручной) процесс, необходимо проводить оценку с целью определения изменчивых факторов. Это факторы, влияющие на эффективность очистки (например, операторы, уровень детализации в процедурах (например, по времени ополаскивания) и пр.). Что касается неавтоматизированного (ручного) процесса, в случае определения изменчивых факторов для валидационных исследований по очистке необходимо использовать условия наихудшего случая.

Пределы по переносу остатков продукции должны основываться на токсикологической оценке, связанной со спецификой БМКП и его компонентов. Обоснование выбранного значения допустимой суточной дозы должно оформляться документально в оценке рисков с указанием всех вспомогательных ссылок. Также необходимо подтвердить удаление используемых чистящих средств (если применяются). Критерии приемлемости должны также рассматривать возможный кумулятивный эффект (эффект накопления) для многочисленных единиц оборудования, составляющих технологическую цепочку.

В процессе валидации необходимо проводить оценку возможности микробиологического загрязнения и (если применимо) загрязнения эндотоксинами. Влияние времени хранения перед очисткой и времени между очисткой и использованием должно приниматься во внимание для определения времени выдержки (грязное и чистое состояние) при валидации очистки.

При планировании валидации очистки надо принимать во внимание периодичность проведения последовательных производственных серий одного препарата для получения достаточного количества данных для оценки качества очистки в ходе валидации.

Валидацию очистки желательно проводить в ходе последовательного производства нескольких серий продукта наихудшего случая.

Если в качестве модели валидации очистки применяется подход с использованием компонента наихудшего случая, необходимо дать обоснование по выбору компонента БМКП наихудшего случая и провести оценку влияния вводимых новых продуктов на процесс очистки. Валидация очистки с использованием наихудшего случая должна проводиться для каждого метода, используемого для очистки.

Протоколы валидации очистки должны подробно описывать точки отбора проб, содержать обоснование по выбору таких точек и определять критерии приемлемости.

Пробы должны отбираться методом свабов и/или ополаскивания на последней стадии очистки. Отбор проб возможен и с использованием других методов (в зависимости от расположения точек отбора). Материал, используемый для отбора проб методом свабов, не должен оказывать влияния на результат. Если используются методы ополаскивания, отбор проб должен осуществляться в ходе последнего ополаскивания процедуры очистки.

Обычно процедура очистки должна проводиться соответствующее количество раз на основании оценки рисков и соответствовать критериям приемлемости для подтверждения валидации метода очистки.

Если валидация очистки продемонстрировала свою неэффективность или неуместность для каких-то единиц оборудования, то тогда для каждого вида БМКП необходимо использовать специализированное оборудование.

Повторная валидация/квалификация

Повторная валидация/квалификация проводится в том случае если в процесс, оборудование, системы вносится критическое или значительное изменение, которое может привести к выходу из строя оборудования и системы, ухудшения качества и изменения объема выпускаемого готового БМКП и его компонентов, ухудшения процессов очистки и транспортировки, а также создаст любые дополнительные риски для готового БМКП и его компонентов.

В остальных случаях для подтверждения статуса валидации достаточно мероприятий по повторяющейся верификации (проверки) процесса, оборудования и систем, описанных выше.

Контроль изменений

Процесс работы с изменениями является важным компонентом процесса управления знаниями и должен осуществляться в рамках системы качества предприятия.

Должны существовать письменные процедуры, описывающие характер действий, предпринимаемых в случае предложения планового изменения в ходе жизненного цикла, способного оказать влияние на качество БМКП или его воспроизводимость.

Для оценки плановых изменений должен использоваться процесс управления рисками по качеству. Это необходимо для определения потенциального влияния на качество БМКП, систему качества, документацию, валидацию, нормативный статус, калибровку, обслуживание и на любые другие системы с целью предотвращения нежелательных последствий и планирования необходимых усилий по верификации процесса.

Изменения должны согласовываться и утверждаться ответственными лицами или выполняющим соответствующие функции персоналом согласно системе качества предприятия.

После внедрения изменения должна проводиться оценка его эффективности для подтверждения успешной реализации (внедрения) изменения.

Приложение 2 Биомедицинские клеточные продукты, предназначенные для клинических исследований

Основные положения

Биомедицинские клеточные продукты (БМКП) для клинических исследований должны быть произведены в соответствии с настоящими Правилами и с учетом требований, соответствующих нормативных правовых актов Российской Федерации в зависимости от стадии разработки БМКП. Условия работы должны быть гибкими, чтобы обеспечивать возможность внесения изменений по мере расширения знаний о процессе, и должны отвечать стадии разработки БМКП.

В ходе клинических исследований могут возникнуть дополнительные риски для участвующих в них пациентах по сравнению с рисками для тех пациентов, которые принимают зарегистрированные БМКП.

Применение настоящих Правил к производству исследуемых БМКП направлено на минимизацию рисков для пациентов, а также на то, чтобы на результаты клинических исследований не повлияли недостаточно изученные безопасность, качество или эффективность БМКП, являющиеся следствием его ненадлежащего производства.

В равной мере эти требования предназначены для обеспечения постоянства от серии к серии одного и того же исследуемого БМКП, используемого в одном или в разных клинических исследованиях, а также для документального оформления и обоснования изменений в процессе разработки такого БМКП.

Производство исследуемых БМКП связано с дополнительной сложностью по сравнению с производством зарегистрированных БМКП из-за отсутствия четко установленных, полностью стандартизированных и валидированных процедур, существующих различий в схемах клинических исследований и, как следствие, разных требований к упаковкам (необходимость маскирования, использование "слепого" метода), а также из-за высокого риска перекрестной контаминации и перепутывания БМКП. Кроме того, данные об эффективности и токсичности БМКП могут быть неполными. Персонал производителя должен пройти подготовку по применению настоящих Правил в отношении исследуемых БМКП Должно быть установлено взаимодействие со спонсорами клинических исследований, которые являются ответственными за организацию клинических исследований, включая качество исследуемых БМКП. Возросшая сложность технологического процесса требует применения высокоэффективной системы качества.

Настоящим Приложением также установлены требования к оформлению заказов, отгрузке, транспортировке и возврату БМКП, предназначенных для клинических исследований.

БМКП сравнения и плацебо

Пациентам могут быть предоставлены БМКП, являющиеся БМПК сравнения или плацебо в соответствии с протоколом клинического исследования. Эти БМКП могут быть предоставлены спонсором или исследователем. Спонсор должен гарантировать, что данные БМКП соответствуют утвержденному протоколу клинического исследования и имеют требуемое для цели исследования качество. При этом он должен принять во внимание: источник БМКП, статус регистрации и переупаковки являются ли такие БМКП зарегистрированными и были ли они переупакованы. Производство и контроль качества плацебо и БМПК сравнения должен осуществляться в соответствии с настоящими Правилами.

Для целей проведения "слепых" ("маскированных") исследований вторичная упаковка БМПК сравнения может быть изменена с целью маскирования БМПК сравнения. Недопустимо изменение первичной упаковки и такие изменения вторичной упаковки, которые могут привести к потере качества БМКП. В рамках маскирования возможно изменение маркировки на первичной и вторичной упаковке БМПК сравнения с целью скрыть название и иные специфические признаки БМКП сравнения.

Управление качеством

Система качества производства БМКП, разработанная и внедренная предприятием-производителем БМКП, должна соответствовать требованиям настоящих Правил, должна быть документально оформлена и доступна спонсору клинических исследований.

Технологический регламент, технологические инструкции и спецификации на исследуемые БМКП могут изменяться в процессе их разработки, но при этом необходимо обеспечить полный контроль и прослеживаемость всех изменений, а также преемственность и аналогичность качества БМПК. Недопустимо использование БМПК несопоставимого качества в одном клиническом исследовании, если это специально не оговорено протоколом клинического исследования и не является одной из целей исследования.

Персонал

Весь персонал, деятельность которого связана с исследуемыми БМКП, должен пройти соответствующее обучение, связанное со спецификой данного вида продукции.

Даже в случаях, когда штат работников немногочисленный, для производства каждой серии исследуемых БМКП должен быть определен отдельный персонал, отвечающий за производство и контроль качества на производстве.

Уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП должно обеспечить наличие соответствующих подсистем системы качества (см. Главу 1 настоящих Правил), отвечающих требованиям настоящего Приложения. Для этого уполномоченное лицо должно иметь надлежащую подготовку в области разработки БМКП и проведения клинических исследований. Руководство для уполномоченного лица по оценке исследуемых БМКП приведено в разделе 8 настоящего Приложения.

Помещения и оборудование

При работе с исследуемыми БМКП информация о токсичности и активности может быть неполной, в связи с этим производитель должен уделять особое внимание сведению к минимуму рисков перекрестной контаминации. Конструкция оборудования и помещений, методы контрольных испытаний и внутрипроцессного контроля, а также пределы допустимых концентраций остатков после очистки должны учитывать характер указанных рисков. В соответствующих случаях предприятие-производитель БМКП должно уделять большое внимание организации и проведению циклов производства серий БМКП.

Документация

Общие требования

По ходу разработки (клинических исследований) БМКП их необходимо периодически оценивать и обновлять (при необходимости) регламент, технологические инструкции, инструкции по упаковке и спецификации на материалы и продукты производства БМКП. В каждой новой версии должны быть учтены самые последние данные, используемая в настоящее время технология, требования Государственной фармакопеи Российской Федерации и нормативных правовых актов Российской Федерации. Новая версия должна также содержать ссылку на предыдущую версию для обеспечения прослеживаемости изменений. Производитель должен утвердить процедуру для внесения любых изменений, которые могут повлиять на качество исследуемого БМКП, в частности, на его стабильность.

Обоснования для внесения изменений должны быть документально оформлены. Производитель должен проанализировать влияние внесенных изменений на качество исследуемого БМКП и на результаты проводимого клинические исследования. Результаты такого анализа должны быть оформлены документально. При изменении условий производства БМКП для клинических исследований необходимо сопоставить качество БМПК произведенного по старой и измененной технологиям с точки зрения влияния выявленных изменений на эффективность и безопасность БМКП. Если сопоставление качества не позволяют предсказать влияние изменений технологии производства БМКП на эффективность и безопасность, требуется проведение сравнительных фармакологических и (или) токсикологических исследований.

Регламент и технологические инструкции

Каждая производственная операция или операция по отгрузке должна выполняться в соответствии с четкой и достаточно полной инструкцией и сопровождаться оформлением соответствующих записей/протоколов. Технологический регламент может быть лабораторным и не окончательным. Если операция не является повторяемой, то не обязательно составлять окончательный вариант технологической инструкции. Регламент и технологические инструкции должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о БМКП.

Записи/протоколы имеют особое значение для подготовки окончательных текстов документов, которые будут использоваться при серийном производстве после получения регистрационного удостоверения на БМКП. В соответствии с этим все используемые записи/протоколы должны быть детальными и завершенными.

Информация, содержащаяся в досье на БМКП, должна использоваться при разработке подробных инструкций по производству, упаковке, испытаниям для контроля качества, условиям хранения и транспортировки БМКП.

Инструкции по упаковке

Количество единиц упаковываемой серии готового БМКП должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества, и отбора архивных образцов для хранения, а также в соответствии с протоколом клинического исследования. Инструкции по упаковке должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о БМКП. После окончания упаковки и маркировки необходимо составить материальный баланс, чтобы гарантировать правильный учет материалов и продуктов производства для каждой стадии производства.

Спецификации и инструкции

Спецификации (на донорские биологические материалы для БМКП, исходные, вспомогательные и первичные упаковочные материалы, промежуточные и нерасфасованный продукты производства, и готовый БМКП) должны быть настолько полными, насколько это позволяет существующий уровень знаний о показателях качества БМКП.

Заказ

Заказ должен содержать требование на производство определенного числа единиц продукции и ее отгрузку. Заказ предприятию-производителю БМКП направляется спонсором или лицом, действующим по его поручению. Заказ должен быть оформлен на бумажном носителе и/или в электронном виде и быть достаточно четким во избежание разночтений. Заказ должен быть утвержден лицом, имеющим соответствующие полномочия, данные им спонсором клинического исследования и иметь ссылку на протокол клинических исследований.

Досье на исследуемый БМКП

Досье на исследуемый БМКП должно непрерывно обновляться по мере разработки БМКП. При этом производитель должен обеспечить прослеживаемость предыдущих версий досье на исследуемый БМКП.

Досье на исследуемый БМКП должно включать в себя, в частности, следующие документы (или содержать ссылки на них):

спецификации и аналитические методики на материалы;

спецификации и аналитические методики на промежуточные, нерасфасованный и готовый продукты производства БМКП;

технологические инструкции;

методики внутрипроцессного контроля;

утвержденную копию этикетки;

протоколы клинических исследований

и, в случаях, предусмотренных протоколом исследования, рандомизационные коды;

контракты с исполнителями услуг, указанные в Главе 9 настоящих Правил (при необходимости);

имеющиеся данные о стабильности;

условия хранения и транспортировки.

Приведенный перечень документов может изменяться в зависимости от типа и вида БМКП, стадии его разработки и особенностей клинического исследования. Содержащаяся в досье информация должна служить основой при оценке готовности для сертификации и выпуска конкретной серии уполномоченным лицом предприятия-производителя БМКП, которое должно иметь доступ к такой информации. Если разные этапы/операции процесса производства БМКП осуществляют на разных участках, где ответственность несут разные уполномоченные лица, допускается вести отдельные досье с ограниченной информацией, имеющей отношение к деятельности на соответствующих участках.

Записи/протоколы по производству, контролю и упаковке серии БМКП

Досье на серию БМКП должно содержать достаточно подробную информацию для точного прослеживания последовательности операций. Это досье должно содержать все существенные замечания, обосновывающие использованные процедуры или внесенные изменения, дающие новую информацию о соответствующей серии БМКП и позволяющие усовершенствовать производственные операции в дальнейшем.

Записи по производству серии БМКП должны храниться не менее пяти лет после завершения или прекращения последнего клинического исследования, в котором была использована эта серия.

Производство

Упаковочные материалы

В спецификациях и методиках контроля качества должны быть предусмотрены специальные меры по предотвращению случайного раскодирования из-за различий внешнего вида разных серий упаковочных материалов.

Технологические операции

На стадии разработки БМКП необходимо определить критические параметры и виды контроля в процессе производства. Временные параметры и виды контроля в процессе производства могут быть определены на основе приобретенного опыта, в том числе предыдущих исследований по разработке. Ответственный персонал должен уделять особое внимание разработке необходимых инструкций и постоянному их совершенствованию с учетом опыта, приобретаемого в процессе производства. Установленные и контролируемые параметры должны быть обоснованы в соответствии с имеющейся в данное время информацией.

Допускается не проводить валидацию технологического процесса производства исследуемого БМКП в объеме, предусматриваемом для серийного промышленного производства. В любом случае помещения и оборудование должны быть квалифицированы (см. Приложение 1 к настоящим Правилам). Для стерильных БМКП валидация процессов стерилизации должна проводиться в том же объеме, что и для зарегистрированных БМКП.

Валидация стерильных (асептических) процессов представляет особую трудность при малых размерах серий БМКП. В этих случаях число единиц упаковок продуктов производства БМКП для валидации, наполняемых средами, может быть равно наибольшему размеру реальной серии БМКП. При наличии возможности (в том числе для имитации процесса) производитель должен наполнять средами наибольшее число единиц упаковок продуктов производства БМКП для обеспечения большей достоверности результатов. Наполнение и герметизация являются преимущественно ручными или полуавтоматическими операциями, представляющими риск для стерильности. В связи с этим необходимо уделить повышенное внимание обучению персонала и проведению валидации операций стерильного производства с участием каждого оператора.

Требования к БМКП сравнения

Если БМПК сравнения подвергается изменению вторичной упаковки, предприятие-производитель БМКП должен обеспечить доступность данных, подтверждающих, что такие изменения не окажут влияния на исходные параметры качества и срок хранения.

Срок годности БМПК сравнения, указанный на первоначальной упаковке, не может быть изменен.

Операции по кодированию ("слепой" метод)

Если исследуемые БМКП кодируют, то должны быть разработаны системы, обеспечивающие кодировку и ее сохранение, но при необходимости позволяющие идентифицировать закодированный ("слепой") БМКП, в том числе номера серий исследуемого БМКП до операции по кодированию. Предприятие-производитель БМКП должно предусмотреть возможность быстрой идентификации исследуемого БМКП в экстренных случаях.

Код рандомизации

В инструкциях должны быть описаны все процедуры по созданию, защите, распределению, обработке и хранению любого кода рандомизации, использованного для исследуемого БМКП, а также методы раскрытия кода. Предприятие-производитель БМКП должно вести соответствующие записи.

Операции по упаковке

При упаковке исследуемого БМКП может оказаться необходимым одновременное нахождение различных видов продукции на одной упаковочной линии/зоне. Предприятие-производитель БМКП должно свести к минимуму риск перепутывания БМКП путем выполнения соответствующих процедур и/или применения специального оборудования и соответствующего обучения персонала.

Операции по упаковке и маркировке исследуемых БМКП могут быть более сложными и подверженными ошибкам, которые труднее выявлять, чем при производстве зарегистрированных БМКП. Особенно это касается исследуемых БМКП с похожим внешним видом при использовании "слепого" метода. В связи с этим требуется принимать особые меры по предотвращению ошибок в маркировке, например, за счет сведения баланса этикеток, очистки линии, осуществления контроля в процессе производства специально обученным персоналом.

Упаковка должна гарантировать сохранность исследуемого БМКП в надлежащем состоянии при транспортировке и хранении в промежуточных пунктах назначения. Вторичная упаковка должна быть такой, чтобы было сразу заметно ее вскрытие или любое иное вмешательство во время транспортировки.

Маркировка

Маркировка должна обеспечивать защиту пациента, возможность прослеживания и идентификации БМКП и исследования, а также способствовать правильному применению исследуемого БМКП.

На этикетках должна содержаться информация, соответствующая нормативным правовым актам РФ. Как минимум следующие данные должны быть указаны:

название или код БМКП; в слепых исследованиях одновременно указывается также название БМПК сравнения или плацебо

номер серии БМКП (может не указываться в слепых исследованиях);

индивидуальный код упаковки (обязателен для слепых исследований);

способ введения

дозировка (если в слепом исследовании используются несколько дозировок, указываются все возможные);

номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование;

предупреждение "Для клинических исследований";

указания по использованию (могут быть представлены на листке-вкладыше либо другом пояснительном документе, предназначенном для пациента или лица, осуществляющего введение БМКП);

условия хранения;

срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать БМКП для клинических исследований, срок годности).

Данные должны быть приведены на русском языке. Также на этикетках может быть приведена информация на других языках если они являются более понятными исследователю или пациенту.

В случаях, когда исследуемый БМКП, передаваемый лицу, осуществляющему введение исследуемого БМКП, сопровождается вторичной упаковкой, содержащей информацию, указанную в пункте 38 настоящего Приложения, маркировка первичной упаковки должна содержать следующую информацию:

название или код БМКП; в слепых исследованиях одновременно указывается также название БМПК сравнения или плацебо;

способ введения

дозировка (если в слепом исследовании используются несколько дозировок, указываются все возможные);

номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование

предупреждение "Для клинических исследований";

условия хранения.

Для пояснения указанной выше информации могут быть использованы символы или пиктограммы. Может быть представлена дополнительная информация, предостережения и (или) инструкции по обращению с БМКП.

Если необходимо изменить дату, до которой может использоваться исследуемый БМКП, на упаковку должна быть нанесена дополнительная этикетка. На дополнительной этикетке должна быть указана новая дата, до которой допускается использовать БМКП, а также повторно указан номер серии. Дополнительную этикетку можно наклеивать поверх старой даты использования, но она не должна закрывать исходный номер серии, который необходим для контроля качества. Нанесение дополнительной этикетки должно осуществляться только предприятием-производителем БМКП и только после повторной сертификации и перевыпуска серии исследуемого БМКП. Нанесение дополнительной этикетки должно быть оформлено документально как в документах клинического исследования, так и в досье на серию БМКП.

Контроль качества

Поскольку технологический процесс может быть не окончательно определен или не в полной мере валидирован, необходимо уделять особое внимание контрольным испытаниям для обеспечения гарантии того, что каждая серия БМКП соответствует спецификации.

Контроль качества необходимо осуществлять в соответствии с досье на БМКП.

Помещения и оборудование должны быть квалифицированы, а основные методики контрольных испытаний - валидированы (см. Приложение 1 к настоящим Правилам).

По возможности, при достаточном объеме серии количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее двух полных контрольных испытаний серии в соответствии с требованиями досье на БМКП, поданного в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для получения разрешения на проведение клинического исследования. Количество архивных образцов серий исследуемого БМКП должно быть достаточным для проведения одного полного контрольного испытания серии в соответствии с требованиями досье на БМКП, поданного в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти для получения разрешения на проведение клинического исследования.

По возможности, при достаточном объеме серии архивные образцы серий исследуемого БМКП, в том числе закодированного БМКП, должны сохраняться не менее двух лет после завершения или прекращения последнего клинического исследования, в котором использовалась данная серия (в зависимости от того, какой из периодов дольше).

Предприятие-производитель БМКП должно уделять внимание хранению архивных образцов до тех пор, пока не будет составлен отчет о клиническом исследовании, для обеспечения возможности подтверждения идентичности БМКП, что необходимо при расследованиях непредвиденных случаев или противоречивых результатов таких исследований.

Место хранения архивных образцов должно быть определено в соглашении между спонсором и предприятием-производителем БМКП. К таким местам необходимо обеспечить своевременный доступ представителей уполномоченного федерального органа исполнительной власти.

Для архивных образцов готового БМКП допускается хранить информацию в отношении окончательно упакованных единиц БМКП в виде письменных или электронных записей, если такие записи обеспечивают достаточную информацию. В последнем случае система хранения должна соответствовать требованиям, установленным подразделом 4.4 Главы 4 настоящих Правил.

Выдача разрешения на выпуск серий

Не допускается выдача разрешения на выпуск исследуемых БМКП до тех пор, пока уполномоченное лицо не сертифицирует серию продукта в соответствии с указанными ниже требованиями.

На разрешение на выпуск в исследуемых БМКП влияют разные факторы, которые перечислены ниже:

БМКП произведен в Российской Федерации, но не зарегистрирован в Российской Федерации: при подаче заявления на выдачу разрешения на проведение клинического исследования необходимо удостоверить, что исследуемый БМКП произведен и проверен в соответствии с требованиями настоящих Правил, досье на БМКП, а также что имеется соответствующая информация, предоставленная спонсором уполномоченному федеральному органу исполнительной власти;

БМКП зарегистрирован в Российской Федерации и поставляется организацией которая находится в Российской Федерации, независимо от того, где производится БМКП: действуют требования, перечисленные в подпункте "а" настоящего пункта, но объем предоставленных данных может быть ограничен подтверждением того, что БМКП соответствует протоколу клинического исследования и любой последующей обработки с целью кодирования, осуществления специальной упаковки или маркировки для этого исследования. Досье на БМКП также может быть ограниченным по объему (подраздел 5.6 настоящего Приложения).

При оценке каждой серии БМКП перед выдачей разрешения на выпуск должны быть рассмотрены следующие факторы, обстоятельства и документы:

досье на серию БМКП, в том числе записи/протоколы по производству и контролю качества, записи/протоколы по внутрипроцессному контролю и сертификаты анализа, свидетельствующие о соответствии серии продукции досье на БМКП, заказу, протоколу исследования и коду рандомизации. В досье на серию должны быть внесены все отклонения или внесенные в плановом порядке изменения, а также любые дополнительные проверки или испытания. Все записи должны быть полными и должны быть согласованы персоналом, уполномоченным на это в соответствии с системой качества предприятия производителя БМКП;

условия производства;

данные о валидации оборудования, процессов и методик испытаний;

проверка окончательной упаковки;

результаты любых анализов или испытаний, проведенных после импортирования, если необходимо;

отчеты о стабильности;

данные о поставщике и проверке условий хранения и транспортировки;

отчеты об аудитах системы качества предприятия-производителя БМКП;

документы, подтверждающие право предприятия-производителя БМКП на производство исследуемых БМКП (включая БМКП сравнения);

требования нормативных правовых актов Российской Федерации в отношении регистрационного досье, применяемые требования настоящих Правил и любые подтверждения уполномоченного федерального органа исполнительной власти о соблюдении требований настоящих Правил;

иные факторы, которые уполномоченное лицо считает значимыми в отношении качества серии БМКП.

Значимость вышеприведенных факторов зависит от страны, в которой производят БМКП, производителя, статуса регистрации БМКП (зарегистрирован ли он в Российской Федерации или в третьих странах), а также от фазы клинической разработки. Спонсор должен гарантировать, что все факторы, принятые во внимание уполномоченным лицом, выполняющим оценку серии, соответствуют информации, предоставленной уполномоченному федеральному органу исполнительной власти.

Транспортировка

Транспортировку исследуемых БМКП необходимо осуществлять в соответствии с инструкциями, предоставленными в распоряжение спонсором или лицом, действующим от его имени.

До поставки исследуемых БМКП к месту проведения исследований должны быть установлены правила по раскодированию БМКП персоналом, имеющим соответствующие полномочия.

Необходимо хранить подробный перечень отгруженной продукции, составленный производителем или импортером. Особое внимание требуется уделять точности указания наименования и адреса получателя.

Передачу исследуемых БМКП из одного места проведения исследований в другое необходимо проводить только в исключительных случаях. Порядок такой передачи должен быть установлен стандартной операционной процедурой. Необходимо проверить совокупность имеющихся о БМКП сведений за тот период, когда он находился вне контроля производителя, например, с помощью отчетов о мониторинге клинических исследований и регистрации условий хранения на предыдущем месте проведения исследований. Такая проверка должна учитываться при оценке возможности передачи продукции. К участию в проверке необходимо привлекать уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП. При необходимости БМКП должен быть возвращен предприятию-производителю БМКП для повторной маркировки и для его повторной сертификации и выпуска уполномоченным лицом. Необходимо хранить записи и обеспечивать полное отслеживание подобных передач.

Претензии

Выводы по результатам любого расследования, проведенного в связи с поступлением претензии по качеству БМКП, рассматриваются предприятием-производителем БМКП или импортером и спонсором (если это не одно и то же лицо). В этом должны участвовать уполномоченное лицо предприятия-производителя БМКП и лица, ответственные за проведение соответствующего клинического исследования, чтобы оценить возможное влияние претензии на клиническое исследование, разработку БМКП и пациентов.

Отзывы из обращения и возвраты БМКП

Отзывы

Порядок отзыва из обращения серий исследуемых БМКП и его документального оформления должен быть согласован между спонсором и предприятием-производителем БМКП или импортером (если это не одно и то же лицо). Исследователь и монитор клинического исследования должны понимать свои обязанности при выполнении отзыва.

Спонсор должен гарантировать, что поставщик любого продукта сравнения или других БМКП, используемых в клиническом исследовании, имеет систему для извещения спонсора о необходимости отзыва из обращения любой серии поставленного БМКП.

Возвраты

Возврат исследуемых БМКП должен осуществляться в соответствии с требованиями спонсора, установленными в соответствующих процедурах.

Возвращенные исследуемые БМКП должны быть четко идентифицированы. Они должны храниться в специально предназначенной контролируемой зоне. Необходимо сохранять записи по учету возвращенных БМКП.

Уничтожение

Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных и/или возвращенных исследуемых БМКП. Не допускается уничтожение исследуемых БМКП без получения письменного разрешения спонсора.

Для каждой медицинской организации, проводящей клиническое исследование, и каждого периода исследования спонсор или лицо, действующее от его имени, должен фиксировать, составлять баланс и проверять количество исследуемого БМКП, которое поставлено, использовано и возвращено. Уничтожение неиспользованных исследуемых БМКП для данной медицинской организации или данного периода исследований допускается осуществлять только после того, как будет проведено расследование, предоставлено удовлетворительное объяснение любым несоответствиям, а также составлен материальный баланс. Документальное оформление операций по уничтожению БМКП необходимо вести таким образом, чтобы существовала возможность подготовить отчет обо всех операциях. Записи по уничтожению необходимо хранить у спонсора.

В случае уничтожения исследуемых БМКП спонсору должен быть представлен акт с указанием даты или иной документ об уничтожении. В этих документах должны быть указаны номера серий и/или коды пациентов (либо обеспечена возможность их отслеживания), а также количество уничтоженных БМКП.

Приложение 3 Контрольные и архивные образцы

Основные требования

Настоящее Приложение устанавливает требования к отбору и хранению контрольных и архивных образцов материалов и продуктов производства БМКП.

Специальные требования в отношении БМКП, предназначенных для клинических исследований, установлены Приложением 2 к настоящим Правилам.

Образцы хранят для достижения двух целей: во-первых, чтобы обеспечить наличие образца для аналитических исследований, во-вторых, чтобы обеспечить наличие образца для проведения расследований. С учетом данных целей образцы могут быть поделены на две категории:

контрольный образец - образец, отобранный из каждой серии поступившего материала или каждого произведенного продукта для проведения контрольных испытаний;

архивный образец - образец, отобранный из каждой серии исходного материала и упаковочного материала готового БМКП, вспомогательного материала, входящего в состав готового БМКП, промежуточных (подлежащих хранению) продуктов производства и готового БМКП для проведения арбитражных испытаний, а также дополнительных внутренних испытаний.

Контрольные и архивные образцы характеризуют серию готового БМКП, но только архивные образцы материалов и продуктов производства, являются приложением к досье на серию БМКП и могут быть оценены, в частности, в случае предъявления претензий к качеству БМКП, проверки соответствия требованиям, установленным при государственной регистрации, проверки маркировки и упаковки или при проверке уполномоченным федеральным органом исполнительной власти (инспекцией).

Необходимо вести записи для обеспечения прослеживаемости контрольных и архивных образцов. Записи должны быть доступны уполномоченным федеральным органам исполнительной власти.

Архивные образцы создаются во всех случаях, когда объем серии позволяет это сделать.

Длительность хранения

Весь объем переданных на испытание контрольных образцов необходимо хранить до утверждения сертификата анализа или аналогичного документа, подтверждающего разрешение на использование или выбраковку серии материала или продукта производства.

Архивные образцы продуктов производства необходимо хранить в течение срока годности серии и одного года после истечения срока годности. Архивный образец продукта производства должен быть упакован в первичную упаковку в соответствии с требованиями технологического регламента на БМКП и технологической инструкции, по которой он произведен.

Архивные образцы исходных материалов (кроме растворителей/разбавителей, буферов, вода, культуральных сред и других водных растворов) должны храниться в течение не менее двух лет после выпуска серии готового БМКП, если более длительный период не предусмотрен соответствующими нормативными правовыми актами Российской Федерации. Указанный период может быть сокращен, если в спецификации указан более короткий период стабильности исходных материалов. Архивные образцы упаковочных материалов готового БМКП должны храниться в течение срока годности соответствующего готового продукта.

Количество контрольных и архивных образцов

Контрольные и архивные образцы должны быть представительными для серии исходных материалов, промежуточного продукта производства или готового БМКП, из которой они отобраны. Если позволяет объем партии, минимальное количество контрольных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем двукратного полного контрольного испытания в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. Если позволяет объем партии, минимальное количество архивных образцов должно быть достаточным для проведения не менее чем однократного полного контрольного испытания в соответствии с требованиями, установленными при государственной регистрации БМКП. Для контроля наиболее критических этапов технологического процесса (в частности, начала или конца этапов) могут отбираться дополнительные образцы. Любые исключения из указанных требований должны быть обоснованы.

Если нормативными правовыми актами Российской Федерации установлены требования в отношении количества контрольных образцов и архивных образцов, такие требования должны соблюдаться.

Необходимо обеспечить, чтобы в течение одного года после истечения срока годности произведенной серии БМКП имелись в наличии или были легко доступны все необходимые контрольные материалы и оборудование для проведения испытаний, указанных в соответствующих спецификациях на материалы и продукты производства БМКП.

Условия хранения

Условия хранения контрольных и архивных материалов и продуктов производства БМКП должны соответствовать требованиям, установленным соответствующими спецификациями, технологическим регламентом и/или нормативным документом на БМКП.

Соглашения

Если владелец регистрационного удостоверения, не является одновременно предприятием-производителем БМКП, то обязанность по отбору и хранению контрольных и архивных образцов должна быть определена в соглашении между сторонами. Порядок отбора и хранения контрольных и архивных образцов для производственной площадки, должен быть определен в техническом соглашении в области качества между ними в соответствии с требованиями Главы 9 настоящих Правил.

Уполномоченное лицо, которое выдает разрешение на выпуск серии БМКП, должно обеспечить доступность всех соответствующих контрольных и архивных образцов в течение установленного времени. При необходимости все требования в отношении такого доступа устанавливаются в техническом соглашении в области качества.

Архивные образцы в случае ликвидации предприятия-производителя БМКП

После ликвидации предприятия-производителя БМКП и прекращения (в результате аннулирования или истечения срока действия) лицензии на производство БМКП могут остаться серии БМКП, произведенные этим предприятием-производителем БМКП с не истекшим сроком годности. Для данных серий БМКП предприятие-производитель БМКП должно заключить договоры по передаче архивных образцов (а также соответствующей документации, касающейся настоящих Правил) на хранение в предназначенное для этого место. Предприятие-производитель БМКП должно представить в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти доказательство того, что приняты достаточные меры по хранению, а архивные образцы, если необходимо, могут быть легкодоступны для проведения оценки и анализа.

Если предприятие-производитель БМКП не может предпринять указанные меры, то выполнение необходимых действий может быть передано другому юридическому лицо. Лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, несет ответственность за такую передачу функций и за представление всей необходимой информации уполномоченному федеральному органу исполнительной власти. Лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение на БМКП, должно согласовать с уполномоченным федеральным органом исполнительной власти достаточность мер по хранению архивных образцов.

ЧАСТЬ II ПРАВИЛА ПРОВЕДЕНИЯ ДОКЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ БИОМЕДИЦИНСКИХ КЛЕТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ

Введение

Правила проведения доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов (далее - Правила), описывают общие требования к проведению доклинических исследований биомедицинских клеточных продуктов (БМКП) в рамках Статьи 6 Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах". В виду сложности и многообразия БМКП, настоящие Правила не описывают конкретных методик проведения исследования. Выбор методики проведения исследователя остается за организатором такого исследования с последующим предоставлением при осуществлении государственной регистрации подробного обоснования выбора методики. Правила приводят перечень данных по безопасности и эффективности БМКП, которые должны быть получены для осуществления государственной регистрации, и описывают общие принципы выбора модели и проведения исследований. Во всех неоговоренных случаях могут применяться действующие руководства по доклиническому исследованию лекарственных средств. В случае возникновения противоречий действующих руководств по проведению доклинических исследований лекарственных средств с данными Правилами, приоритет отдается настоящим Правилам. Принципы Надлежащей лабораторной практики (ГОСТ Р ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики"), применимы к исследованиям БМКП.

При необходимости рекомендуется проводить консультации по вопросам планирования и проведения доклинических исследований с экспертным учреждением в рамках Части 6 Статьи 8 и Части 2 Статьи 11 Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах".

В данных Правилах под термином "биомедицинский клеточный продукт (БМКП)" понимается как продукт, предназначенный для использования у человека, так и его гомолог, полученный из того же типа клеток и тканей животных, что и БМКП планируемый для применения у человека, по аналогичной технологии и предназначенный для проведения доклинических исследований.

Данные Правила сопоставимы с текущими руководствами FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) и EMA (European Medicines Agency, Европейское медицинское агентство, ЕС), но не являются их аналогом.

Общие требования к материально-технической базе и квалификации специалистов

Материально-техническая база и квалификация специалистов организации, проводящей доклинические исследования, должны обеспечить надлежащее качество проводимых исследований и получаемых данных. Ответственность за качество несет исключительно организация, обладающая правами на результаты доклинических исследований БМКП, клинических исследований биомедицинского клеточного продукта и (или) на технологию производства биомедицинского клеточного продукта, или уполномоченное ею другое юридическое лицо, представляющее в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявление о государственной регистрации БМКП (далее - заявитель). Перед проведением доклинического исследования заявитель обязан убедится в соответствии материально-технической базы, на которой планируется проводить доклиническое исследование, и квалификации персонала целям, задачам и методике исследования. Все первичные данные, полученные непосредственно при измерении параметров, определяемых в доклинических исследованиях, должны храниться организацией, проводящей исследование или заявителем и должны быть доступны для контролирующих органов в течение не менее 15 лет с момента окончания исследования. Подача данных доклинического исследования в составе регистрационного досье означает, что заявитель убедился в качестве проведенного исследования и принял на себя ответственность за качество и достоверность результатов.

Классификация биомедицинских клеточных продуктов в целях определения объема доклинических исследований

Для определения объема доклинических исследований разрабатываемого продукта, каждый БМКП оценивается по следующим признакам:

Тип БМКП (аутологичный, аллогенный и комбинированный)

Наличие медицинского изделия в составе БМКП (есть, нет)

Наличие генетической модификации клеточной линии БМКП (есть, нет)

Наличие лекарственного препарата для медицинского применения в составе БМКП (есть, нет)

Базовая схема доклинических исследований

Базовая схема доклинических исследований применяется для исследования аутологичных БМКП, состоящих из клеточной линии (клеточных линий) и вспомогательных веществ, без генетических модификаций, лекарственных средств и медицинских изделий. При исследовании аллогенного или комбинированного БМКП, а также БМКП, содержащего лекарственные средства, генетически модифицированные клеточные линии и (или) медицинские изделия, к базовой схеме доклинических исследований следует добавить исследования, приведенные в разделах 5-8.

Понятие подходящей модели

Экспериментальная модель - модель патологического процесса и (или) состояния человека в организме животных, либо вне живого организма используемая при доклиническом исследовании биомедицинского клеточного продукта.

Доклинические исследования БМКП проводятся на подходящих животных моделях. Подходящей моделью считается модель, способная продемонстрировать сходный с ожидаемым у человека биологический ответ на введение БМКП или его гомолога.

Подходящая модель должна обладать следующими признаками:

должна включать в себя млекопитающих;

быть сопоставимой по физиологическим реакциям с человеком, в части относящейся к механизму действия БМКП;

обладать иммунной толерантностью к вводимому БМКП, позволяющей ему осуществить свое биологическое действие;

позволять применение предусмотренного у человека пути введения.

В качестве экспериментальных могут быть использованы одна или несколько следующих моделей:

модели патологического процесса;

модели физиологического состояния организма (усталости, сна, бодрствования, беременности и др.)

иммуносупрессированные или иммунодефицитные животные;

трансгенные животные или нокаутные животные;

здоровые интактные животные, если предусмотрено применение БМКП у здоровых индивидуумов или такая модель является наиболее подходящей для демонстрации фармакологического или токсического эффекта согласно обоснованию заявителя;

гуманизированные животные, содержащие функционирующие человеческие гены, клетки, ткани или органы;

модели in vitro могут быть использованы для поддержки и расширения исследований in vivo.

При использовании моделей заявитель должен обосновать, что данные модели являются подходящими для исследуемого БМКП и конкретного исследования. Все ограничения по распространению данных, полученных на модели, на человека должны быть описаны и обсуждены с точки зрения их влияния на эффективность и безопасность. Возможно проведение пилотного исследования in vivo или in vitro, направленного на доказательство адекватности модели, в частности на выявление фармакологического эффекта и иммунной толерантности.

При невозможности использования подходящей модели in vivo для проведения всех доклинических исследований биомедицинского клеточного продукта или гомологичного ему продукта животного происхождения, исследования могут быть частично проведены на модели in vitro. Допустимо использование неподходящей модели для отдельных исследований не связанных с фармакологическим эффектом биомедицинского клеточного продукта, например, для исследования безопасности способов введения (хирургических вмешательств связанных с применением биомедицинского клеточного продукта).

БМКП, предназначенный для использования у человека (не гомологичный продукт) и исследуемый в доклинических исследованиях должен иметь сопоставимое качество с БМКП предназначенным для использования в клинических исследованиях.

Критерием приемлемости доклинических исследований при государственной регистрации и получении разрешения на проведение клинического исследования является использование БМКП сопоставимого качества для проведения всех доклинических исследований. При изменении условий производства в ходе проведения доклинических исследований необходимо предоставить доказательства того, что внесенные изменения в технологию производства существенно не повлияли на токсикологические и фармакологические свойства.

Требования к гомологичным продуктам

В контексте данного документа под гомологичным БМКП понимается биомедицинский клеточный продукт животного происхождения, сходный с БМКП, предназначенным для использования у человека по фенотипу клеточной линии, составу, фармакологическим и токсикологическим свойствам, процессу производства и предназначенный для доклинических исследований в случаях, когда использование БМКП, предназначенного для применения у человека, невозможно или не целесообразно. Гомологичные БМКП должны быть получены при помощи сходной технологии с БМКП, предназначенными для применения у человека. Возможные различия в технологии получения могут быть обусловлены использованием животных в качестве донора и/или реципиента и должны быть обоснованы. Гомологичный БМКП должен содержать клетки той же клеточной линии, иметь схожий профиль экспрессируемых маркеров, что и биомедицинский клеточный продукт, взаимодействовать с теми же или гомологичными рецепторами и лигандами организма животных, что и предполагаются к взаимодействию у человека. Гомологичный БМКП должен содержать то же лекарственное средство и то же или гомологичное медицинское изделие наличие которых предусмотрено в биомедицинском клеточном продукте, предназначенном для использования у человека.

Качество гомологичного БМКП должно быть сопоставимо с качеством БМКП, предполагающегося к использованию у человека. Для доказательства гомологичности должно быть сопоставлено как минимум следующее:

процедура забора биологического образца (образцов) и оценка их качества;

процедуры получения и культивирования клеточной линии;

манипуляции с геномом и РНК (если используются);

процедуры дифференцировки и трансдифференцировки (если применяются);

фенотип и функциональные свойства клеточного продукта (фенотип клеточной линии, секреция продуктов клеточной линии, если есть, in vitro биологическая активность, и др.);

форма БМКП, предназначенная к применению;

состав БМКП (количество клеток клеточной линии, состав вспомогательных веществ, примеси);

показатели жизнеспособности клеточной линии в БМКП.

Предполагается, что гомологичный БМКП и технология его производства в большинстве случаев не будет в точности соответствовать технологии производства и параметрам качества БМКП предназначенного для применения у человека. Задачей разработчика является минимизация этих различий. Все имеющиеся различия между БМКП, предназначенным для применения у человека и гомологичным БМКП, должны быть обоснованы с точки зрения возможности экстраполяции полученных данных с животных на человека.

Обязательно гомологичный БМКП должен воспроизводить у животного те же фармакологические эффекты, которые предполагаются при использовании БМКП, предназначенного для применения у человека. Сходство фармакологических эффектов является ключевым свойством гомологичного БМКП.

Общие требования к проведению доклинических исследований

При планировании и проведении доклинических исследований БМКП, требования, применимые к доклиническим исследованиям лекарственных средств биологического происхождения должны быть приняты во внимание. Качество всех БМКП (включая гомологичные) должно быть оценено в соответствии со стадией разработки. Все расхождения в качестве между БМКП, использовавшимися в доклинических исследованиях, и БМКП, предназначенным для клинических исследований, должны быть объяснены с точки зрения влияния на возможность применения результатов доклинических исследований в клинических исследованиях.

При регистрации БМКП разработанных за пределами РФ в отношении которых доклинические исследования проведены в неполном объеме, требуемом данными Правилами, но имеются отчеты о клинических исследованиях, проведенных в соответствии с нормативными требованиями стран проведения и Федерального закона "О биомедицинских клеточных продуктах", эти результаты проведенных клинических исследований могут быть приняты во внимание при проведении государственной регистрации для замены недостающих данных доклинических исследований.

Перед первым применением БМКП в клинических исследованиях должны быть выполнены как минимум фармакологические исследования (кроме вторичной фармакологии) и исследования общей и местной токсичности, туморогенности со сроком наблюдения обоснованным заявителем. Онкогенность перед первым применением у человека должна быть исследована в полном объеме для БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также продуктов вызывающих иммуносупрессию, и содержащих генетические модификации, кроме предназначенных для терапии местнораспространенных и метастатических злокачественных опухолей. Репродуктивная токсичность должна быть исследована перед первым применением у человека в отношении БМКП, предназначенных для терапии заболеваний репродуктивных органов, влияния на течение беременности и развитие плода, заведомо преодолевающих гемато-плацентарный барьер.

Перед первым применением биомедицинского клеточного продукта у человека должна быть установлена и обоснована безопасная доза с применения которой планируется начать первое клиническое исследование, обоснованы критерии включения в клинические исследования и определены фармакологические маркеры эффективности и механизма действия (если возможно и целесообразно).

Полностью программа доклинических исследований должна быть завершена не позднее получения разрешения для начала последнего клинического исследования в рамках государственной регистрации.

Программа доклинических исследований может меняться в зависимости от полученных данных клинических исследований с целью обоснования последующих клинических исследований и клинического применения. Изменение программы доклинических исследований может потребоваться в случаях:

существенных изменениях в технологии производства БМКП, когда сопоставление качества БМКП произведенных по новой и старой технологии не позволяет определить влияние внесенных в технологию производства изменений на фармакологические и токсические свойства;

при необходимости изменения режима введения БМКП в последующих клинических исследованиях (применение многократного введения вместо однократного, изменение пути введения, диапазона доз и др.);

применение БМКП по ранее не предполагавшимся показаниям;

Предоставление данных токсикологических исследований надлежащего качества является приоритетным при рассмотрении вопроса о разрешении проведения клинического исследования.

В виду общности свойств, при доклинических исследованиях противоопухолевой аутологичной дендритно-клеточной вакцины, содержащей в себе неидентифицированную смесь аутологичных антигенов опухоли и окружающих тканей (лизат, смесь РНК и др.), токсикологические и кинетические исследования проводятся в отношении одного типа аутологичной солидной опухоли и могут быть экстраполированы на другие типы аутологичной солидной опухоли при условии неизменности технологии производства вакцины, пути и места введения вакцины. Фармакологические исследования не могут быть экстраполированы.

Фармакологические исследования

Фармакологические исследования проводятся с целью демонстрации пригодности БМКП и его механизма действия к использованию у человека для профилактики, диагностики и лечения заболеваний или состояний пациента, сохранения беременности и медицинской реабилитации пациента. Фармакологические исследования проводятся с использованием экспериментальной модели. Термин "фармакологические исследования" не полностью соответствует природе и свойствам БМКП и используется здесь за неимением более подходящего.

При проведении доклинических исследований может быть использовано несколько экспериментальных моделей.

Могут быть использованы следующие БМКП (в порядке убывания предпочтения):

БМКП, предназначенный для применения у человека;

гомологичный БМКП (требуется обоснование применения гомологичного клеточного продукта и предоставление доказательств гомологичности).

В ходе проведения фармакологических исследований необходимо показать:

результат и/или механизм действия исследуемого БМКП;

влияние продукта на состояние иммунитета и/или течение иммунных реакций для БМКП предназначенных для модификации иммунологических реакций различных типов;

встраивание БМКП в окружающие ткани (если предусмотрено);

пролиферацию клеток клеточной линии БМКП в организме реципиента (если предусмотрено);

сохранение или биодеградацию (замещение) БМКП в модельных системах in vivo;

глубину дифференцировки клеточной линии, если продукт содержит клетки, не достигшие стадии терминальной дифференцировки;

эффективные дозы продукта (если не предполагается использование одной неделимой дозы, например, для замещения поврежденного участка ткани);

оптимальный диапазон времени назначения БМКПпо отношению к возникновению патологического процесса или состояния (за исключением случаев, когда используемый период назначения является единственно возможным);

оптимальный режим и частоту дозирования (только при предполагаемом многократном применении биомедицинского клеточного продукта);

взаимодействие с лекарственными средствами, если применение с ними предполагается в ходе проведения клинических исследований и существует вероятность взаимодействия БМКП с сопутствующими препаратами (требуется обоснование проведения такого исследования и его методов с обоснованием перечня лекарственных средств с которыми изучено взаимодействие или обоснование отказа от исследования).

При предоставлении данных доклинических исследований в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявителю необходимо обосновать следующее:

выбор экспериментальной модели;

наличие различий и сходств между патофизиологией заболевания или состояния моделированного в ходе исследования фармакологии и патофизиологией заболевания или состояния наблюдаемого у человека;

влияние заболевания (патологического состояния) экспериментальной модели на фармакологические свойства продукта;

наличие ограничений на перенос данных полученных на экспериментальной модели на применение БМКП у человека;

если использованные экспериментальные модели не позволяют показать эффекты указанные выше, необходимо обосновать причину и указать способ, которым будут получены недостающие данные;

обоснование дизайна проведенных фармакологических исследований.

При наличии возможностей желательно соблюдение Принципов Надлежащей лабораторной практики (ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики") при проведении фармакологических исследований.

Вторичная фармакология

Доклинические исследования вторичной фармакологии проводятся в следующих случаях:

есть теоретические или экспериментально подтвержденные основания полагать, что часть фармакологических эффектов БМКП может быть обусловлена не только взаимодействием продукта с предназначенными для него мишенями, но также и взаимодействием с иными мишенями;

есть теоретические или экспериментально подтвержденные основания полагать, что часть фармакологических эффектов продуктов, входящих в состав БМКП, но не являющихся клеточной линией (лекарственные средства, медицинские изделия, продукты секретируемые клеточной линией) обусловлена взаимодействием с мишенями не являющимися основными мишенями БМКП.

В качестве моделей для исследования вторичной фармакологии могут быть использованы подходящие модели в соответствии с настоящими Правилами и руководствами по проведению доклинических исследований лекарственных средств (в отношении продуктов, не являющихся клеточной линией). Экспериментальная модель может отличаться от модели, использованной для фармакологических исследований БМКП.

В ходе исследования вторичной фармакологии необходимо показать наличие или отсутствие фармакологического эффекта, обусловленного взаимодействием со сторонними мишенями и степень выраженности такого эффекта.

При предоставлении данных доклинических исследований вторичной фармакологии в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявителю необходимо обосновать следующее:

отсутствие или наличие необходимости проведения исследований вторичной фармакологии;

обоснование целей и дизайна проведенного исследования.

Кинетические исследования

Кинетические исследования проводятся с целью исследования миграции введенного БМКП или его части, продолжительности существования БМКП в организме и обоснования пути введения.

При проведении кинетических исследований возможно использование тех же моделей, что и при проведении фармакологических и токсикологических исследований.

Возможно совмещение кинетических исследований с токсикологическими и фармакологическими.

В ходе проведения кинетических исследований необходимо показать следующее:

обоснованность пути введения (для продуктов, где место действия продукта отличается от места введения);

миграцию клеток клеточной линии (клеточных линий) из состава БМКП из места введения;

показать длительность существования продукта в организме (если предполагается его полная или частичная элиминация) или его присутствие в организме в течение времени, необходимого для осуществления терапевтического эффекта;

если биомедицинский клеточный продукт предназначен для секреции какого-либо фармакологически активного вещества, фармакокинетика этого вещества должна быть изучена.

Кривые концентрация/время и методы их анализа с целью изучения экспозиции БМКП должны применятся во всех случаях, где это возможно.

Токсикологические исследования

Токсикологические исследования проводятся с целью оценки соотношения риск / польза для предполагаемых клинических исследований и планируемого клинического применения. Токсикологические исследования должны проводиться с учетом:

показаний к применению БМКП

предполагаемого режима дозирования (однократное, многократное);

времени развития возможных токсических эффектов (немедленные, в течение 1-2 суток после первого применения, отсроченные);

известных сведений о токсичности схожих БМКП;

данных о фармакологическом действии исследуемого БМКП.

Токсикологические исследования должны быть проведены в соответствии с Принципами Надлежащей лабораторной практики (ГОСТ 33044-2014 "Принципы надлежащей лабораторной практики"). Если этого по каким-либо причинам не может быть сделано, соответствующее объяснение должно быть представлено, а сами исследования проведены в максимальном приближении к Принципам Надлежащей лабораторной практики.

Модели для проведения исследований токсичности должны обладать следующими свойствами:

модель должна быть подходящей;

если подходящая модель не может быть использована для всех запланированных исследований токсичности, часть исследований не связанных с воздействием клеточной линии на организм может быть проведена на неподходящей модели, например исследование безопасности способа применения и предназначенного для этого медицинского изделия;

часть исследований токсичности может быть проведена in vitro при наличии обоснования;

желательно использование модели на которой показан фармакологический эффект в фармакологических исследованиях;

использование здоровых животных предпочтительно;

если есть сведения о том, что токсические свойства биомедицинского клеточного продукта существенно различаются у здоровых животных по сравнению с экспериментальной моделью заболевания или состояния, или использование здоровых животных невозможно, следует использовать экспериментальную модель совместно со здоровыми животными или вместо них; в этом случае допустимо одновременное проведение фармакологических и токсикологических исследований;

допустимо использование одного вида животных, если на нем можно исследовать все требуемые показатели токсичности, если нет - для исследования токсичности необходимо использовать несколько видов животных или дополнительно модель in vitro.

Если БМКП предназначен исключительно для применения у несовершеннолетних, исследования общей токсичности должны быть проведены с использованием неполовозрелых животных либо половозрелых животных и модели in vitro демонстрирующей безопасность применения биомедицинского клеточного продукта в отношении "молодых" тканей. Если БМКП предназначен для применения как у взрослых пациентов, так и у детей, то проведения специальных доклинических исследований, обосновывающих применение у детей, не требуется, но первое клиническое исследование должно быть проведено на взрослых

В ходе исследований должно быть показано:

наличие (отсутствие) токсических эффектов;

качественная и количественная характеристика наблюдаемых местных и общих токсических эффектов по системам органов, включая время их возникновения по отношению к началу применения клеточного продукта (отложенные, немедленные);

возможность разрешения наблюдаемых токсических эффектов после прекращения применения клеточного продукта;

зависимость токсических эффектов от дозы (если применение различных доз в клинических исследованиях не исключается);

определена безопасная доза для начала клинических исследований.

При использовании нефармакопейных вспомогательных веществ в составе биомедицинского клеточного продукта, токсичность которых ранее не исследовалась, в отношении них требуется проведение отдельных токсикологических исследований в соответствии с действующими руководствами.

Общая токсичность

Требования к дизайну исследования:

насколько возможно дизайн исследования должен повторять планируемое клиническое использование БМКП: необходимо использовать тот же путь введения, который предполагается для клинического применения, ту же кратность введения и несколько доз (если использование нескольких доз не исключается в клиническом исследовании); все расхождения между планируемым клиническим применением биомедицинского клеточного продукта и дизайном исследования токсичности должны быть обоснованы;

количество животных должно быть достаточным для выявления токсических эффектов в соответствии с действующими руководствами по проведению токсикологических исследований, рекомендуется не менее 5-6 особей мелких животных (грызуны) каждого пола на одну исследуемую дозу и не менее 3-5 особей более крупных животных;

в исследовании должны быть представлены оба пола животных за исключением случаев, когда применение биомедицинского клеточного продукта предусмотрено только у пациентов одного пола, данные учитываются по каждому полу раздельно;

должна использоваться адекватная контрольная группа включающая в себя животных, не получающих БМКП, которая может включать в себя ложнооперированных животных, животных получающих отдельные компоненты БМКП или плацебо;

все исследования органов и систем органов, предусмотренные руководствами по исследованию токсичности лекарственных средств, применимы для оценки токсичности биомедицинских клеточных продуктов.

Исследования общей токсичности при однократном введении проводятся в случае немедленного развития фармакологических и токсических эффектов (в течение 1-2 суток после первого применения) БМКП предназначенных для многократного применения (в этом случае требуется проведение также исследования токсичности при многократном применении) и для БМКП, предназначенных исключительно для однократного применения.

В остальных случаях допустимо проведение исследований только токсичности при многократном введении при условии оценки состояния животных после первого введения. Токсичность при многократном введении БМКП должна быть выполнена, если предполагается множественное введение биомедицинского клеточного продукта человеку. Длительность наблюдения при любом исследовании токсичности должна превышать продолжительность фармакологических эффектов, наблюдаемых при фармакологическом исследовании или не менее чем период полной интеграции биомедицинского клеточного продукта с окружающими тканями, если такая интеграция предполагается, или иного обоснованного промежутка времени. Продолжительность исследования общей токсичности обосновывается заявителем исходя из особенностей исследуемого БМКП и используемой экспериментальной модели.

Используемые в клинических исследованиях дозы должны быть обоснованы отдельно. Максимальная использованная в исследованиях токсичности доза зависит от свойств БМКП и обосновывается в каждом случае индивидуально. Если в клинических исследованиях предполагается подбор безопасной и эффективной дозы БМКП, в исследованиях общей токсичности необходимо изучить не менее двух доз. Если во всех клинических исследованиях будет исследоваться одна доза БМКП, в исследованиях токсичности должна быть исследована максимально возможная доза для данной модели. При отсутствии четкой зависимости доза-эффект по данным фармакологических исследований, максимальная доза обосновывается исходя из экономических и технических соображений.

Специальные виды токсичности

Местная токсичность

Исследования местной токсичности и взаимодействия БМКП с окружающими тканями проводятся для всех продуктов в месте введения и в месте интеграции в окружающие ткани, если оно есть и отлично от места введения. Проведение гистологического исследования места введения продукта и места интеграции в окружающие ткани (при наличии) обязательно. При проведении исследования отмечаются признаки изменения структуры клеточного продукта, признаки местной воспалительной реакции, повреждения окружающих тканей, признаки воспалительной инфильтрации БМКП, признаки и динамика отторжения трансплантата. Исследования местной и общей токсичности могут быть совмещены.

Исследования туморогенности

Применительно к БМКП, под исследованиями туморогенности понимаются исследования образования опухолевой ткани (как злокачественной, так и доброкачественной) непосредственно из клеточной линии БМКП, а также любые изменения клеточного продукта в организме, которые можно трактовать как предопухолевые. Исследования туморогенности производятся на подходящих моделях и включают в себя исследования возможности эктопического приживления клеточного продукта (за пределами целевой области применения). В случае если топическое приживление предусмотрено условиями использования, проводятся исследования возможности избыточного роста продукта, иммортализации клеточной линии без избыточного роста, дисплазий, метаплазий и других изменений, которые можно расценить как предопухолевые. Для неспециализированных клеток предназначенных для регенеративной терапии оценивается направление дифференцировки, показатели де- и трансдифференцировки и явления, которые можно трактовать как развитие тератомы. Гистологические исследования при оценке туморогенности являются обязательными. Перечень оцениваемых изменений зависит от свойств БМКП и подлежит обоснованию. Продолжительность исследования туморогенности не должна быть меньше продолжительности исследования общей токсичности. Исследования туморогенности и общей токсичности могут быть совмещены.

Исследования онкогенности

Исследования онкогенности должны быть проведены на подходящей модели для всех БМКП, содержащих неспециализированные клетки или секретирующих факторы, влияющие на рост и дифференцировку клеток, а также продуктов вызывающих иммуносупрессию и действующих через проникновение в системную циркуляцию. Исследования онкогенности проводятся для биомедицинских клеточных продуктов содержащих лекарственные препараты и секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения о онкогенности фармакологически активных веществ и лекарственных средств отсутствуют. Исследования онкогенности не проводятся в отношении БМКП предназначенных для терапии пациентов с местно-распространенными и метастатическими онкологическими опухолями. Необходимость исследований онкогенности остальных БМКП обосновывается индивидуально исходя из показаний к применению, фармакологических свойств и иных факторов. Обоснование риска онкогенности того или иного БМКП лежит на заявителе. БМКП в отношении которого не проведено исследований онкогенности должен рассматриваться как потенциально онкогенный.

При проведении исследований внимание уделяется не только опухолям, развившимся из ткани биомедицинского клеточного продукта, но и опухолям в отдаленных органах и не из клеточной линии БМКП. Доза и длительность введения биомедицинского клеточного продукта должна быть обоснована заявителем. Желательно увеличение кратности введений по сравнению с предполагаемой в клинических исследованиях. Срок наблюдения за лабораторными животными при исследованиях онкогенности соответствует сроку наблюдения, рекомендованному для исследований онкогенности лекарственных средств: 24 месяца для крыс и 18 мес. для мышей или иному обоснованному заявителем сроку, но не меньшему, чем продолжительность исследования общей токсичности. Обязательно использование контрольной группы животных не получающей БМКП. Краткосрочные и in vitro тесты для оценки онкогенности биомедицинских клеточных продуктов использовать не рекомендуется.

Исследования репродуктивной токсичности

Исследования репродуктивной токсичности должны быть проведены в отношении БМКП содержащих лекарственные средства или секретирующих фармакологически активные вещества, если сведения о репродуктивной токсичности лекарственных препаратов и фармакологически активных веществ отсутствуют, а также БМКП:

предназначенных для терапии заболеваний репродуктивных органов (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

предназначенных для влияния на течение беременности и развитие плода (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

заведомо преодолевающих фето-плацентарный барьер (исследования должны быть выполнены перед первым применением у человека);

действие которых предусматривает распространение в системной циркуляции.

Исследования репродуктивной токсичности не проводятся в отношении БМКП, предназначенных для терапии пациентов с жизнеугрожающими состояниями с высоким риском немедленной смерти и местно-распространенными и метастатическими онкологическими опухолями, а также продуктов, предназначенных к применению у женщин в менопаузе. Допустимо использовать гомологичный биомедицинский клеточный продукт для исследований репродуктивной токсичности. Необходимость исследований репродуктивной токсичности остальных БМКП обосновывается индивидуально исходя из показаний к применению, фармакологических свойств и иных факторов. БМКП в отношении которого не проведено исследований репродуктивной токсичности должен рассматриваться как потенциально репродуктивно токсичный. Объем исследований репродуктивной токсичности зависит от показаний к применению и популяции пациентов для которых предназначается биомедицинский клеточный продукт. Действующие руководства по исследованию репродуктивной токсичности лекарственных средств следует по возможности применять к исследованиям БМКП.

Иммуногенность и иммунотоксичность

Исследование иммуногенности и иммунотоксичности проводятся для БМКП предназначенных для модификации иммунологических реакций различного типа в рамках исследования их фармакологической активности. Перечень исследуемых параметров подбирается и обосновывается индивидуально, исходя из особенностей фармакологического действия БМКП. Дополнительные исследования иммуногенности проводятся для БМКП, содержащих генетические модификации и аллогенные клеточные линии (см. соответствующие раздела Правил)

Токсикологические исследования аллогенных и комбинированных биомедицинских клеточных продуктов

В дополнение к описанным в Базовой схеме доклинических исследований, проводятся исследования иммуногенности к антигенам БМКП не встречающимся у реципиента и (или) in vitro исследование, направленное на обнаружение клеточных цитотоксических реакций к поверхностным антигенам клеток клеточной линии, входящей в состав клеточного продукта. Оценка иммуногенности производится в отношении БМКП предназначенного для применения и в отношении клеточной линии после созревания и дифференцировки внутри организма реципиента, если таковая предполагается. В этих целях возможно исследование нарастания титра специфических антител и (или) клеточной цитотоксичности в процессе созревания клеточного продукта в организме. Особое внимание должно быть уделено исследованию местных воспалительных реакций в месте введения клеточного продукта и в предполагаемом месте действия биомедицинского клеточного продукта даже в том случае если в ходе кинетических исследований какие-либо существенные количества БМКП в указанных местах не обнаруживались (поскольку они могли лизироваться в ходе развития цитотоксических реакций). При использовании неспециализированных клеток в составе БМКП, исследование местной токсичности и иммуногенности в месте действия клеточного продукта производится как минимум дважды: в течение 2-3 дней после попадания продукта в место действия и после дифференцировки (созревания) основной части клеток продукта в срок определенный по данным фармакологических исследований.

Доклинические исследования биомедицинских клеточных продуктов, содержащих генетические модификации

В контексте данного документа, к БМКП содержащим генетические модификации, относятся БМКП, чье фармакологическое действие прямо или косвенно обусловлено экспрессией экзогенно введенной рекомбинантной ДНК или интеграцией экзогенно введенного генетического материала в геном клетки или удалением части генов из генома. В дополнение к Базовой схеме доклинических исследований необходимо провести указанные ниже тесты.

Модель для исследования

В ходе установления подходящей модели должна быть показана чувствительность к экспрессируемому трансгену (связывание с соответствующим лигандом или рецептором и фармакологический эффект взаимодействия), если трансген экспрессируется на поверхности клеток клеточной линии или секретируется ей. Возможно применение гомологичного БМКП.

Фармакологические исследования

Необходимо показать, что БМКПэкспрессирует белок, кодируемый рекомбинантной ДНК и определить длительность функционирования рекомбинантной нуклеиновой кислоты и продукта ее экспрессии. Если генетическая модификация предполагает потерю экспрессии соответствующего белка, необходимо определить время, в течение которого отсутствует экспрессия целевого белка. Необходимо показать, в какой мере фармакологический эффект продукта обусловлен присутствием трансгена, удалением (перманентным выключением) генетического материала или сочетанием этих процессов в сравнительных исследованиях генетически модифицированного и немодифицированного БМКП.

Кинетические исследования

В ходе кинетических исследований должно быть дополнительно показано, на модели in vitro или in vivo, что функционирование трансгена возможно только в клетках клеточной линии БМКП и передача его иным клеткам исключена. Если передача функционирующего трансгена от клеток клеточной линии БМКП другим клеткам реципиента возможна, то такой биомедицинский клеточный продукт следует рассматривать как содержащий в своем составе генотерапевтическое лекарственное средство.

Токсикологические исследования

В дополнение к Базовой схеме доклинических исследований перед первым применением у человека необходимо представить данные по исследованию онкогенности биомедицинских клеточных продуктов выполненных в полном объеме кроме БМКП предназначенных для терапии пациентов с местно-распространенными и метастатическими онкологическими опухолями. Перед первым применением у человека необходимо исследовать иммуногенность (выработку антител) непосредственно к экспрессируемому трансгену, если он является неспецифичным для клеток клеточной линии, за исключением антигенпрезентующих клеток.

Доклинические исследования биомедицинских клеточных продуктов содержащих лекарственные препараты

Кинетическое исследование должно быть дополнено исследованием фармакокинетики лекарственного препарата входящего в состав БМКП. Если БМКП предназначен для адресной доставки лекарственного препарата, необходимо дополнительное определение концентрации и/или биодоступности лекарственного препарата в таргетный орган. Ранее проведенные доклинические и клинические исследования лекарственного средства должны соответствовать показаниям к применению лекарственного средства в составе БМКП.

Токсикологические исследования биомедицинских клеточных продуктов содержащих медицинские изделия в своем составе или в качестве систем применения

Заявитель должен обосновать цель применения медицинского изделия в составе БМКП и его назначение в качестве отъемлемой или неотъемлемой части БМКП. Если используемое медицинское изделие при применении в составе БМКП соответствует своему классу потенциальной опасности, то отдельных доклинических исследований медицинского изделия не требуется. При смене класса потенциальной опасности в процессе применения БМКП требуется перерегистрация медицинского изделия для применения по новым показаниям не позднее подачи в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти заявления о возобновлении государственной регистрации.

В доклинических исследованиях должно использоваться медицинское изделие, идентичное тому, которое предполагается к использованию у человека. Размер медицинского изделия может быть уменьшен соответственно модели, но материалы медицинского изделия изменяться не должны. В случае если материал медицинского изделия является видоспецифичным (например, человеческий коллаген) допустимо использование его животного гомолога. Должна использоваться идентичная плотность клеток клеточной линии на поверхности медицинского изделия, которая предполагается для использования у человека. Возможно использование гомологичной клеточной линии.

В ходе фармакологических исследований дополнительно необходимо показать биосовместимость материала медицинского изделия с клеточной линией БМКП. Для этого производятся исследования цитотоксичности в соответствии с ГОСТ ИСО 10993-5. Если для применения БМКП используется медицинское изделие, предназначенное для обеспечения пути введения, необходимо показать взаимодействие продукта с ним (повреждение клеток изделием, адсорбция клеток на медицинском изделии, сохранение жизнеспособности клеток на медицинском изделии в течение необходимого времени и др.).

В ходе кинетических исследований должна быть изучена стабильность медицинского изделия, если она предполагается, и его миграция из места установки.

Требования к отчетности

Отчет по доклиническому исследованию, в отношении которого декларируется соответствие правилам Надлежащей лабораторной практики должен быть составлен в соответствии с Принципами Надлежащей лабораторной практики. Любой отчет о доклиническом исследовании должен включать как минимум следующее:

протокол исследования и дополнения к нему;

детальное описание дизайна исследования (использованные виды животных или in vitro модели, описание исследуемого продукта и продукта сравнения (если использовался), дозы, процедура и режим введения, процедуры оценки параметров);

индивидуальные данные по исследованным животным (или экспериментам in vitro);

описательную статистику наблюдений;

сравнительную статистику, если необходимо;

анализ и интерпретацию полученных результатов.

Поскольку данное руководство требует от заявителя предоставление большого количества обоснований, их целесообразно привести в отдельном суммирующем документе - Обзоре доклинических исследований.

Обзор доклинических исследований должен представлять собой интегрированное описание и обоснование программы доклинических исследований, обобщённые данные по дизайну и результатам фармакологических, кинетических и токсикологических исследований, обсуждение результатов и выводы о готовности биомедицинского клеточного продукта к клиническим исследованиям, а также необходимые параллели от данных доклинических исследований к общей программе клинических исследований. Должны быть приведены литературные ссылки, обосновывающие общую программу доклинических исследований и дизайн каждого исследования в отдельности. Обзор доклинических исследований должен состоять из следующих разделов:

предполагаемые клинические свойства БМКП и показания к применению;

обзор и обоснование программы доклинических исследований;

фармакологические исследования;

кинетические исследования;

общая токсичность;

специальные виды токсичности;

выводы и обсуждение

Допустимо в качестве обоснования приложить перевод на русский язык

При поэтапном предоставлении результатов доклинических исследований в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, Обзор доклинических исследований соответственно дополняется; издается и предоставляется его очередная версия.

Иные рекомендации

Перед проведением доклинических исследований рекомендуется составить в письменном виде программу доклинических исследований в виде последовательности запланированных исследований и обоснования их необходимости. Программу доклинических исследований необходимо соотнести с планом проведения клинических исследований.