Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 53022.3-2008 "Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 3. Правила оценки клинической информативности лабораторных тестов" (утв. приказом Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии РФ от 18 декабря 2008 г. N 557-ст)

Clinical laboratory technologies. Requirements for quality of clinical laboratory tests. Part 3. Assessment of laboratory tests clinical significance

Дата введения 1 января 2010 г.
Введен впервые

Предисловие

Цели и принципы стандартизации в Российской Федерации установлены Федеральным законом от 27 декабря 2002 г. N 184-ФЗ "О техническом регулировании", а правила применения национальных стандартов Российской Федерации - ГОСТ Р 1.0-2004 "Стандартизация в Российской Федерации. Основные положения."

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает единые правила оценки клинической информативности лабораторных исследований, выполняемых в клинико-диагностических лабораториях медицинских организаций в целях оценки состояния здоровья, клинической диагностики и слежения за эффективностью лечения пациентов. Настоящий стандарт может использоваться всеми организациями, учреждениями и предприятиями, а также индивидуальными предпринимателями, деятельность которых связана с оказанием медицинской помощи.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы нормативные ссылки на следующие стандарты:

ГОСТ Р ИСО 15189-2006 Лаборатории медицинские. Частные требования к качеству и компетентности

ГОСТ Р 50779.10-2000 Статистические методы. Вероятность и основы статистики. Термины и определения

ГОСТ Р 53022.2-2008 Технологии лабораторные клинические. Требования к качеству клинических лабораторных исследований. Часть 2. Оценка аналитической надежности методов исследования (точность, чувствительность, специфичность)

Примечание - При пользовании настоящим стандартом целесообразно проверить действие ссылочных стандартов в информационной системе общего пользования - на официальном сайте Федерального агентства по техническому регулированию и метрологии в сети Интернет или по ежегодно издаваемому указателю "Национальные стандарты", который опубликован по состоянию на 1 января текущего года и по соответствующим ежемесячно издаваемым информационным указателям, опубликованным в текущем году. Если ссылочный стандарт заменен (изменен), то при пользовании настоящим стандартом следует руководствоваться заменяющим (измененным) стандартом. Если ссылочный стандарт отменен без замены, то положение, в котором дана ссылка на него, применяется в части, не затрагивающей эту ссылку.

3 Термины и определения

В настоящем стандарте применяют термины по ГОСТ Р ИСО 15189 и ГОСТ Р 50779.10, а также следующие термины с соответствующими определениями:

3.1 клиническая информативность: Способность лабораторного теста на основе информации, полученной в результате исследования определенного аналита в биологическом материале, характеризовать состояние внутренней среды организма у обследуемого лица и выявлять патологические отклонения.

3.2 клиническая (диагностическая) специфичность лабораторного теста: Число лиц, правильно классифицированных по результатам исследования, как не находящихся в определенном состоянии, деленное на число всех лиц, не находящихся в определенном состоянии.

Примечание - Число истинно отрицательно классифицированных лиц, деленное на сумму клинически правильно отрицательно классифицированных и клинически ложно положительно классифицированных.

3.3 клиническая (диагностическая) чувствительность лабораторного теста: Число лиц, точно классифицированных по результатам исследования, как находящихся в определенном состоянии, деленное на число всех лиц в этом состоянии.

Примечание - Клинически истинно положительно классифицированные, деленные на сумму клинически истинно положительно классифицированных и клинически ложно отрицательно классифицированных.

3.4 референтный индивидуум: Лицо, отобранное на основании критериев включения в здоровую популяцию и исключения из нее, для формирования референтной популяции.

3.5 референтный интервал: Ограниченный референтными пределами и статистически охарактеризованный диапазон значений результатов лабораторных исследований определенного аналита, полученных при обследовании одного индивидуума или группы лиц, отобранных по специальным критериям, часто - интервал, который определяет 95%-ный предел референтных значений, полученных в референтной популяции.

3.6 референтная популяция: Контингент референтных индивидуумов, значения аналитов в которой используются для сравнения со значениями, получаемыми у больного, страдающего определенным заболеванием; референтная популяция должна быть подобна, насколько это возможно обследуемым лицам, за исключением болезни, которая исследуется.

3.7 референтный предел: Верхний или нижний предел референтного интервала (не идентичный с порогом клинического решения).

3.8 порог клинического решения: Числовое значение определенного аналита, принятое на основании экспериментальных данных в качестве критерия наличия или отсутствия существенных сдвигов в состоянии внутренней среды и соответствующих клинических проявлений у обследуемого человека и объективного основания для принятия решения об оценке состояния пациента и применении лечебных мер.

Примечания

1 Пороги решений многих тестов имеют отношение к нескольким болезням.

2 В целях более точной диагностики клинических состояний для теста могут быть выделены несколько порогов решения (обычно три).

3.9 оперативная характеристика: Функция, которая определяет вероятность принятия нулевой гипотезы относительно значений скалярного параметра, обычно обозначаемого Ра.

Примечание - Оперативная характеристика всегда равна единице минус значение критерия мощности.

3.10 кривая оперативной характеристики: Графическое представление оперативной характеристики.

Примечание - Для целей оценки клинической информативности лабораторного теста используется кривая взаимной зависимости вероятностей ложноположительных (чувствительность) и истинно положительных результатов (единица минус специфичность).

3.11 процентиль: Выраженный в процентах р-квантиль, то есть то значение переменной, ниже которого лежит р-доля распределения.

4 Клиническая значимость лабораторной информации о состоянии внутренней среды человека

4.1 Общие положения

Процесс клинической диагностики состоит в последовательном накоплении информации с целью уменьшения (вплоть до устранения) неопределенности в оценке состояния пациента, наличия и характера патологии у него. Клиническая лаборатория призвана уменьшать неопределенность оценки состояния пациента путем обнаружения и/или измерения в образцах биоматериалов, взятых у пациента, определенных эндогенных или экзогенных компонентов. Определенные компоненты функционально или структурно связаны с нарушением деятельности физиологической системы или поражением органа, и в силу этой связи отражают наличие и выраженность патологического процесса и характеризуют его причину, механизмы возникновения и развития. Клиническая (диагностическая) информативность лабораторных исследований тем выше, чем более близкое к истинному представление о наличии и характере патологии у пациента формируется на основе результатов этих исследований. Применительно к целям назначения и выполнения клинических лабораторных исследований клиническая информативность является одной из основных характеристик их качества, то есть соответствия потребностям клинической диагностики и мониторинга результатов лечения.

4.2 Физиологические и биохимические факторы, влияющие на результат лабораторного теста

Условием правильного использования лабораторной информации в клинической диагностике является обоснованная интерпретация результатов исследований с учетом влияния биохимических и физиологических механизмов.

При интерпретации результатов лабораторного исследования должны быть приняты во внимание следующие аспекты физиологии и метаболизма:

для аналита:

- структура или природа аналита,

- источник,

- распределение в организме,

- способ выведения или экскреции,

- биологический полупериод жизни,

- контрольные механизмы,

- физиологическая вариация;

для лекарств:

- структура,

- объем распределения и фармакокинетика,

- связывание с белком,

- активные метаболиты,

- клиренс,

- взаимодействие с другими лекарствами, которые могут влиять на биодоступность.

При оценке возможных механизмов отклонения результатов лабораторных исследований от параметров, свойственных состоянию здоровья, следует учитывать влияние патологических факторов:

а) повышение или понижение поступления аналита в данную биожидкость могут быть обусловлены:

- количеством ткани, в которой аналит синтезируется;

- скоростью синтеза:

- изменением доступности субстрата;

- нарушением пути метаболизма;

- изменениями в стимулирующих или тормозящих контрольных механизмах;

- проницаемостью капилляров;

- проницаемостью клеток (например, при повреждении клеток);

- прямым вливанием (внутривенным введением);

- абсорбцией из кишечника или места введения;

- сосудистым или лимфатическим дренажом ткани;

б) повышение или снижение удаления аналита из биожидкости, в которой производят измерение, происходит вследствие изменений в скорости катаболизма и скорости экскреции;

в) изменение объема распределения аналита (например, изменения в гидратации пациента);

г) изменения в структуре или активности аналита, ведущие к усилению или понижению степени его детекции аналитической системой (например, изменение связывания с белком).

5 Правила разработки требований к клинической информативности лабораторных исследований

5.1 Биологические и патофизиологические основы оценки клинической информативности лабораторных исследований

Информативность клинических лабораторных тестов определяется степенью уменьшения неопределенности представления о физиологическом процессе, состоянии органа или организма в целом на основе результатов данных тестов. Для клинической диагностики лабораторная информация представляется ценной в нескольких отношениях:

- как средство выявления патологии, то есть отклонения от состояния здоровья;

- как способ различения между неодинаковыми формами патологии, то есть как средство дифференциальной диагностики;

- как средство наблюдения за изменением функций организма в ходе развития патологического процесса и лечебного противодействия ему;

- как средство определения целей лечения и оценки их достижения;

- как средство определения показаний для профилактических мер и оценки их эффективности.

Информационная ценность результатов различных лабораторных тестов определяется характером исследуемых компонентов биоматериалов (таблица 1) и возможным информационным содержанием получаемых с их помощью результатов исследований (таблица 2).

Таблица 1 - Характер объектов клинических лабораторных исследований

Вид компонентов биоматериалов человека	Исследуемый компонент биоматериалов (аналит)	Раздел лабораторной медицины
Собственные клеточные элементы организма	Клетки крови	Гемоцитология
	Клетки тканей	Цитология
Эндогенные химические компоненты	Субстраты, метаболиты, ферменты, коферменты	Клиническая биохимия
	Гуморальные регуляторные компоненты: гормоны, медиаторы	Лабораторная эндокринология и нейрохимия
	Факторы гемостаза и фибринолиза: ферменты, тромбоциты	Гемостазиология (коагулология)
Биологические факторы распознавания и защиты	Антигены, антитела. Компоненты комплемента, цитокины, ростовые факторы. Лимфоциты. Макрофаги	Клиническая лабораторная иммунология
Носители генетической информации	Гены, нуклеиновые кислоты, нуклеотиды и их последовательности	Молекулярная биология
Экзогенные химические компоненты	Токсины, металлы, спирты	Лабораторная токсикология
	Лекарства	Фармакохимия, фармакокинетика. Терапевтический лекарственный мониторинг
	Наркотические вещества	Лабораторная наркология
Экзогенные патогенные организмы	Бактерии	Бактериология
	Вирусы	Вирусология
	Грибы	Микология
	Паразиты (гельминты, простейшие)	Паразитология

Таблица 2 - Примеры информационного содержания результатов лабораторных тестов

Характер информации	Тест		Изменение относительно референтного интервала
Общая ориентация в состоянии пациента	Число эритроцитов Число лейкоцитов	в крови	Повышение или понижение
	СОЭ	в крови	Повышение
	Белок, глюкоза, лейкоциты, бактерии	в моче	Повышение
Оценка остроты состояния	Реактанты острой фазы		Повышение
	Показатели кислотно-щелочного состояния, глюкоза, гемоглобин		Повышение или понижение
Оценка локализации поражения	Системные маркеры (рилизинг-факторы гипоталамуса, гормоны гипофиза и периферических эндокринных желез)		Повышение или понижение
	Органные маркеры (сердечные маркеры, функциональные печеночные и почечные тесты, панкреатические ферменты, простатический специфический антиген)		Повышение
	Клеточные маркеры (компоненты клеток, специфически окрашиваемые красителями и флюорохромами; антитела к антигенам клеток)		Выявление отклонений
Оценка возможной этиологии	Тесты на экзогенные патогенные организмы (бактерии, вирусы, грибы, паразиты). Тесты на аутоантитела. Тесты на дефицит экзогенных и эндогенных компонентов		Положительный результат - выявление
	Молекулярно-биологические тесты (ДНК- и РНК-зонды, ПЦР и др.)		Обнаружение характерных генетических отклонений
Оценка диагноза определенной болезни	Гликированный гемоглобин		Повышение - наличие и степень тяжести диабета
	Кортикостероиды и АКТГ		Повышение - наличие болезни или синдрома Кушинга
	Катехоламины и их метаболиты		Повышение - наличие феохромоцитомы

Основной задачей при оценке клинической информативности клинических лабораторных исследований является установление достигаемой с их помощью степени точности разграничения исследуемых и сопоставляемых состояний организма пациента или исследуемых групп пациентов (здоровье - болезнь; реакция на лечение - отсутствие реакции на лечение; благоприятный прогноз - неблагоприятный прогноз и т.п.).

Составляющими решения этой задачи служат:

- вариация лабораторных результатов и ее виды;

- референтные интервалы аналитов и правила их установления;

- индексы индивидуальности аналитов и их влияние на характер применения соответствующих тестов;

- применение статистических и эпидемиологических методов в лабораторной информатике;

- отсечные точки и их влияние на характеристику информативности лабораторных исследований.

5.2 Вариация лабораторных результатов и ее виды

При использовании результатов лабораторных исследований следует иметь в виду, что их значения отражают содержание искомых компонентов с некоторой степенью неопределенности, то есть с дисперсией этих значений, обусловленной несколькими видами вариации. Поэтому для выявления патологических отклонений (патологической вариации) они должны быть дифференцированы от колебаний результатов, вызванных другими причинами (таблица 3).

Таблица 3 - Вариации лабораторных результатов, вызванные непатологическими факторами

Вид вариации	Причина и механизм возникновения колебаний
Биологическая внутрииндивидуальная (персональная)	Колебания проявлений физиологических функций вокруг гомеостатических точек у обследуемого лица
Биологическая межиндивидуальная (групповая)	Интервалы колебаний гомеостатических точек у разных людей, составляющих популяцию
Преаналитическая	Влияние условий взятия, хранения и транспортирования в лабораторию образцов биологических материалов, взятых у пациентов
Ятрогенная	Влияние диагностических и лечебных воздействий на пациента перед проведением лабораторного теста
Аналитическая (метрологическая)	Колебания результатов измерений содержания аналитов в пробах биологических материалов, вызванные факторами случайных и систематических погрешностей аналитических процедур

Влияние преаналитических и ятрогенных факторов вариации лабораторных результатов может быть минимизировано или точно охарактеризовано путем применения стандартизованных правил ведения преаналитического этапа клинических лабораторных исследований. Степень влияния аналитической вариации может быть охарактеризована и сведена до допустимого уровня применением методов исследования компонентов с проверенной аналитической надежностью (точностью, чувствительностью, специфичностью), соблюдением правил внутрилабораторного контроля качества методов клинических лабораторных исследований и правил применения пределов погрешностей измерений в клинико-диагностических лабораториях. В настоящем стандарте рассматриваются способы и критерии оценки клинической информативности лабораторных исследований, выполненных с учетом перечисленных требований, в качестве основы которых используют статистические методы и данные о биологической вариации значений содержания аналитов.

5.3 Референтные интервалы содержания аналитов и правила их установления

Для выявления патологических отклонений содержания аналитов от их значений, свойственных состоянию здоровья, последние могут быть охарактеризованы референтными интервалами, то есть дисперсией значений содержания аналитов, определенных в группе здоровых референтных индивидуумов. Референтные интервалы, установленные в здоровой популяции, отражают групповую биологическую вариацию и обычно применяются для разграничения патологии от состояния здоровья.

Правила установления референтных интервалов приведены в приложении А*.

Референтные интервалы ограничены референтными пределами, за которые при 96%-ной вероятности обычно принимают 2,5 и 97,5 процентили.

Примечание - Возможно применение других процентилей в качестве референтных пределов, но это должно быть оговорено в условиях определения соответствующего референтного интервала.

Предусматривают разработку различных типов референтных интервалов. В их числе, наряду с унивариантными и не зависящими от времени популяционными референтными интервалами, предусмотрена возможность установления:

- мультивариантных областей, получаемых комбинированной обработкой нескольких лабораторных показателей в одной и той же группе референтных индивидов;

- референтных интервалов, зависящих от времени взятия материала для исследования с учетом биоритмов (оценка ритмической вариабельности и расчет узких повременных референтных интервалов должны проводиться адекватными математическими или статистическими методами);

- индивидуальных референтных интервалов, присущих вариации аналитов у данного индивидуума.

5.4 Индексы индивидуальности аналитов и их влияние на характер применения соответствующих тестов

Выход значений содержания аналита у обследуемого пациента за референтные пределы обычно принято считать признаком патологии. Универсальность такого подхода может быть ограничена особенностями индивидуальных свойств аналитов широким диапазоном вариации результатов их определений. Для аналитов с малым диапазоном вариации в состоянии здоровья индивидуума вероятность выхода патологической вариации за популяционные референтные пределы меньше, чем для аналитов с большим диапазоном вариации. Эти особенности аналитов можно охарактеризовать количественно с помощью расчета их индекса индивидуальности II как отношения коэффициентов внутрииндивидуальной и межиндивидуальной вариаций этих аналитов:

,

(1)

где - коэффициент внутрииндивидуальной биологической вариации;

- коэффициент межиндивидуальной биологической вариации.

Диагностическая чувствительность теста тем выше, чем больше значение индекса индивидуальности.

Примечание - Значения индексов индивидуальности аналитов, наиболее часто исследуемых в клинико-диагностических лабораториях, могут быть рассчитаны на основе данных, приведенных в приложении Б ГОСТ Р 53022.2.

5.5 Математические и эпидемиологические методы в лабораторной информатике

В простейшем случае (использование одного лабораторного теста и возможное наличие одной формы патологии) присущие группе здоровых и группе больных определенной формой патологии результаты лабораторного теста формируют две кривые, частично накладывающиеся друг на друга (см. рисунок 1). Соотношение площади, описанной каждой кривой, с их накладывающимися частями дает количественную характеристику дискриминирующей (различающей) способности теста по отношению к изучаемой патологии.

Примечание - Применение отсечных точек для оценки тестов см. 5.6.

При интерпретации результатов лабораторных исследований полученные значения классифицируют как положительные, то есть подтверждающие наличие патологии, и как отрицательные, то есть не подтверждающие наличие патологии. Под влиянием факторов биологической и аналитической вариации может наблюдаться взаимное перекрытие значений результатов исследований между интервалами, свойственными группам больных и здоровых людей, что приводит к классификации части полученных значений как ложноположительных или ложноотрицательных. Истинно положительный результат подтверждает наличие действительно имеющейся патологии, истинно отрицательный результат исключает ее наличие в условиях действительного ее отсутствия. Ложноотрицательный результат исключает наличие болезни, тогда как она действительно присутствует. Ложноположительный результат подтверждает присутствие патологии, несмотря на ее отсутствие в действительности. Соотношение этих групп полученных значений используют для количественной оценки клинической информативности лабораторных тестов на основе расчетов вероятности той или другой категории значений при состоянии здоровья или болезни, а также при дифференциации нескольких болезней.

При различении нескольких болезней сопоставляются кривые, образованные значениями лабораторных результатов, полученными соответственно при обследовании пациентов, страдающих этими формами патологии. Сочетание этих кривых образует многомерное пространство, в котором математически могут быть определены области, соответствующие определенным видам патологии. Критерий дискриминирующей способности теста может быть определен расстоянием координат наибольшей частоты показателей теста при данной патологии от центра области пространства, присущего другой патологии.

Поскольку в этой системе решений важную роль играет реальная вероятность наличия патологии, для обоснования числовых значений этой вероятности привлекаются данные клинической эпидемиологии, полученные с помощью принципов доказательной медицины. Они должны быть основаны на результатах рандомизированных контролируемых исследований, проведенных на опытной и контрольной группах обследуемых, отобранных случайным образом, но при строгом соблюдении критериев включения и исключения из группы и с соблюдением равенства по факторам, влияющим на исход заболевания. Практически эти характеристики лабораторных тестов определяются на основании статистического анализа массивов результатов исследований и математически характеризуют интегральное влияние патогномоничности лабораторного диагностического показателя для определения заболевания.

В результате накопления данных о реальном применении лабораторных тестов в группах здоровых лиц и пациентов, заведомо страдающих определенным видом патологии, формируются четыре класса значений результатов исследований данного аналита: истинно положительные; истинно отрицательные; ложноположительные и ложноотрицательные. Математические соотношения этих групп лабораторных результатов служат основанием для оценки и характеристики параметров клинической информативности лабораторного теста: его клинической чувствительности, клинической специфичности, диагностической эффективности, предсказательной ценности, претестовой и посттестовой вероятности патологии, отношения правдоподобия.

Клиническая специфичность характеризуется числом клинически истинно отрицательно классифицированных пациентов, деленных на сумму клинически правильно отрицательно классифицированных плюс клинически ложноположительно классифицированных.

Клиническая чувствительность характеризуется числом клинически истинно положительно классифицированных пациентов, деленных на сумму клинически истинно положительно классифицированных плюс клинически ложноотрицательно классифицированных (таблица 4).

Таблица 4 - Критерии оценки диагностической ценности лабораторного теста

Критерий	Болезнь присутствует	Болезнь отсутствует
Положительный результат	а - истинно положительный	b - ложноположительный
Отрицательный результат	с - ложноотрицательный	d - истинно отрицательный
Априорная вероятность болезни	(а + с)/(а + b + с + d) = доля больных в обследуемой группе
Клиническая чувствительность	а/(а + с) = доля истинно положительных результатов в группе больных
Клиническая специфичность	d/(b + d) = доля истинно отрицательных результатов в группе здоровых
Предсказательная ценность положительного результата	а/(а + b) = доля истинно положительных результатов среди всех положительных результатов
Предсказательная ценность отрицательного результата	d/(c + d) = доля истинно отрицатецательных результатов среди всех отрильных результатов
Диагностическая эффективность теста	(а + d)/(a + b + с + d) = доля истинных результатов среди всех результатов теста
Отношение правдоподобия положительного результата теста	а/(а + c)/b/(b + d)
Отношение правдоподобия отрицательного результата теста	с/(а + c)/d/(b + d)

Оценка чувствительности и специфичности важна при выборе теста для его применения в определенных клинических целях. Чувствительность теста отражает вероятность его положительного результата в присутствии патологии. Высокая чувствительность теста позволяет с его помощью выявлять больных в общей популяции. Специфичность теста отражает вероятность отрицательного результата в отсутствие патологии, что при высокой специфичности позволяет отсеивать здоровых из популяции с предполагаемой патологией. Комбинация клинической чувствительности и клинической специфичности теста характеризует клиническую эффективность теста.

При интерпретации результатов лабораторных тестов вероятность действительного наличия патологии при положительном результате или надежность исключения патологии при отрицательном результате оценивается на основе определения предсказательной ценности положительных или отрицательных результатов тестов.

Предсказательная ценность (посттестовая вероятность болезни у пациента) результата лабораторного теста зависит от распространенности болезни в популяции (таблица 5), которую иначе можно рассматривать как претестовую вероятность наличия болезни у пациента.

Таблица 5 - Взаимосвязь распространенности болезни в популяции и предсказательной ценности положительного результата лабораторного теста

Распространенность болезни в популяции, %	Предсказательная ценность положительного результата теста, %
1	16,1
2	27,9
5	50,0
10	67,9
25	86,4
50	95,0

Взаимозависимость претестовой и посттестовой вероятности болезни при определенной чувствительности и специфичности теста представлена в таблице 6.

Таблица 6 - Взаимозависимость пре- и посттестовой вероятности присутствия патологии у пациента при использовании лабораторного теста с чувствительностью 90% и специфичностью 90%

Претестовая вероятность	Посттестовая вероятность
0,01	0,08
0,5	0,9
0,99	0,999

Для вычисления вероятности болезни (посттестовой вероятности) на основании положительного или отрицательного результата теста допускается использовать отношение правдоподобия (ОП), которое обобщает ту же информацию, что и показатели чувствительности и специфичности.

Отношением правдоподобия для конкретного результата диагностического теста называется отношение вероятности данного результата у лиц с заболеванием к вероятности этого же результата у лиц без заболевания. Отношение правдоподобия показывает, во сколько раз выше (или ниже) вероятность получить данный результат теста у больных, нежели у здоровых. Если оценка теста проводится дихотомически (положительный-отрицательный), то его способность различать больных и здоровых соответствует двум типам оценки: один тип связан с положительным результатом теста, другой - с отрицательным.

Установление посттестовой вероятности на основе сведений о претестовой вероятности и показателе отношения правдоподобия возможно по номограмме (см. рисунок 2).

Отношение правдоподобия позволяет выйти за рамки грубой оценки результатов лабораторного теста (либо норма, либо патология) в случае характеристики точности диагностического теста на основе только понятий чувствительности и специфичности при единственной точке разделения. В подобных ситуациях положение точки разделения (cutoff) на непрерывном переходе между нормой и патологией устанавливается произвольно. Отношения правдоподобия можно определять для любого количества результатов теста по всему диапазону допустимых значений. Наличие заболевания более вероятно при крайнем отклонении результата теста от нормы, чем в случае результата, близкого к границе нормы. При этом подходе формируется информация о степени отклонения от нормы, а не только о факте наличия или отсутствия болезни. При вычислении отношений правдоподобия внутри некоторого диапазона значений результатов теста под чувствительностью понимается уверенность врача при использовании конкретного результата теста для идентификации лиц с заболеванием, а не с той или иной степенью отклонения от нормы. То же относится и к специфичности. Значение ОП(+)> 10 или ОП(-)< 0,1 служит основой для окончательного диагностического решения. Значение ОП(+) от 5 до 10 и ОП(-) от 0,1 до 0,2 дает умеренные основания для диагностического решения. ОП(+) от 2 до 5 и ОП(-) от 0,5 до 0,2 мало дает для изменения оценки вероятности болезни у пациента. ОП(+) и ОП(-) от 0,5 до 2 почти не изменяет вероятности (шансы) болезни у пациента.

С использованием приведенных показателей может быть осуществлен количественный расчет информативности лабораторного теста (J).

,

(2)

где посттестовая вероятность - предсказательная ценность результата лабораторного теста;

претестовая вероятность - вероятность болезни в популяции.

На основании данных об отношении правдоподобия и претестовой вероятности может быть рассчитана информативность лабораторного теста в единицах информации (бит информации).

,

(3)

где R - отношение правдоподобия;

р - претестовая вероятность.

Для точной оценки значимости различия между значениями двух последовательных измерений аналитов у одного и того же пациента применяется коэффициент критической разницы (референтное различие значений). Расчет этого критерия основан на зависимости

,

(4)

где RCV- коэффициент критической разницы или референтное различие значений;

К - константа, зависящая от размера риска (при размере риска 0,5 константа составляет 2,77);

- коэффициент внутрииндивидуальной биологической вариации;

- коэффициент аналитической межсерийной вариации.

5.6 Выбор отсечных точек и их влияние на характеристику информативности лабораторных исследований

Классификация значений результатов как истинных или ложных зависит от выбора отсечной точки, то есть границы раздела между значениями здоровой и больной популяции. Поскольку от количественных соотношений различных классов значений результатов зависит оценка клинической чувствительности и специфичности, выбор отсечной точки должен определяться характером патологического процесса и вытекающими из установленного диагноза медицинскими последствиями.

При выборе в качестве отсечной точки А (рисунок 1) тест имеет 100%-ную чувствительность в отношении наличия патологии и низкую специфичность. Наиболее информативны отрицательные результаты теста с такой чувствительностью, поскольку при этом исключаются здоровые из общей популяции. Рекомендуется выбор отсечной точки А на ранних стадиях диагностики для сужения рамок исследуемой популяции. Выбор точки С в качестве отсечной придает тесту 100%-ную специфичность и снижает чувствительность. Наиболее информативен результат такого теста, поскольку он выявляет в обследуемой популяции больных и подтверждает предположительный диагноз. Свойства теста позволяют предотвратить вред ложноположительного результата. Для большинства клинических ситуаций в качестве отсечной выбирают точку В как предел референтного интервала, то есть диапазона значений результатов теста у здоровых людей, характеризуемого среднеарифметическим значением и интервалом, ограниченным двумя среднеквадратическими отклонениями в каждую сторону. Выход результата исследования у пациента за референтные пределы, свойственные здоровым людям, может свидетельствовать о наличии патологии.

При оценке точности разграничения обследуемых групп по результатам лабораторного теста используется его диагностическая эффективность (дискриминирующая способность), которая зависит от соотношения диагностической (клинической) чувствительности и специфичности. Лабораторный тест может иметь множество пар чувствительности и специфичности и должен быть описан полным спектром их соотношений для установления точек разделения (уровней решений, диагностических порогов). Соотношение между чувствительностью и специфичностью теста, разбросы результатов которого в двух альтернативных группах обследуемых (здоровые и больные) взаимно перекрываются, зависит от критерия разделения этих групп. Смещение точки разделения в ту или иную сторону приводит к изменению соотношения чувствительности и специфичности в противоположном направлении.

Для установления точки разделения с учетом последствий ложных решений используется кривая оперативной характеристики (receiver operating characteristic, ROC-curve, receiver operating characteristic), т.е. кривая взаимной зависимости вероятностей ложноположительных и истинно положительных результатов (чувствительность и единица минус специфичность).

ROC-кривая является графическим представлением полного спектра чувствительности и специфичности, поскольку на ней могут быть отображены все возможные пары "чувствительность-специфичность" для конкретного теста. В каждом случае ROC-кривая отражает перекрытие между двумя распределениями путем нанесения на график величины "чувствительность" относительно "единица минус специфичность" в полном интервале точек разделения. Ось Y представляет собой чувствительность или частоту истинно положительных результатов. По оси Х отмечается частота ложноположительных тестов (единица минус специфичность или 100 минус специфичность). (Иногда по оси X отмечают специфичность, а не единица минус специфичность). Поскольку частота истинно положительных и ложноположительных тестов может быть вычислена, исходя из результатов в двух группах (здоровые и больные) отдельно, ROC-кривая не зависит от распространенности заболевания.

В зависимости от точек разделения и степени их наложения ROC-кривая имеет разную форму и разное положение. Желательное соотношение между чувствительностью и специфичностью теста достигается выбором точки разделения. Наиболее четкое разграничение между больными и здоровыми обследуемыми достигается при использовании тестов, которые имеют характеристическую кривую результатов, сдвинутую в сторону левого верхнего угла графика.

Для идеального теста график проходит через верхний левый угол, где доля истинно положительных тестов составляет 100% или 1,0 (идеальная чувствительность), а доля ложноположительных равна 0 (идеальная специфичность). Поэтому чем ближе кривая к верхнему левому углу, тем выше диагностическая эффективность (точность) теста, и наоборот, чем меньше изгиб кривой и чем ближе она расположена к прямой, проходящей под углом 45°, тем менее эффективно диагностическое исследование. Точки на такой диагонали соответствуют отсутствию диагностической эффективности.

Методом оценки ROC-кривых является оценка площади под кривыми. Теоретически площадь изменяется от 0 до 1,0, однако поскольку диагностически полезные тесты характеризуются кривой, расположенной выше положительной диагонали (на рисунке 3 диагональ обозначена пунктирной линией), то обычно говорят об изменениях от 0,5 (отсутствие диагностической эффективности теста) до 1,0 (максимальная эффективность теста). Эта оценка может быть получена непосредственно вычислением площади под многогранником, ограниченным справа и снизу осями координат и слева вверху - экспериментально полученными точками.

При визуальной оценке ROC-кривых (см. рисунок 4) расположение их относительно друг друга указывает на их сравнительную эффективность. Кривая, расположенная выше и левее, свидетельствует о большей диагностической эффективности соответствующего теста.

_____________________________

* Правила гармонизированы с рекомендациями Международной Федерации клинической химии и лабораторной медицины.