Руководство Р 1.2.3156-13 "Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека" (утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 27 декабря 2013 г.)

1.2. Гигиена, токсикология, санитария

Руководство Р 1.2.3156-13
"Оценка токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека"
(утв. Главным государственным санитарным врачом РФ 27 декабря 2013 г.)

Введено в действие с момента утверждения

I. Область применения и общие положения

1.1. Настоящее руководство применяется для выполнения исследований по оценке токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека в соответствии с международными требованиями Организации экономического сотрудничества и развития (далее - ОЭСР) с целью обеспечения качества испытаний, отвечающих требованиям надлежащей лабораторной практики, осуществления классификации их опасности и маркировки с использованием Согласованной на глобальном уровне системы классификации и маркировки химической продукции (далее - СГС), разработки эффективных профилактических мероприятий по минимизации риска воздействия химического фактора.

1.2. Настоящий документ устанавливает требования к проведению токсикологических исследований и классификации опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека.

1.3. Требования, изложенные в настоящем Руководстве, применяются при осуществлении государственной регистрации впервые внедряемых в производство и ранее не использовавшихся химических веществ и изготовляемых на их основе препаратов, потенциально опасных для человека; отдельных видов продукции, представляющих потенциальную опасность для человека; отдельных видов продукции, впервые ввозимых на территорию Российской Федерации, а также при осуществлении систематического исследования присутствующих на рынке химических веществ, их смесей и продукции на их основе.

1.4. Руководство разработано с целью обеспечения единой, научно обоснованной системы токсиколого-гигиенической оценки безопасности химических веществ и их смесей для здоровья человека, гармонизированной с международными правилами и нормами.

1.5. В Руководстве представлены методы испытаний по оценке токсичности химических веществ и их смесей, гармонизированные с основополагающими документами ОЭСР, и классификация опасности химической продукции в соответствии с СГС с целью получения данных о свойствах испытуемых объектов и/или об их безопасности для здоровья человека и среды его обитания.

1.6. Руководство включает в себя основные требования к планированию, организации проведения неклинических исследований, составлению протоколов и оформлению отчетов исследований, к организации работы экспериментально-биологических клиник (вивариев) в соответствии с основными принципами надлежащей лабораторной практики (далее НЛП), что позволяет обеспечивать достоверность результатов исследований, воспроизводимость и взаимное признание результатов исследований, проведенных Российской Федерации, государствами - членами ОЭСР.

1.7. Руководство предназначено для специалистов испытательных центров (лабораторий) Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Министерства здравоохранения Российской Федерации, Федерального медико-биологического агентства и научно-исследовательских организаций других ведомств, аккредитованных в установленном порядке, деятельность которых связана с проведением неклинических лабораторных исследований химических веществ и их смесей в соответствии с принципами надлежащей лабораторной практики, их оценкой и классификацией опасности.

II. Введение

В связи со вступлением Российской Федерации во Всемирную торговую организацию (ВТО) и подготовкой к присоединению к ОЭСР одним из основных требований является гармонизация подходов по оценке токсичности и опасности химической продукции в соответствии с требованиями ОЭСР, и гармонизация нормативных документов в соответствии с основополагающими документами ОЭСР, в т.ч. касающимися правил НЛП. Главным условием присоединения Российской Федерации к ОЭСР является взаимное признание результатов исследований, выполненных в лабораторных испытательных центрах, соответствующих принципам надлежащей лабораторной практики ОЭСР.

В рамках деятельности по присоединению России к ОЭСР большое внимание уделяется процедуре внедрения принципов НЛП в работу российских испытательных лабораторных центров, работающих в сфере неклинических лабораторных исследований объектов, содержащихся в пестицидах, косметической продукции, лекарственных средствах для медицинского применения, лекарственных средствах для ветеринарного применения, пищевых и кормовых добавках, а также в химических веществах промышленного назначения для обеспечения химической безопасности данной продукции для здоровья человека и окружающей среды. Сферы применения норм НЛП устанавливаются законодательно. В первую очередь это относится к разработке новых химических веществ, получению и использованию токсичных веществ и здравоохранению.

Первый вариант международных правил НЛП разрабатывался группой экспертов, созданной в 1978 г. в рамках Специальной программы по контролю химических продуктов OECD, которую возглавляли американские специалисты. Впервые текст Правил был опубликован в 1981 г. и пересмотрен в 1997 г. Одновременно с пересмотром текста правил НЛП государствам, не являющимся членами ОЭСР, была предоставлена возможность на добровольной основе участвовать в соответствующей Химической программе ОЭСР после внедрения принципов НЛП.

Надлежащая лабораторная практика - НЛП - GLP (Good Laboratory Practice) - (ГОСТ P-53434-2009 "Принципы надлежащей лабораторной практики") представляет собой систему норм, правил и указаний, направленных на обеспечение согласованности и достоверности результатов лабораторных исследований. Данные принципы применимы для всех испытаний в области медицинской и экологической безопасности, проводимых в целях регистрации и лицензирования химических веществ промышленного назначения, лекарственных средств, пестицидов, пищевых и кормовых добавок и др. Главная задача НЛП - обеспечить возможность полного прослеживания и восстановления всего хода исследования и гарантировать достоверность результатов лабораторных испытаний.

Принципы надлежащей лабораторной практики определены как система обеспечения качества, имеющая отношение к процессам организации, планирования, порядку проведения и контролю доклинических испытаний, связанных с определением безопасности исследуемого химического вещества.

В настоящее Руководство вошли методы оценки токсичности химических веществ и продукции на их основе, гармонизированные с основополагающими документами НЛП ОЭСР (OECD Test Guidelines).

Настоящее Руководство по оценке токсичности и опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека разработано в соответствии с Приказом Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 N 708н "Об утверждении Правил лабораторной практики", Национальной программой реализации принципов надлежащей лабораторной практики ОЭСР в деятельности российских испытательных центров (лабораторий), утвержденной Распоряжением Правительства РФ от 28.12.2012 N 2603-р, Ведомственной программой Роспотребнадзора реализации принципов НЛП в области неклинических лабораторных исследований в деятельности испытательных центров от 8.05.2013 N 287 и национальными правилами и нормами, в основе которых лежат требования НЛП, и Руководства ОЭСР (прилож. 1).

III. Основные термины, определения, аббревиатуры и сокращения

3.1. Термины и определения (справочно)

Аберрации хроматидного типа - структурные хромосомные нарушения, выявляемые как разрыв одной хроматиды или разрыв и соединение между хроматидами.

Абсорбированная доза (in vivo) - количество вещества, найденное в моче, экскрементах, выдыхаемом воздухе (если измерено), крови, органах и мышцах после удаления вещества с кожи.

Абсорбируемая доза - количество вещества, оставшегося на или в коже после смывания.

Абсорбция (поглощение) - процесс поглощения вещества тканью или проникновение вещества сквозь нее. Термин "абсорбция" относится к основному веществу и всем его метаболитам. Не путать с "биодоступностью".

Агонист - вещество, которое связывается с определенным рецептором и вызывает клеточный ответ (например, активацию транскрипции), подражая действию эндогенного лиганда, связывающегося с тем же самым рецептором).

Агония - предсмертное состояние либо неспособность выжить, даже при лечении.

Администрация испытательного центра (test facility management) - лицо или лица, официально возглавляющие испытательный центр и ответственные за организацию и соблюдение в нем принципов надлежащей лабораторной практики.

Аналогичный тест - тест, который структурно и функционально похож на валидизированный и утвержденный эталонный тестовый метод; используется взаимозаменяемо с аналогичным методом испытаний.

Андрогенность - способность химического вещества действовать подобно естественному андрогенному гормону (например, тестостерону) в организме млекопитающих.

Андрогенный - способность вещества оказывать положительное влияние на рост андрогензависимых тканей.

Анеуген - любое соединение или процесс, который, взаимодействуя с компонентами цикла деления митотических и мейотических клеток, приводит к анеуплоидии в клетках или организмах.

Анеуплоидия - любое отклонение от нормального диплоидного (или гаплоидного) числа хромосом на одну или более хромосом, но не на полный набор хромосом (полиплоидия).

Антагонист - лиганд или вещество, которое связывается с определенным рецептором, и само по себе не вызывает биологический ответ после связывания с рецептором, однако при этом блокирует или затрудняет действие эндогенного лиганда.

Антиандрогенность - способность химического вещества подавлять активность естественного андрогенного гормона (например, тестостерона) в организме млекопитающих.

Антитироидная активность - способность химического вещества подавлять активность естественного гормона щитовидной железы (например, Т3) в организме млекопитающих.

Антиэстрогенная активность - способность вещества подавлять действие , оказываемое через рецепторы эстрогена.

Апоптоз - запрограммированная клеточная гибель, характеризующаяся серией этапов, ведущих к дезинтеграции клеток в мембранно-связанные частицы, которые затем элиминируются фагоцитозом или выбросом.

Аппаратное обеспечение (hardware) - физические компоненты компьютеризированной системы, включая как сам компьютер, так и его периферийные компоненты.

Архив (archive) - установленная зона или помещение (например, кабинет, комната, здание или компьютеризированная система) для безопасного хранения записей и данных.

Архивариус (archivist) - лицо, назначенное администрацией испытательного центра или испытательной площадки и несущее ответственность за управление архивом, т.е. операциями и процедурами по архивированию.

Асептические условия (aseptic conditions) - условия, существующие и предусмотренные для рабочей среды, при которых минимизируется возможность микробного и/или вирусного заражения.

Аспирация - проникновение жидкого или твердого химического продукта в трахею и нижние дыхательные пути непосредственно через ротовую или носовую полость либо косвенным путем - через рвоту.

Аудит исследования (study audit) - сравнение первичных данных и соответствующих записей с промежуточным и заключительным отчетами с тем, чтобы определить были ли первичные данные точно отражены в отчетах, было ли испытание проведено в соответствии с планом исследования и стандартными операционными процедурами, чтобы получить дополнительную информацию, не представленную в отчете, а также установить, были ли использованы в формировании данных нормативы, которые наносили бы ущерб их достоверности.

Аэрозоль - относительно стабильная во времени суспензия, газообразная среда, в которой рассредоточены мелкие твердые или жидкие частицы. Диаметр аэрозольных частиц составляет примерно от 0,001 до 100 .

Баланс масс - учет количества тестируемого вещества, входящего и выводимого из системы.

Безопасность (security) - защита компьютерного аппаратного и программного обеспечения от случайного или предумышленного доступа, использования, модификации, уничтожения или разглашения. Также безопасность относится к персоналу, данным, коммуникационным связям, физической и логической защите компьютерных инсталляций.

Бесконечные дозы - количество химического вещества, применяемого на эпидермис, которого должно хватить для полного покрытия поверхности эпидермиса.

Биоаккумуляция (накопление) - увеличение, со временем, количества вещества в тканях (обычно в жировых тканях, после повторного воздействия); если поступление вещества в организм превышает скорость его удаления, организм накапливает вещество и возможно достижение токсичных концентраций вещества.

Биодоступность - часть введенной дозы, которая попадает в систему циркуляции или становится доступной в месте проявляемой физиологической активности. Обычно, термин биодоступность относится к исходному (родительскому) веществу, но может относиться и к его метаболиту. При этом речь идет только об одной химической форме. Важно заметить, биодоступность и абсорбция - это не одно и то же. Различие между, например, оральной абсорбцией (то есть, наличием вещества в стенках кишечника и в портальной циркуляции) и биодоступностью (то есть наличием в системной циркуляции и в тканях) может являться результатом химической деградации вещества, метаболизируемого в стенке кишечника, или обратного транспорта вещества в просвет кишечника, или результатом предсистемного метаболизма в печени, наряду с другими факторами. Биодоступность токсичного компонента (исходного вещества или метаболита) является важнейшим параметром при оценке степени риска для человека (экстраполяции от высокой дозы к низкой, экстраполяции при различных путях поступления) и для перехода от внешней (используемой) NOAEL или BMD дозы к внутренней. Для оценки воздействия на печень при оральном поступлении достаточно знать оральную абсорбцию. Однако для любого удаленного воздействия, проявляющегося не в точке поступления вещества, именно биодоступность, а не абсорбция является более надежным параметром для использования при оценке степени риска.

Биотрансформация - (обычно ферментативное) химическое преобразование изучаемого вещества в другое химическое соединение в теле животного. Синоним - "метаболизм".

Бляшкообразующая единица (БОЕ) - мера количества живых бактериофагов.

Большие делеции - делеции ДНК величиной более, чем несколько килобаз (которые эффективно выявляются в методах Spi-селекции и с lacZ-плазмидой).

Бромдезоксиуридин (англ. Bromodeoxyuridine, сокр. BrdU) - синтетический нуклеозид, используемый для выявления пролиферирующих клеток в живых тканях. В процессе репликации ДНК встраивается во вновь синтезируемую нить.

Валидизация - процесс, использующий научно обоснованные методы, которыми проверяется надежность, применимость и соответствие конкретного теста, подхода, метода или процесса для решения определенной задачи. Надежность определяется как степень воспроизводимости результатов теста внутри и между различными лабораториями в течение длительного времени, с использованием одного и того же стандартизированного протокола. Применимость метода тестирования описывает отношения между рассматриваемым методом и получаемым результатом и показывает, является ли данный метод значимым и полезным для заявленного применения с учетом выявленных ограничений. Вкратце - это степень, до которой метод испытаний правильно измеряет или предсказывает интересующий (биологический) эффект.

Валидация компьютеризированной системы (validation of a computerised system) - подтверждение того, что компьютерная система подходит для предусмотренной области применения.

Валидизированный метод анализа - метод анализа, для которого была проведена валидизация, чтобы проверить применимость (в т.ч. точность) и надежность для конкретных целей. Важно отметить, что валидизированный метод может не обладать достаточной точностью и надежностью для предполагаемого применения.

Валидизация моделей - процесс оценки способности модели согласованно описывать имеющиеся токсикокинетические данные. Модели могут быть оценены путем статистического и визуального сравнения предсказанных значений в сравнении с экспериментальными данными по отношению к общей независимой переменной (например, времени). Степень и глубина оценки должна соотноситься с предполагаемым использованием модели.

Вещества для оценки технической компетентности - подмножество из референсных веществ, включенных в Стандарт эффективности, которые могут использоваться в лабораториях, чтобы продемонстрировать техническую компетентность владения стандартизированным методом тестирования. Критерии отбора этих веществ, как правило, включают в себя то, что они позволяют получить диапазон ответов, коммерчески доступны, и для них имеются высококачественные результаты тестирования.

Вещество - в контексте СГС подразумевает химические элементы и их соединения в их природном виде или полученные в результате любого технологического процесса, включая любые добавки, необходимые для сохранения стабильности продукта, и любые примеси, привносимые при производстве, но исключая любой растворитель, если его удаление не влияет на стабильность вещества или изменения его состава.

Вид опасности - характеризует опасность химического вещества и смеси, обусловленную физико-химическими свойствами, опасность для здоровья человека или окружающей среды, например воспламеняющееся твердое вещество, канцерогенное вещество, острая пероральная токсичность.

Владелец системы (system owner) - менеджер или назначенное должностное лицо отдела, которое в наибольшей степени взаимодействует с системой или является владельцем системы.

Владение методом - продемонстрированное умение надлежащего выполнения тестового метода прежде, чем тестировать неизвестные вещества.

Внеплановый синтез ДНК - репаративный синтез ДНК после эксцизии и удаления участка ДНК, содержащего область повреждения, индуцированного химическим соединением или физическим фактором.

Внутрилабораторная воспроизводимость - определение степени, в которой квалифицированный персонал одной и той же лаборатории может успешно воспроизвести результаты, используя конкретный протокол в разное время.

Время отбора проб (Sampling time) - окончание времени (до забоя), в течение которого вещество не вводится, и во время которого несформировавшиеся повреждения ДНК фиксируются в стабильные мутации.

Время фенотипической экспрессии - период времени, в течение которого неизмененные генные продукты заменяются новыми из мутантных клеток.

Выброс - наблюдение, значение которого заметно отличается от других значений в случайной выборке из генеральной совокупности.

Выведение - процессы, с помощью которых введенное вещество и/или его метаболиты удаляются из тела.

Выделение с желчью - выделение через желчные протоки.

Выживаемость - эффективность клонирования обработанных клеток на период окончания воздействия; выживаемость обычно приводят как отношение к выживаемости контрольной популяции клеток.

Выкидыш - преждевременное удаление из матки продукта оплодотворения - эмбриона или нежизнеспособного плода.

Выраженная токсичность - собирательный термин, характеризующий явные признаки токсичности, появляющиеся после введения изучаемого вещества. Они должны быть достаточными для оценки опасности и быть такими, чтобы в результате увеличения вводимой дозы можно было ожидать развития тяжелых признаков токсичности и, возможно, гибели животных.

Высокопроизводительный скрининг (high through-put screening) - использование миниатюризированной роботизированной технологии для скрининга крупных библиотек соединений на предмет выявления изолированного гена-мишени, белка, клетки, ткани и т.д., чтобы выбрать соединения на основе конкретных видов активности для проведения дальнейших разработок.

Газ - состояние вещества, отличное от жидкого и твердого состояний сравнительно низкой плотностью и вязкостью, относительно высокой степенью расширения и сжатия с изменениями давления и температуры, повышенной способностью к диффузии и спонтанной тенденцией к равномерному распределению в любой емкости.

Гарантия качества - административная процедура, в соответствии с которой проверка соответствия стандартам и требованиям данного метода, а также проверка регистрации полученных данных и аккуратности их переноса осуществляется лицами, независимыми от сотрудников данной лаборатории, выполняющих тестирование.

Ген-репортер - ген, мутантный продукт которого легко определяется.

Генная трансфекция (gene transfection) - ввод чужеродной суплементарной ДНК (одного гена или несколько генов) в клетку-хозяина.

Генотоксичность - общий термин, охватывающий все типы повреждений ДНК или хромосом, включающий разрывы, аддукты, перестройки, мутации, хромосомные аберрации и анеуплоидию. Не все типы генотоксических эффектов приводят к мутациям или стабильным хромосомным нарушениям.

Гуманная конечная точка - гуманную конечную точку в испытаниях над животными можно определить как наиболее ранний показатель, указывающий на сильную боль, дистресс, страдания или приближающуюся гибель.

Дата начала исследования (study initiation date) - дата подписания руководителем исследования плана исследования.

Дата начала эксперимента (experimental starting date) - дата получения первых экспериментальных данных.

Дата окончания исследования (study completion date) - дата подписания руководителем исследования заключительного отчета.

Дата окончания эксперимента (experimental completion date) - дата получения последних экспериментальных данных.

Дата рождения - послеродовой день 0.

Делеция - мутация, при которой в геноме утрачивается один или более (последовательных) нуклеотидов.

Дермальное разъедание (коррозия) - необратимые повреждения кожи; а именно, некроз, наблюдаемые в эпидермисе и в дерме, возникшие вследствие однократного нанесения испытываемого вещества на 4 ч. Типичным коррозийным проявлением является образование язв, кровотечение, образование кровянистых струпьев; к моменту окончания исследования на 14-й день цвет кожи становится бледным, обработанный участок полностью лысеет и покрывается струпьями. Для оценки сомнительных повреждений ткани рекомендуется провести гистопатологическое исследование.

Джекпот - большое число мутантов, которые возникают вследствие клональной экспанции из единичной мутации.

Диапазон волн УФ-излучения - обозначения, рекомендуемые Международной комиссией по освещению (МКО) следующие - УФ А (315-400 нм), УФ В (280-315 нм) и УФ С (100-280 нм).

Доза - количество вводимого изучаемого вещества. Доза выражается как масса изучаемого вещества на единицу массы тела животного в день (например, мг/кг массы тела/день), или как постоянная концентрация в корме (ppm).

Доза в дермальном испытании - количество исследуемого вещества, нанесенного на кожу. Доза выражается или по массе (г, мг) или как масса исследуемого вещества на единицу массы тела экспериментального животного (например, мг/кг).

Доза-ответ - связь между дозой и степенью распространенности изучаемого эффекта в экспонируемой популяции.

Дозирование - основное понятие, включающее в себя дозу, частоту и продолжительность введения.

Дозировка - обобщающий термин, включающий уровень дозы, частоту и продолжительность ее введения.

Доля ложноотрицательных результатов - доля веществ, ошибочно принятых данным методом за неактивные, в то время как они являются активными. Представляет собой один из индикаторов качества метода тестирования.

Доминантные летальные мутации - летальные мутации, появляющиеся в половых клетках. Не вызывая дисфункцию гамет, доминантные летальные мутации являются летальными для оплодотворенных яйцеклеток или развивающихся эмбрионов.

ДОПОГ (ADR) - Европейское соглашение о международной перевозке опасных грузов автомобильным транспортом с внесенными в него поправками (European Agreement concerning the International Carriage of Dangerous Goods by Road).

Дополненная среда - состоит из исходной среды с добавлением сыворотки BD Nu-Serum и ITS+ premium mix.

Дымка (или туман) - жидкие аэрозоли, которые как правило, образуются путем конденсации пересыщенных паров или физической деформации жидкости - пульверизация, распыление или образование пузырьков. Густая дымка, затрудняющая видимость, называется туманом.

Жизнеспособность клетки - параметр, измеряющий общую активность популяций клеток (например, поглощение витального красителя нейтрального красного (Neutral red) клеточными лизосомами), которая в зависимости от конечной точки измерения и используемой схемы эксперимента коррелирует с общим числом и/или выживаемостью клеток.

Жидкость - вещество или смесь веществ, которые при 50°С имеют давление паров не более 300 кПа (3 бар), то есть являются полностью газообразными при 20°С и нормальном давлении 101,3 кПа и имеют температуру плавления или температуру начала плавления не выше 20°С при нормальном давлении 101,3 кПа.

Замедленная смерть - определение, означающее, что животное не умирает или не агонизирует.

Замена пар оснований - тип мутаций, который вызывает в ДНК замену одного нуклеотидного основания на другое нуклеотидное основание.

Запатентованный метод - метод, проведение и распространение которого ограничено патентами, авторскими правами, торговыми марками и т.д.

Значимость - характеристика взаимосвязи данного теста и оцениваемого эффекта, значение и практическая значимость для конкретной цели. Это тот диапазон, в пределах которого данный тест корректно измеряет или прогнозирует интересующий исследователя биологический эффект. Понятие значимости включает также оценку точности (соответствия) данного метода в течение 48 ч, а умирает позже, в течение 14-дневного периода наблюдения.

Изменение роста - изменение массы или размеров органов потомства.

Изменения (аномалии) - структурные изменения в развитии, в том числе пороки и отклонения в развитии.

Иммунотоксичность - токсическое действие изучаемого вещества на иммунный статус потомства.

Иммуноферментный анализ (англ. The Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, сокр. ELISA) - метод измерения содержания различных низко- и высокомолекулярных соединений, основанный на использовании специфических антител к анализируемым веществам, конъюгированных с ферментом (чаще всего пероксидазой). О количестве аналита в пробе судят по скорости соответствующей ферментативной реакции после добавления субстрата.

Имплантация - прикрепление бластоцисты к эпителиальной оболочке матки, в том числе проникновение через эпителий матки и встраивание в эндометрий.

Индекс пролиферации при блоке цитокинеза (CBPI) - доля клеток второго деления в обработанной популяции относительно контроля без обработки.

Индекс репликации (RI) - доля завершенных циклов клеточного деления в обработанных культурах по отношению к культурам без обработки в течение периода экспозиции и восстановления (см. формулу).

Индекс стимуляции (ИС) - величина, характеризующая потенциальную способность данного вещества вызывать кожную сенсибилизацию и измеряемая как соотношение скорости пролиферации лимфоцитов регионального лимфоузла в экспериментальных группах и скорости пролиферации в параллельной контрольной группе, которой вводился растворитель.

Индукционная экспозиция - экспериментальное воздействие на объект исследуемым веществом с расчетом вызвать сверхчувствительное состояние.

Индукционный период - период, составляющий минимум неделю после индуктивной экспозиции, во время которого может развиваться сверхчувствительное состояние.

Индукция/Индукция фермента - синтез фермента в ответ на внешний стимул или воздействие вещества-индуктора.

Инсерция - добавление одной или более пар нуклеотидов в ДНК-последовательность.

Инспектор (inspector) - лицо, которое проводит инспектирование испытательного центра и аудиты исследований от имени (национального) Органа Мониторинга GLP.

Инспекция испытательного центра (test facility inspection) - проверка процедур и нормативов на площадках испытательного центра для оценки степени соответствия Принципам GLP. В ходе инспекций проверяют структуру управления и операционные процедуры испытательного центра, проводят собеседование с ключевым техническим персоналом, оценивают качество и целостность данных, полученных испытательным центром, и подготавливают отчет.

Интерфазные клетки - клетки не в стадии митоза.

Испытание на предельное содержание - ингаляционное исследование, выполненное с использованием единственной группы животных, которые были подвергнуты испытанию предельной концентрацией.

Испытательная площадка (test site) - место проведения какого-либо этапа исследования.

Испытательный центр (test facility) - фактическое место проведения неклинических испытаний, где должны быть расположены коллектив специалистов, помещения и оборудование, необходимые для их выполнения. Если испытание выполняют на нескольких испытательных площадках, а не в одном месте, то под термином "испытательный центр" понимают центр, где должны быть расположены руководитель испытаний и все испытательные площадки, по отдельности и все вместе, рассматриваемые в качестве испытательных центров.

Исследование (non-clinical health and environmental safety study) - эксперимент или ряд экспериментов, согласно которым объект испытаний подвергают исследованию в лабораторных, тепличных или полевых условиях, чтобы получить данные о свойствах объекта и/или его безопасности и представить их на рассмотрение контролирующим органам.

Исследования in vitro (in vitro studies) - исследования, при которых в качестве тест-систем используют не многоклеточные целостные организмы, а микроорганизмы или ткани, изолированные от целостного организма, или их модели. Многие исследования in vitro согласно определению, приведенному в Принципах GLP, квалифицируют как краткосрочные. При проведении данных исследований следует использовать для консультации, по мере необходимости, нормативный документ, что позволит облегчить работу руководителя исследования и службы обеспечения качества.

Исследуемое вещество - материал, чьи абсорбционные характеристики должны быть изучены. В идеальном случае, вещество должно быть с радиоактивной меткой.

Исходная среда - основа для подготовки всех других реактивов. Состоит из смеси равных объемов DMEM (среда Игла в модификации Дульбеко) и F12 (смесь питательных веществ Хэма в 15 mM HEPES буфере) - без добавления фенолового красного и раствора бикарбоната натрия (бикарбонат натрия может добавляться в качестве буфера).

Исходный код (source code) - оригинальная компьютерная программа, выраженная в пригодной для чтения человеком форме (язык программирования), которую необходимо перевести в машиночитаемую форму, прежде чем она может быть выполнена компьютером.

Калибровка измерительных приборов - установление зависимости между показаниями средства измерительной техники (прибора) и размером измеряемой (входной) величины.

Канцероген - химическое вещество или смесь химических веществ, которые вызывают рак или приводят к повышению вероятности его возникновения.

Капсид - белковая оболочка, которая окружает вирусную частицу.

Кинетохор - белок-содержащая структура, которая расположена в центромере хромосомы, с которой во время клеточного деления связаны волокна веретена, позволяющие точно расходиться дочерним хромосомам к полюсам дочерних клеток.

Класс опасности - подразделение каждого вида опасности в зависимости от значений критериев опасности; например, вид опасности "острая токсичность" включает пять классов опасности, а воспламеняющиеся жидкости подразделяются на четыре класса опасности. Классы опасности позволяют сопоставить степень опасности в рамках одного и того же вида опасности и не должны использоваться для сопоставления опасности в общем плане (между различными видами опасности).

Кластоген - любое соединение или процесс, который вызывает структурные хромосомные аберрации в популяции клеток или организмов.

Клетка в состоянии репарации - количество ядерных гранул выше уровня предшествующих контрольных значений, полученных в лаборатории в ранее проведенных экспериментах.

Клеточная пролиферация - увеличение числа клеток в результате митотического деления клеток.

Клеточные линии (cell lines) - клетки, которые подверглись генетическому изменению для иммортализации и в результате способны размножаться в течение длительного периода in vitro, а также могут распространяться и подвергаться криоконсервации в качестве депозитов банка клеток. Непрерывная клеточная линия, как правило, более однородна, более стабильна и, следовательно, более репродуктивна, чем неоднородная популяция первичных клеток.

Клиренс - количественный показатель скорости, с которой вещество удаляется (выводится) из крови, плазмы или определенной ткани.

Клональная экспансия - образование множества клеток из единичной (мутантной) клетки.

Кожная сенсибилизация - иммунологический процесс, происходящий в случае, если восприимчивый человек подвергся местному воздействию химического аллергена, вызывающего кожную иммунную реакцию, которая может привести к развитию контактной сенсибилизации.

Кожный аллерген - вещество, которое вызывает аллергическую реакцию при контакте с кожей.

Колониеобразующие единицы (КОЕ) - мера количества выживших бактерий.

Компартмент - структурная или биохимическая часть (отдел) тела, ткани или клетки, которая является отдельной от остального.

Компьютеризированная система (computerised system) - группа компонентов аппаратных средств и связанного с ними программного обеспечения, разработанных и собранных для выполнения определенной функции или группы функций.

Конкатемер - множественные копии ДНК-последовательностей, собранные в тандем конец в конец.

Контроль изменений (change control) - постоянная оценка и документирование системных операций и изменений с целью определения необходимости процесса валидации после появления в компьютеризированной системе каких-либо изменений.

Контроль качества - меры, необходимые для гарантии получения достоверных данных.

Контроль носителя (VC) - контроль, в котором носитель, используемый для растворения тестируемых веществ, проверяется сам по себе, без добавления растворяемых в нем веществ.

Контроль растворителя (разбавителя, носителя) (control vehicle) - отдельная часть тест-системы, к которой добавлен растворитель, предназначенный для определенного тестируемого образца (объекта); контроль растворителя предоставляет свидетельство об отсутствии влияния выбранного растворителя на тест-систему в фактических условиях проведения анализа.

Конфлюэнтность - степень покрытия субстрата или пролиферации, наблюдаемая при культивировании субстрат-зависимых или неприкрепленных клеток.

Концентрация - количество вводимого тестируемого вещества на единицу массы или объема объекта окружающей среды (, ppm).

Концентрация полумаксимального ингибирования - концентрация тестируемого ингибирующего вещества (антагониста), при которой ингибирование составляет 50% от максимального.

Концептус - объединенное название производных оплодотворенной яйцеклетки на любой стадии развития от оплодотворения до рождения, в том числе внезародышевые оболочки, а также эмбрион или плод.

Коррозия (разъедание) кожи in vivo - развитие необратимого повреждения кожных покровов, а именно - видимых некрозов эпидермиса и дермы после накожной аппликации тестируемого вещества на срок до 4 ч. Проявлениями этого действия являются изъязвления, кровоточивость, образование кровяных струпьев, а к концу 14-дневного периода наблюдения - обесцвечивание кожи, очаги алопеции, рубцы. Для оценки спорных поражений используют гистопатологические методы.

Кос-сайт (cos site) - комплементарные одноцепочечные нуклеотидные последовательности длиной 12 п.н., присутствующие на обоих концах двухцепочечного генома бактериофага лямбда, которые в результате взаимодействия друг с другом обеспечивают образование кольцевой структуры и упаковку ДНК в фаговые частицы.

Коэффициент разделения - коэффициент распределения, мера различия растворимости вещества в двух растворителях.

Краткая характеристика опасности - указание, относящееся к данному виду или классу опасности, которые характеризуют опасности химического вещества и смеси, включая, в соответствующих случаях, степень опасности.

Краткосрочное исследование (short-term study) - исследование, проводимое широко распространенными стандартными методами в течение непродолжительного времени.

Криовиала (cryovial) - специальный сосуд для криоконсервации. Криовиала должна соответствовать особым условиям, таким, как герметичность закрытия, даже при экстремально низких температурах и резких перепадах температур, возникших в ходе замораживания и оттаивания.

Криоконсервация (cryopreservation) - хранение клеток и тканей в замороженном состоянии в условиях, когда их жизнеспособность сохраняется.

Критерии соответствия (acceptance criteria) - документированные критерии, которым необходимо соответствовать для успешного завершения этапа испытания или выполнения требований поставки. Минимальные требования для оценки контролей и референсных стандартов. Для того чтобы эксперимент считался действительным, все критерии соответствия должны быть выполнены.

Критические фазы (critical phases) - индивидуальные, конкретные виды процедур или деятельности в рамках исследования, от корректного выполнения которых в критической степени зависят качество, достоверность и надежность исследования.

Кумулятивная токсичность - вредные эффекты повторных доз, возникающие в результате длительного воздействия или повышенной концентрации введенного вещества или его метаболитов на чувствительные ткани.

Лигирование (сшивание) - ковалентное связывание двух концов ДНК молекул, используя ДНК-лигазу.

Линейность/Линейная кинетика - с точки зрения кинетики, процесс называется линейным, когда все скорости переноса вещества между частями системы пропорциональны количеству вещества или его концентрации, т.е. первого порядка. Соответственно, клиренс и распределение, а также время полужизни являются постоянными величинами. Достигаемые концентрации пропорциональны скорости поступления вещества (экспозиции) и накопление вещества достаточно легко предсказуемо.

Линейный диапазон - участок стандартной кривой измерения количества гормона, на котором результаты измерения пропорциональны концентрации гормона, присутствующего в образце.

Ложноотрицательный результат - тестируемое вещество с помощью данного метода неправильно идентифицируется как дающее отрицательный эффект или неактивное, в то время, как в действительности данное вещество вызывает положительный эффект или активно.

Ложноположительный результат - тестируемое вещество неправильно идентифицируется как дающее положительный эффект или активное, в то время, как в действительности данное вещество дает отрицательный эффект или неактивно.

Летальная мутация - изменение в геноме, проявление которого вызывает гибель носителя.

МАИР (IARC "International Agency for the Research on Cancer") - международное агентство по изучению раковых заболеваний.

Маркировка - определенный набор письменных, напечатанных или графических элементов, содержащих информацию об опасности химического вещества и смеси, выбранных по причине их непосредственного отношения к данному сектору (секторам), который наносится или печатается на контейнере, содержащем опасный продукт, или на внешней стороне упаковки опасного продукта, или прикрепляется к ней.

Материальный баланс - см. "баланс масс".

Материнская токсичность - неблагоприятное воздействие на беременных самок, происходящее как непосредственно (прямое воздействие), так и опосредовано (непрямое воздействие).

Межлабораторная воспроизводимость - мера, в которой различные квалифицированные лаборатории, используя один и тот же протокол и тестируя те же самые вещества, способны получать качественно и количественно сходные результаты. Межлабораторная воспроизводимость определяется в ходе превалидизации и валидизации методов и указывает на степень, в которой метод анализа может успешно осваиваться разными лабораториями.

Меры по предупреждению опасности - фаза и/или знак, описывающий рекомендуемые меры, которые необходимо принять для сведения к минимуму или предотвращения неблагоприятных последствий, обусловленных воздействием того или иного опасного продукта, его неправильным хранением или неправильным обращением с этим опасным продуктом.

Метаболизм - синоним для "биотрансформация".

Метаболиты - продукты метаболизма или метаболических процессов.

Метаданные (metadata) - данные, описывающие атрибуты других данных, чаще всего описывающих структуру, элементы данных, взаимосвязи и другие характеристики электронных записей.

Метод оценки обратных мутаций у бактерий (Salmonella typhimurium и Escherichia coli) - испытание, направленное на выявление мутации у штаммов бактерий, зависимых от аминокислот (гистидин или триптофан соответственно) к штаммам бактерий, не зависимых от наличия этих аминокислот в среде.

Механизм токсичности/механизм действия - должен отражать специфические биохимическим взаимодействия, посредством которых вещество оказывает свое токсическое действие.

Миграция (migration) - передача (перенос) электронных документов из одного формата, носителя или компьютеризированной системы в другую.

Микрорадиоавтография рецепторов - метод для исследования взаимодействия ксенобиотика с определенными участками ткани или клеточной популяцией, например, в экспериментах по связыванию с рецепторами или исследованиях по выявлению механизма действия, когда требуется одновременно и высокая чувствительность, и высокая разрешающая способность, которую другие методы, такие как авторадиография всего тела животного, не могут обеспечить.

Микрочипы (биочипы) (micro-arrays) - комплексы миниатюрных химических реакционных зон, расположенные в определенном порядке и нанесенные на твердую матрицу, например предметное стекло. ДНК-биочип представляет собой средство сравнения известных и неизвестных образцов ДНК на основе принципа комплементарности нуклеотидных оснований и позволяет автоматизировать процесс идентификации неизвестных образцов ДНК для использования в зондировании биологического образца с целью определения экспрессии гена, маркера модели гибридизации или нуклеотидной последовательности ДНК/РНК.

Микроядро - небольшое ядро, отделенное от основного ядра клетки, образующееся в телофазе митоза (мейоза) при отставании фрагментов хромосомы или целых хромосом.

Минимальная эффективная концентрация (LEC) - минимальная концентрация исследуемого вещества, при которой наблюдается достоверный ответ (при которой величина активации\индукции статистически значимо отличается от значений одновременно проведенного контроля носителя VC).

Митоген - химическое вещество, которое стимулирует клетки к началу клеточного деления, триггер митоза (клеточного деления).

Митоз - деление клеточного ядра, обычно подразделяющееся на профазу, прометафазу, метафазу, анафазу и телофазу.

Митотическая генная конверсия - унилатеральный перенос последовательности ДНК в гене, приводящий наиболее часто к нерецепрокным продуктам.

Митотический индекс - отношение числа клеток в метафазе к общему числу клеток в наблюдаемой клеточной популяции; показатель степени пролиферации в данной клеточной популяции.

Митотический кроссинговер - обмен участками ДНК между генами (или более обще# между генами и их цетромерой), приводящий к появлению реципрокного продукта.

Моделирование систем (Токсикокинетика/Фармакокинетика, базирующаяся на физиологии) - абстрактная модель, использующая математический аппарат для описания поведения системы.

Мониторинг соответствия Принципам GLP (GLP Compliance Monitoring) - периодическое инспектирование испытательных центров и/или аудит исследований с целью подтверждения соблюдения Принципов GLP.

Морфология клеток - форма и внешний вид клеток, растущих в монослое в одной лунке планшета для культуры клеток. Умирающие клетки часто обнаруживают аномальную морфологию.

Мутаген - агент, которые приводит к увеличению числа случаев мутации в популяции клеток и/или организмов.

Мутагенность - образование наследуемых изменений последовательности пар оснований в ДНК или структуры хромосом (хромосомные аберрации).

Мутагены типа замены пар оснований - вещества, которые вызывают замену одной или нескольких пар оснований в ДНК.

Мутагены типа сдвига рамки считывания генетического кода (фраймшифт мутагены) - вещества, которые вызывают вставку или делецию одной или нескольких пар оснований в молекуле ДНК.

Мутагены, вызывающие сдвиг рамки - соединения, которые приводят к вставке или делеции одной или более пар оснований ДНК, в результате чего меняется рамка считывания РНК.

Мутагены, индуцирующие мутации замены пар оснований - вещества, которые вызывают замены пар оснований в ДНК. В тесте оценки обратных мутаций эти изменения могут появляться в сайтах исходной мутации или во вторичных сайтах генома.

Мутагены, индуцирующие мутации сдвига рамки считывания (фраймшифт мутагены) - вещества, которые вызывают вставку или делецию одного или нескольких пар оснований в молекуле ДНК.

Мутагены, приводящие к замене пары основания - соединения, которые приводят к замене пар оснований в ДНК. В тесте оценки обратных мутаций это изменение может быть в сайте исходной мутации или в другом сайте бактериального генома.

Мутация - необратимое изменение количества или структуры генетического материала в клетке.

Максимальная переносимая доза (МПД) (Maximum Tolerable Dose (MTD)) - максимальное количество химического вещества, которое при поступлении в организм не приводит к смерти тестируемых животных (обозначается ).

Набор для проведения испытаний, тест-набор (test kit) - готовый к использованию набор, включающий все компоненты, необходимые для проведения анализа, испытания (тестирования) или исследования.

Надежность - мера того, насколько данный метод анализа может воспроизводимо использоваться внутри и между лабораториями в течение долгого времени и при использовании одного и того же протокола. Надежность оценивается путем расчета внутри- и межлабораторной воспроизводимости.

Наноматериалы - материалы с характерным размером от 1 до 100 нм, имеющие линейную, плоскую или трехмерную структуру или обладающие внутренней или поверхностной структурой данного характерного размера.

Нарушение фертильности - расстройства репродуктивных функций или способностей у самцов или самок.

Насыщение - состояние, когда один или несколько токсикокинетических процессов (например, поглощение, метаболизм или выведение) достигают своего максимума ("насыщаются").

Неабсорбированная доза - остаточное количество вещества, которое было смыто с поверхности кожи после экспозиции, а также остатки вещества на покрывающем материале, включая те, которые испарились с кожи во время периода воздействия.

Негативное воздействие - любое, связанное с воздействием внешних факторов изменение по сравнению с исходным уровнем, которое снижает способность организма к выживанию, воспроизводству или адаптации к окружающей среде.

Негативный эффект - изменение исходного состояния, приводящее к снижению способности организма к выживанию, воспроизводству или адаптации в окружающей среде. В терминах токсикологии развития в широком значении данное понятие включает в себя любые эффекты, препятствующие нормальному развитию концептуса как до, так и после рождения.

Нейротоксикант - любой химический, биологический или физический агент, обладающий потенциальной нейротоксичностью.

Нейротоксичность - негативные изменения в структуре и функциях нервной системы, вызванные воздействием химических, биологических или физических агентов.

Нейтральный ген - ген, который не находится под положительным или отрицательным влиянием отбора.

Нейтральный красный - слабый катионный краситель, который легко проникает сквозь клеточные мембраны путем недиффузионного, межклеточного накопления в лизосомах.

Необработанный контроль (untreated control) - отдельная необработанная часть тест-системы, которая хранится в первоначальных условиях культивирования; необработанный контроль предоставляет исходные данные о тест-системе в условиях проведения анализа.

Непоглощенная доза - вещество, смытое с поверхности кожи после экспозиции или присутствующее на негерметичной повязке, а также количество вещества, которое испарилось с кожи во время экспозиции.

Нерасхождение - нарушение расхождения парных хроматид и правильной сегрегации при образовании дочерних клеток, приводящее к аномальному числу хромосом в дочерних клетках.

Нормохромный эритроцит - зрелый эритроцит, в котором отсутствуют рибосомы и который отличается от незрелого, полихроматофильного эритроцита при селективном окрашивании на рибосомы.

Носитель (vehicle) - вещество, используемое для смешивания, диспергирования или растворения тестируемого или стандартного объекта и позволяющее облегчить его введение в тест-систему.

Оборудование - устройства, инструменты, аппаратура, снаряжение и инвентарь для выполнения экспериментов или осуществления измерений.

Поглощенная доза (in vivo) - вещество, присутствующее в моче, смывах из клетки, экскрементах, выдыхаемом воздухе (в случае проведения замеров), крови, тканях (при сборе образцов) и остатках тела после удаления кожи в месте нанесения вещества.

Поглощаемая доза (in vivo) - вещество, присутствующее на или в коже после промывки.

Продолжительность экспозиции - временной интервал между нанесением и удалением исследуемой пробы путем промывки кожи.

Программа (национальная) соответствия Принципам GLP (/national/ GLP compliance programme) - определенная схема, установленная для мониторинга соответствия испытательных центров Принципам надлежащей лабораторной практики в пределах своей территории посредством инспекций и аудитов исследования.

Облучение - интенсивность падения на поверхность ультрафиолетового излучения или излучения видимого спектра, измеренная в или в .

Обоснованность - характеристика взаимосвязи данного теста и оцениваемого эффекта, значение и практическая значимость для конкретной цели. Это тот диапазон, в пределах которого данный тест корректно измеряет или прогнозирует интересующий исследователя биологический эффект. Понятие обоснованности включает также оценку точности (соответствия) данного метода.

Образец (specimen) - любой материал, взятый из тест-системы для изучения, анализа или хранения.

Обучение - процесс предоставления и совершенствования знаний, навыков и качеств для удовлетворения требований.

Общепризнанные технические стандарты (recognised technical standards) - стандарты, распространенные национальными или международными органами по стандартизации [ISO, International organization for standardization (Международная организация по стандартизации, ИСО); IEEE, Institute of Electrical and Electronics Engineers (Институт инженеров по электротехнике и электронике), ANSI, American National Standards Institute (Американский национальный институт стандартов) и т. д.].

Опасность - потенциальная способность вызывать неблагоприятный экологический эффект или влиять на здоровье населения. Неблагоприятный эффект проявляется только при достаточно высокой экспозиции.

Оральная абсорбция - процент дозы тестируемого вещества, усвоенного в месте его введения (т.е. через желудочно-кишечный тракт). Этот критический параметр может использоваться, чтобы оценить долю вводимого тестируемого вещества, которая попадает в портальную вену и затем в печень.

Орган Мониторинга GLP (национальный) ((national) GLP monitoring authority) - орган, отвечающий за мониторинг соответствия испытательного центра Принципам надлежащей лабораторной практики в пределах своей территории и выполнение других подобных функций, касающихся надлежащей лабораторной практики, которые могут быть определены на национальном уровне. Следует отметить, что в стране может быть создано несколько таких органов.

Организационная структура - документ, устанавливающий количественный и качественный состав подразделений и схематически отражающий порядок их взаимодействия между собой; фиксирует распределение ответственности и полномочий внутри организации.

Ослабление фертильности - расстройство мужских и женских репродуктивных функций или способностей.

Основной план-график (master schedule) - график работ обобщающего уровня, включающий в себя укрупненные этапы и ключевые события, т.е. сводку информации, позволяющую оценить рабочую нагрузку и используемую для контроля проведения исследований в испытательном центре.

Острая дермальная токсичность - неблагоприятные эффекты, вызванные кратковременным воздействием на кожу однократной дозы тестируемого вещества.

Острая ингаляционная токсичность - вредный эффект, вызванный воздействием тестируемого препарата после непрерывной ингаляционной экспозиции на протяжении менее 24 ч. Продолжительность большинства исследований острой ингаляционной токсичности составляет 4 ч.

Острая оральная токсичность - эффекты, проявляющиеся в течение 24 ч после однократного или многократного перорального введения дозы.

Острая токсичность - определяется теми вредными последствиями, которые возникают после введения в желудок или нанесения на кожу однократной дозы вещества или периодического воздействия вещества в течение 24 ч или с вдыхаемым воздухом в течение 4 ч.

Ответственный исследователь (principal investigator) - лицо, которое, в случае проведения исследований на нескольких площадках, действует от имени руководителя исследования и несет ответственность за переданные в его ведение фазы исследования.

Отдаленная нейротоксичность (отдаленное нейротоксическое действие) - синдром, связанный с длительной задержкой начала атаксии, дистальной аксонопатии спинного мозга и периферических нервов, а также ингибированием и снижением нейротоксической эстеразы в нервной ткани.

Отклонение от плана исследования (study plan deviation) - непреднамеренное отклонение от плана исследования после начала его проведения.

Отклонения/Малые аномалии - структурные изменения, оказывающие незначительное влияние или практически не оказывающие пагубного влияния на животных, могут быть временными и происходить довольно часто в контрольной группе.

Относительная жизнеспособность клетки - жизнеспособность клетки, выраженная в отношении контроля за растворителем (отрицательного), который использовался в течение всей процедуры испытания (+Irr, -Irr), но не обрабатывался исследуемым веществом.

Относительное увеличение количества клеток (RICC) - метод измерения цитотоксичности в методиках, при которых не используется ЦХ.

Относительное удвоение популяции (RPD) - метод измерения цитотоксичности в методиках, при которых не используется ЦХВ.

Относительный общий рост - возрастание числа клеток за определенное время в опытном варианте по сравнению с контрольной популяцией клеток.

Относительный суспензионный рост - возрастание числа клеток за период экспрессии относительно отрицательного контроля.

Отрицательный контроль (negative control) - отдельная часть тест-системы, обработанная объектом (образцом), в отношении которого известно, что ответной реакции тест-системы на него не последует; отрицательный контроль свидетельствует о том, что тест-система не выдает ответной реакции в конкретных условиях анализа.

Очевидная токсичность - общий термин, характеризующий признаки токсичности, наблюдаемые после введения исследуемого вещества.

ОЭСР (OECD) - Организация экономического сотрудничества и развития (Organization for Economic Cooperation and Development).

Пар - фаза газообразного состояния исследуемого вещества, включая смеси, которые, как правило, находятся в жидком или твердом состоянии при комнатной температуре и давлении. Переход из газообразного состояния в жидкое зависит от баланса испарения и конденсации. Как следствие поверхностного натяжения паровое давление больше для маленьких жидких капель нежели для плоских поверхностей (эффект Кельвина).

Партия, серия (batch, lot) - определенное количество испытуемого или стандартного объекта, полученное в течение определенного производственного цикла таким способом, что этот объект имеет однородный характер.

Пассаж - количество раз, которое клетки пересевались (разводились) с момента восстановления культуры из замороженного стока. Начальный пассаж, который был посеян из замороженного стока, обозначают номером один (пассаж 1). Клетки, которые были пересеяны в первый раз, являются пассажем 2 и т.д.

Патентованный материал (proprietary material) - материал, защищенный законами от незаконного использования (патент, авторское право, товарные знаки).

ПБ - Паспорт безопасности.

Первичные данные исследования (raw data) - оригиналы записей и документов испытательного центра или их заверенные копии, отражающие результаты наблюдений и процедуры, проведенные во время исследования.

Первичные клетки (primary cells) - клетки, недавно извлеченные из животных или растительных источников. Недавно извлеченные первичные клетки могут быстро потерять способность к дифференцированию в культуре и часто имеют ограниченный срок жизни. Первичные культуры, извлеченные из животных или людей, могут представлять гетерогенные популяции, например по отношению к различиям в типах клеток и состоянию дифференциации в зависимости от используемых методов очистки. Каждый изолят уникален, и его невозможно воспроизвести в точности. Первичные культуры клеток обычно требуют комплексных питательных сред, дополненных сывороткой и другими компонентами. Следовательно системы первичной культуры клеток крайне сложно стандартизировать.

Перекрестное загрязнение (cross-contamination) - загрязнение тестируемого образца (объекта) или тест-системы другим тестируемым образцом или тест-системой, которые вносятся непреднамеренно, заражают тестируемый образец или повреждают тест-систему.

Период обработки - общий период времени, в течение которого животные получают мутаген.

Период полувыведения - время, необходимое для снижения концентрации тестируемого вещества в два раза в данном компартменте. Как правило, данный термин относится к концентрации в плазме или количеству тестируемого вещества во всем теле.

Периферийные компоненты (peripheral components) - любое связанное с помощью интерфейса оборудование или вспомогательные, или удаленные компоненты, такие как, принтеры, модемы, терминалы и т.д.

Персонал архива (archive staff) - лица, работающие под руководством архивариуса и несущие ответственность за рутинные операции по архивированию.

Пиковая концентрация в крови (плазма/сыворотка) - максимальный (пиковый) показатель концентрации вещества в крови (плазме/сыворотке), наблюдаемый после введения вещества (см. также "").

Пиктограмма (знак опасности) - графическое изображение, которое может включать символ плюс другие графические элементы, такие как окаймление, фон или цвет, и имеет целью передать конкретную информацию.

План исследования (study plan) - документ, описывающий цели и методологию эксперимента для проведения исследования и включающий в себя все внесенные в него поправки;

Планшет контроля качества, QC-планшет - 24-луночный планшет, содержащий по две концентрации положительных и отрицательных контролей референсных веществ для мониторинга новой партии клеток или обеспечения положительного контроля при проверке тестируемых веществ.

Плод - нерожденное потомство в постэмбриональный период.

Поглощаемая доза (in vitro) - вещество, присутствующее на или в коже после промывки.

Поздняя резорбция - мертвый эмбрион или плод с внешними дегенеративными изменениями.

Позитивная селекция - метод, позволяющий выживать только мутантам.

Полиплоидия - кратное гаплоидному (n) изменение числа хромосом, отличное от диплоидного числа (т.е. 3n, 4n и так далее).

Полихроматофильный эритроцит - незрелый эритроцит на промежуточной стадии развития, который еще содержит рибосомы и поэтому может быть отличен от зрелого, нормохромного эритроцита при селективном окрашивании на рибосомы.

Положительный контроль (positive control) - отдельная часть тест-системы, обработанная объектом (образцом), в отношении которого известна ответная реакция тест-системы; положительный контроль свидетельствует о том, что тест-система выдает ответную реакцию в конкретных условиях анализа.

Поправка к плану исследования (study plan amendment) - целенаправленное изменение в плане исследования, внесенное после начала его проведения.

Пороки/Основные аномалии - структурные изменения, считающиеся губительными для животных (могут приводить к летальному исходу), и, как правило, редкие.

Постнатальный день X - является Х-м по счету днем жизни, после дня рождения.

Предварительное исследование - предварительное изучение с использованием минимального количества животных для выбора концентраций, которые затем будут использоваться в главном исследовании;

Предельная возможная концентрация (предельная концентрация) - максимальная концентрация, рекомендуемая для исследований ингаляционной токсичности, которая зависит от физического состояния испытываемого препарата. Согласно Классификационной схеме СГС/GHS, предельная или максимально возможная концентрация составляет 20 000 ррm для газов, 20 мг/л для паров и 5 мг/л для аэрозолей

Предельная доза (наивысшая) - доза при испытании в 2 000 или 5 000 мг/кг.

Предсказуемая смерть - наличие клинических симптомов, указывающих на то, что смерть может наступить раньше запланированного конца испытания (например, вследствие невозможности дотянуться до воды или пищи).

Приемочные испытания (acceptance testing) - выполненное по установленной форме испытание компьютеризированной системы в предполагаемой рабочей среде с целью определения соответствия критериям приемки испытательного центра, а также приемлемости системы для эксплуатации.

Принципы надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice (GLP) - система обеспечения качества, имеющая отношение к процессам организации, планирования, порядку проведения и контролю испытаний в области охраны здоровья человека и безопасности окружающей среды, а также оформления, архивирования и представления результатов этих испытаний.

Применимость/релевантность метода - характеризует возможность использования метода для изучения интересующего биологического эффекта. Это степень, в которой тест правильно измеряет или предсказывает интересующий биологический эффект. Для оценки релевантности метода необходимо также учитывать его точность.

Пробел (гэп) - небольшое ахроматическое нарушение одной хроматиды размером меньше ширины одной хроматиды и с минимальным смещением хроматид.

Проверка качества - административная процедура, в соответствии с которой проверка соответствия стандартам и требованиям данного метода, а также проверка регистрации полученных данных и аккуратности их переноса, осуществляется лицами, независимыми от сотрудников лаборатории, выполняющей тестирование.

Провокационная экспозиция - следующее за индуктивным периодом экспериментальное воздействие исследуемым веществом на объект, который ранее подвергался воздействию данным веществом, для определения реагирует ли объект сверхчувствительным образом.

Программа обеспечения качества (quality assurance programme) - программа работ, выполняемых независимым от проведения исследований персоналом и направленных на обеспечение администрацией испытательного центра соблюдения принципов надлежащей лабораторной практики.

Программное обеспечение - операционная система (software - operating system) - программа или набор программ, стандартных (рутинных) программ и подпрограмм, контролирующих работу компьютера. Операционная система может предоставить услуги, такие как распределение ресурсов, планирование работ, управление вводом/выводом и управление данными.

Программное обеспечение - приложение (software - application) - программа, приобретенная или разработанная, адаптированная или приспособленная к требованиям испытательных центров с целью контроля процессов, сбора, обработки, представления данных и/или архивирования.

Пролиферативный индекс (PI) - метод измерения цитотоксичности в методиках, при которых не используется ЦХ.

Путь введения вещества (оральный, IV, кожный, ингаляция и т.д.) - относится к способам введения веществ в тело (например, через желудочный зонд, перорально с пищей, кожный, ингаляция, внутривенно и т.д.).

Пыль - сухие твердые частицы, рассредоточенные в газообразной среде в результате механического разрушения сыпучего материала или порошка, однокомпонентного или смеси. Частицы пыли, как правило, нерегулярны, диаметр их превышает 0,5 мкм.

Раздражение глаз - появление изменений глаза после нанесения тестируемого вещества на переднюю оболочку глаза, которые полностью обратимы в течение 21 дня после нанесения.

Радиоавтография (радиоавтография всего тела) - используется, чтобы определить качественно и/или количественно локализацию радиоактивного вещества в ткани. При этой технике используется рентгеновская пленка или, в последнее время, цифровое накопление сигнала (phosphorimaging), чтобы визуализировать радиоактивно меченые молекулы или их фрагменты, фиксируя радиацию, испускаемую изучаемым объектом. Количественная радиоавтография всего тела может иметь определенные преимущества для оценки распределения тестируемого вещества и оценки полноты выделения и накопления радиоактивного материала в тканях по сравнению с диссекцией отдельного органа. Например, таким существенным преимуществом является возможность использования радиоавтографии в модели с пигментированными животными для оценки возможного связывания тестируемого вещества с меланином, способным связывать определенные молекулы. Однако, хотя авторадиография позволяет составить удобный обзор для целого тела по локализации сайтов с высокой емкостью, но малой аффинностью, этот метод малопригоден для определения участков, таких как связывающие участки рецепторов, когда требуется достаточно высокая разрешающая способность одновременно с высокой чувствительностью, которые необходимы для исследований. При использовании радиоавтографии, эксперимент с целью определения баланса масс тестируемого вещества должен проводиться для отдельной группы животных или как исследование, независимое от эксперимента по тканевой локализации, где все выделения (включая и выдыхаемый воздух), а также тушки животных гомогенизируются радиоактивностью и определяются методом жидкостной сцинтиляции.

Разъедание (коррозия) кожи - причинение необратимого повреждения коже, а именно видимый некроз от эпидермиса до собственно кожи в результате воздействия испытуемого вещества в течение не более 4 ч. Реакция разъедания проявляется в виде язв, кровотечения, кровавых струпьев и, к концу периода наблюдения в 14 дней, обесцвечивания, вызванного побледнением кожи, целыми участками алопеции и шрамами. Для оценки повреждений, вызывающих сомнения, следует проводить исследования на гистопатологию.

Разъедание (коррозия) слизистых глаза - появление повреждения глазной ткани или серьезное физическое нарушение зрения после нанесения тестируемого вещества на переднюю оболочку глаза, которые не полностью обратимы в течение 21 дня после нанесения.

Ранняя резорбция - подтверждение имплантации без распознания эмбриона/плода.

Распады в минуту (DPM) - число атомов в данном количестве радиоактивного материала, которые радиоактивно распались в течение одной минуты.

Распределение в тканях - обратимое перемещение вещества от одного местоположения в теле к другому. Распределение в тканях может быть изучено путем диссекции органа, гомогенизации, сжигания и жидкостной сцинтилляционной радиометрии либо с помощью качественной и/или количественной авторадиографии всего тела животного. Первый метод удобен для определения концентрации вещества и процента извлечения из тканей и оставшейся тушки того же самого животного, но имеет недостаточное разрешение для всех тканей и недостаточное извлечение вещества (<90%).

Распределение - распространение вещества и его производных по всему организму.

Расчетная концентрация "3" (ЕС3) - расчетная концентрация исследуемого вещества, при которой индекс стимуляции равен трем.

Расчетная пороговая концентрация (ECt) - расчетная концентрация тестируемого вещества, дающая индекс стимуляции, указывающий на положительную реакцию.

Раунд - независимый эксперимент, в котором используются заново приготовленные растворы и контроли.

Регулирующий Орган (regulatory authority) - национальный орган, несущий юридическую ответственность за аспекты контроля химических веществ чтобы получить дополнительную информацию, не представленную в отчете, а также установить, были ли использованы в формировании данных нормативы, которые наносили бы ущерб их достоверности.

Резервное копирование (back-up) - меры, предпринимаемые для восстановления файлов данных и программного обеспечения, возобновления обработки данных или использования альтернативного компьютерного оборудования после системного сбоя или аварии.

Резорбция - концептус, который был имплантирован в матку, впоследствии погиб и в настоящее время резорбируется или был резорбирован.

Реперное вещество - сенсибилизирующее или несенсибилизирующее вещество, используемое в качестве стандарта для сравнения с ним тестируемого вещества. Реперное вещество должно обладать следующими свойствами: (1) унифицированный и надежный источник(и) приобретения; (2) структурное и функциональное сходство с классом, к которому принадлежат тестируемые химические вещества; (3) известные физические/химические характеристики; (4) наличие данных об известных эффектах и (5) известная активность в диапазоне изучаемой реакции.

Репродуктивная токсичность - неблагоприятное воздействие на потомство и/или ослабление мужских и женских репродуктивных функций или способностей.

Респираторный аллерген - вещество, которое вызывает сверхчувствительность дыхательных путей после вдыхания этого вещества.

Референсный стандарт - эталонное вещество, используемое для демонстрации правильности метода анализа. Референсным стандартом для STTA- и BG1Luc ER ТА-анализов является .

Референсный эстроген - (положительный контроль, PC) - (Е2, CAS 50-28-2).

Рецессивная мутация - изменение в геноме, которое проявляется в гомозиготном или гемизиготном состоянии.

Руководитель исследования (study director) - лицо, ответственное за проведение неклинического исследования в области медицинской и экологической безопасности от начала до конца.

Световая доза - количество (интенсивность х время) ультрафиолетового (УФ) или видимого излучения, падающего на поверхность, и выраженного в Дж (Вт х с) на площадь поверхности, например и .

СГС (GHS) - Согласованная на глобальном уровне система классификации опасности и маркировки химической продукции. Система классификации химических веществ в зависимости от вида и уровня опасности для здоровья человека и окружающей среды, включающая согласованные элементы системы информирования, такие как пиктограммы, сигнальные слова, заявления об опасности, предупредительные заявления и спецификации по безопасности, с целью передать информацию об опасности и защитить людей и окружающую среду. Сотрудничает с ОЭСР (здоровье человека и охрана окружающей среды), Комитетом экспертов по перевозке опасных грузов при ООН (физико-химические особенности) и Международной организации труда (МОТ) (система передачи информации о вредности) в рамках Межорганизационной программы по обоснованному управлению химическими веществами (IOМС).

Серьезное повреждение глаз - повреждение ткани глаза или серьезное физическое ухудшение зрения в результате воздействия испытуемого вещества на переднюю поверхность глаза, которое полностью не проходит в течение 21 дня с момента воздействия.

Сестринские хроматидные обмены - реципрокные обмены ДНК между двумя сестринскими хроматидами дуплицированной хромосомы. СХО, по-видимому, является интеробменом продукта репликации ДНК в гомологичном локусе.

Сигнальное слово - слово, используемое для указания относительного уровня серьезности опасности и предупреждения лица, которое его прочитало, о наличии потенциальной опасности. В СГС в качестве сигнальных слов используются слова "Опасно" и "Осторожно".

Символ - графический элемент, имеющий целью в сжатом виде передать ту или иную информацию.

Система химической детекции (CDS) - визуальная или электронная система измерения эффекта с индикаторным раствором, которая реагирует на наличие тестируемого вещества, например, путем изменения цвета pH-индикатора или смеси красителей; кроме изменения цвета индикаторного раствора могут использоваться другие виды химических или электрохимических реакций.

Скорая гибель - агония и смерть, которые ожидаются до наступления следующего запланированного наблюдения. Признаки, указывающие на такое состояние, у грызунов могут включать конвульсии, горизонтальное положение, опрокинутое положение и тремор.

Слабый положительный контроль - вещество со слабой активностью, выбранное из списка референсных веществ и используемое во всех тестах, чтобы подтвердить надлежащее прохождение анализа.

Смесь - смесь или раствор в составе двух или более веществ, в котором или которых они не вступают в реакцию друг с другом.

Соответствие - показатель эффективности метода испытаний для тестирования, который может дать недвусмысленный результат. Этот результат и является проявлением выполнения метода. Иногда этот термин используется как синоним точности и определяется как доля от всех испытуемых химических веществ, классифицируемых как позитивные или негативные.

Специфичность (Specificity) - пропорциональная часть всех негативных/неактивных химических веществ, которые правильно классифицированы тестом. Это степень точности метода тестирования, который предоставляет окончательные результаты и является важным фактором, определяющим соответствие (релевантность) метода тестирования.

Спонсор (sponsor) - лицо, которое инициирует исследования, оформляет заказ, поддерживает и/или утверждает проведение неклинических исследований и несет ответственность за его организацию и финансирование.

Среда для замораживания - используется для замораживания и хранения замороженных клеток. Состоит из среды культивирования с добавлением сыворотки BD NuSerum и DMSO.

Среднеэффективная концентрация - концентрация, вызывающая ответ, равный среднему между базовой линией (MIN) и максимальным ответом (МАХ).

Средний аэродинамический диаметр массы (MMAD) - среднемассовое распределение масс относительно аэродинамического диаметра. Средний аэродинамический диаметр и геометрическое стандартное отклонение используются для описания гранулометрического состава аэрозоля, основанного на массе и размере частиц аэрозольного облака. Масса пятидесяти процентов частиц будет меньше, чем средний аэродинамический диаметр массы, и 50% частиц будут больше среднего аэродинамического диаметра. Для исследований острой ингаляционной токсичности рекомендуется MMAD в размере 1-4 .

Средний фотоэффект (МРЕ) - значение измерения, полученное математическим анализом кривых реакций концентраций, полученных при отсутствии (-Irr) и в присутствии (+Irr) нецитотоксического облучения УФ.

Средняя смертельная доза - статистически установленная однократная доза вещества, которая может вызвать гибель 50% животных, подвергшихся воздействию (перорально, накожно). выражается в отношении единицы массы испытываемого вещества к единице массы подопытного животного, мг/кг.

Средняя смертельная концентрация - обусловленная временем статистически выверенная оценка концентрации исследуемого вещества, которая предположительно может являться причиной смерти 50% животных, подвергшихся определенному воздействию препарата во время экспозиции или в течение определенного промежутка времени после экспозиции. Значение выражается как масса исследуемого препарата на единицу объема воздуха (мг/л, ) или как единица объема исследуемого препарата на единицу объема воздуха (промилле, частей на млрд). Продолжительность выдержки всегда должна быть установлена (например, 4-часовая ).

Ссылка на химические вещества - химические вещества, отобранные для использования в процессе проверки, для которых результаты in vitro или in vivo уже известны. Эти вещества должны быть репрезентативными для классов химических веществ для испытания метода, который, как ожидается, будет использоваться, и должны представлять весь спектр реакций, возможных для химических веществ, для которых она может быть использована, от сильных и слабых до отрицательных эффектов. Различные наборы ссылок химических веществ могут потребоваться для различных этапов процесса проверки, а также для различных методов тестирования и использования тестов.

Стабильная трансфекция - метод, при котором ДНК, которой трансефцируется культура клеток, стабильно встраивается в геном, обеспечивая стабильную экспрессию генов. Клоны стабильно трансфецированных клеток отбираются с использованием маркеров селекции (например, устойчивость к G418).

Стандартные операционные процедуры; СОП (standard operating procedures; SOPs) - подробные письменные инструкции, содержащие описание процессов проведения испытаний или другой деятельности, как правило, не представленные детально в планах исследования или руководствах по проведению испытаний и предназначенные для достижения единообразия при осуществлении определенной деятельности.

Стандартный объект (образец), "контрольный" объект (образец) (reference item, "control item") - объект (образец), используемый для сравнения с испытуемым объектом, имеющий официально (юридически) удостоверенный состав.

Стандарты (эталонные вещества) - химические вещества, выбранные для использования в процессе валидации метода, для которых уже известны эффекты в системе эталонного тестирования in vitro или in vivo. Эти вещества должны представлять определенные классы химических соединений, которые предположительно будут тестироваться данным методом, и должны представлять полный спектр эффектов, который можно ожидать от используемых химических соединений, от сильного к слабому или негативному. Для различных стадий процесса валидации, а также для разных методов и вариантов их использования могут потребоваться разные наборы эталонных химических веществ.

Стандарты соответствия (СС) - стандарты, основанные на утвержденном методе тестирования и обеспечивающие основу для сравнения с ним нового предлагаемого метода, функционально и механистически аналогичного исходному. Включают: (1) основные компоненты метода; (2) минимальный список стандартных (эталонных) химических веществ, которые должны использоваться для заключения об удовлетворительном соответствии валидируемого метода исходному; (3) сходные уровни точности и надежности, полученные с помощью исходного и валидируемого методов с использованием минимального списка эталонных химических веществ.

Статус соответствия GLP (GLP compliance status) - степень соответствия испытательного центра Принципам GLP по оценке (национального) Органа Мониторинга GLP.

Стандарты эффективности - стандарты, основанные на валидизированных методах испытания, которые обеспечивают основу для оценки сопоставимости предлагаемого метода испытаний, который процедурно и функционально похож на используемый. В них входят: 1) компоненты, необходимые для конкретного метода анализа; 2) минимальный список референсных стандартов, выбранных из перечня химических веществ, использовавшихся для демонстрации точности и надежности валидизированного метода анализа и 3) ожидаемый уровень точности и надежности, который должен продемонстрировать предлагаемый метод тестирования при использовании минимального списка референсных стандартов. Уровень точности и надежности метода должен быть сопоставим с валидизированным методом испытаний.

Стероидогенез - последовательность биохимических реакций синтеза различных стероидных гормонов из холестерина. Несколько промежуточных продуктов стероидного синтеза, таких как прогестерон и тестостерон, сами по себе являются важными гормонами, но также служат предшественниками синтеза других гормонов.

Структурные аберрации - изменение структуры хромосом, выявляемое при микроскопическом анализе митоза на стадии метафазы, наблюдаемое как делеции, фрагменты, интраобмены и интеробмены.

Субхроническая дермальная токсичность - неблагоприятные эффекты, появляющиеся в результате повторного ежедневного накожного воздействия химических веществ на экспериментальных животных в течение части (не выше 10%) срока их жизни.

Сцепленные с полом гены - гены находящиеся на половых (X и Y) хромосомах.

Тест "Я тоже" - разговорное название для метода тестирования, который структурно и функционально аналогичен уже утвержденному и принятому методу. Такой метод является кандидатом на ускоренную валидацию. Может использоваться равноценно с исходным методом.

Тестируемое вещество - любой материал, тестируемый с использованием данных МР, независимо от того, является ли он отдельным веществом или состоит из множества компонентов (например, конечные продукты, сложные препараты). При проверке сложных препаратов следует принимать во внимание, что некоторые надзорные органы требуют тестирования только конечного состава препарата. Однако в других случаях может потребоваться и тестирование активного ингредиента(ов) сложного препарата.

Тестируемый объект (test item) - объект, представляющий собой предмет исследования.

Тестовый планшет (планшет для тестирования) - 24-луночный планшет, на котором клетки H295R экспонируют с тестируемым веществом. Тестовый планшет содержит контроль растворителя и тестируемое вещество в семи различных концентрациях, в трех повторах каждая.

Тест-система (test system) - биологическая, химическая или физическая система в отдельности или в комбинации, используемая в исследованиях.

Тироидная активность - способность химического вещества действовать подобно естественному гормону щитовидной железы (например, Т3) в организме млекопитающих.

Ткани (tissues) - многоклеточные совокупности дифференцированных клеток, характеризующихся конкретными функциями, в качестве компонентов организмов.

Ткань-мишень - ткань, в которой проявляется основное отрицательное воздействие токсиканта.

Токсикогеномика (toxicogenomics) - исследование того, как геномы реагируют на экологические стресс-факторы или токсиканты. Цель токсикогеномики - найти корреляцию между реакциями на токсиканты и изменениями в генетических профилях объектов, подвергнутых воздействию таких токсикантов. Токсикогеномика сочетает в себе новые технологии геномики и биоинформатики для выявления и характеристики механизмов действия известных и предполагаемых токсикантов. В настоящее время основными инструментами токсикогеномики является ДНК-микрочип (или ДНК-чип), который используется для одновременного мониторинга уровня экспрессии сотен и тысяч генов.

Токсикокинетика (Фармакокинетика) - изучение поглощения, распределения, метаболизма и выделения веществ в течение времени.

Токсикология развития (тератология) - изучение негативных эффектов для развивающегося организма, возникающих в результате воздействия до зачатия, в период внутриутробного развития или постнатально ко времени полового созревания. Основные проявления токсичности на развивающийся организм включают: 1) гибель организма, 2) структурные аномалии, 3) изменение роста, и 4) функциональные дефекты.

Токсикометабономика (toxicometabonomics) - количественное измерение зависящей от времени многопараметрической метаболической реакции живых систем на патофизиологические стимулы или генетическую модификацию путем систематического исследования состава биологической жидкости с помощью ЯМР и технологии распознавания моделей, для того чтобы связать токсичность органа-мишени со спектральными ЯМР-моделями и идентифицировать новые суррогатные маркеры токсичности.

Токсикопротеомика (toxicoproteomics) - исследование того, как общая экспрессия белка в клетке или ткани реагирует на экологические стресс-факторы или токсиканты. Цель токсикопротеомики - найти корреляцию между токсическими реакциями на токсиканты и изменениями в полных профилях комплементов белков объектов, подвергнутых воздействию таких токсикантов.

Точковая мутация - общий термин мутаций, затрагивающий только небольшие последовательности ДНК, включающие небольшие инсерции, делеции и замены пар оснований.

Точность - степень согласия между результатами тестирования и принятыми опорными значениями. Является характеристикой выполнения метода и одним из критериев его правомерности. Этот термин часто используется как эквивалент термина "соответствие", обозначая долю правильных эффектов.

Трансактивация (активация транскрипции, ТА) - синтез мРНК в ответ на определенный химический сигнал, например связывание эстрогена с рецептором эстрогена.

Трансгенные клетки (transgenic cells) - клетки, трансфектированные одним (или несколькими) чужеродным геном(ами) и вследствие этого обладающие характеристиками и функциями, которые обычно не присутствуют или присутствуют только при низких уровнях экспрессии в родительской клетке. Тестируемое вещество: любой материал, тестируемый с использованием данных МР, независимо от того, является ли он отдельным веществом или состоит из множества компонентов (например, конечные продукты, сложные препараты). При проверке сложных препаратов следует принимать во внимание, что некоторые надзорные органы требуют тестирования только конечного состава препарата. Однако в других случаях может потребоваться и тестирование активного ингредиента(ов) сложного препарата.

Трансгенный - являющийся организмом, чей геном изменили, введя ген или гены других видов.

Транскожное электрическое сопротивление (TER) - оценка электрического сопротивления кожи, измеряемого количественно в килоомах. Простой и надежный метод оценки барьерной функции кожи с помощью измерения потока ионов через кожу с помощью моста Уитстона.

Транскрипция - синтез мРНК.

Трипсин 1X - разбавленный раствор трипсина - сериновой протеазы поджелудочной железы, фермента, используемого, чтобы отделить прикрепленные клетки от планшета для культивирования.

Туман - жидкие капли жидкого вещества или жидкой смеси, взвешенные в газе (как правило, в воздухе). Туман, как правило, образуется в результате конденсации перенасыщенных паров и физического разделения жидкостей.

Угроза смерти - ожидается, что состояние агонии или смерть наступят ранее запланированного времени. Симптомы подобного состояния у грызунов могут включать конвульсии, лежачее положение, в т.ч. на боку и тремор.

Уместность - описание отношений теста и эффектов может быть интересным для определения значимости и полезности применительно к конкретной цели. Это необходимо также для того, чтобы предсказать биологические меры.

Умирающий - термин для описания животного в процессе умирания, близкое к смерти.

Упаковка (packaging) - синтез инфекционных фаговых частиц из препаратов фаговых капсид и белков хвоста и конкатамера молекулы фаговой ДНК. Обычно используется для упаковки ДНК, клонированной в лямбда векторе (отделенном кос-сайтами), в инфекционные лямбда частицы.

Уровень воздействия, при котором не наблюдается токсический/неблагоприятный эффект (NOAEL) - максимальная доза, использованная в испытании, которая не вызывает никаких неблагоприятных эффектов. Уровень воздействия, при котором не наблюдается эффект, выражается в массе вещества, наносимого ежедневно, на единицу веса животного (мг/кг) (термин, аналогичный принятому в России "максимальная недействующая доза (МНД)").

Установившийся уровень в крови (плазме) - состояние открытой системы, в которой все силы, действующие на систему, точно уравновешены противоположно действующими силами, и концентрация всех компонентов, проходящих через систему, остается постоянной.

Устойчивость (биоустойчивость) - долгосрочное присутствие вещества (в биологической системе) благодаря его устойчивости к деградации/выведению.

Утвержденный метод испытаний - метод испытаний, для которого закончен процесс валидации, т.е. установлена область использования (включая точность) и надежность для конкретной цели. Важно отметить, что утвержденный метод испытаний может не иметь достаточной оценки таких его характеристик, как точность и надежность, но тем не менее признается соответствующим заявленной цели.

Утеротропный (uterotrophic) - термин, используемый для описания положительного влияния на рост тканей матки.

Фактор облучения (PIF) - фактор, образованный путем сравнения двух одинаково эффективных цитотоксических концентраций (IC50) исследуемого вещества, полученный при отсутствии (-Irr) и в присутствии (+Irr) нецитотоксического облучения УФ A/видимого света.

Ферментативные параметры - Км: константа Михаэлиса и : максимальная скорость.

Ферменты/Изоферменты - белки, катализирующие химические реакции. Изоферменты - это ферменты, которые ускоряют сходные химические реакции, но отличаются по своим аминокислотным последовательностям.

Фетотоксичность (токсичность для плода) - губительное влияние на нормальную структуру, развитие, рост и/или жизнеспособность плода.

Фосфорорганические вещества - понятие включает в себя: незаряженные фосфорорганические эфиры и тиоэфиры; фосфорорганические ангидриды; органофосфоновые или органофосфорамидные кислоты, или соответствующие фосфортионовые, фосфонтионовые, или фосфортиоамидные кислоты и другие вещества, которые могут вызвать отдаленное нейротоксическое действие.

Фототоксичность - острая токсическая реакция, которая появляется после первого воздействия на кожу конкретных химических веществ и при последующей экспозиции светом или которая вызывается также облучением кожи после системного воздействия химического вещества.

Фраймшифт мутация - генная мутация, вызванная инсерциями или делециями ряда нуклеотидов, которые обычно не делятся на три, внутри последовательности ДНК, кодирующей белок/пептид.

Центромера (кинетохор) - участок(и) хромосомы, с которым нити веретена деления связаны во время клеточного деления, что позволяет дочерним (гомологичным) хромосомам двигаться к полюсам дочерних клеток.

Цитотоксичность - неблагоприятное воздействие вещества на структуру и функционирование клетки, вызывающее в итоге гибель клетки и приводящее к уменьшению числа клеток в лунке с тестируемым веществом в конце экспозиции либо затрудняющее возможность измерения клеточной функции по сравнению с контролем, содержащим только носитель.

Характер действия (mode of action) - отражает общие пути, приводящие к токсичности вещества (не аналогичен механизму действия).

Частота мутантов - отношение числа выявленных мутантных клеток к общему числу выживших клеток.

Численные аберрации - отклонение числа хромосом от нормального набора хромосом, характерного для использованных клеток.

Центромера - участок ДНК хромосомы, где две хроматиды соединяются вместе и в котором оба кинетохора соединяются друг с другом.

Цитокинез - процесс клеточного деления сразу после митоза, формирующий дочерние клетки, каждая из которых содержит одно ядро.

Цитостатичность - ингибирование роста клеток.

Цитотоксичность - неблагоприятное воздействие вещества на структуру и функционирование клетки, вызывающее в итоге гибель клетки и приводящее к уменьшению числа клеток в лунке с тестируемым веществом в конце экспозиции либо затрудняющее возможность измерения клеточной функции по сравнению с контролем, содержащим только носитель.

Численные аберрации - отклонение числа хромосом от нормального набора хромосом вида животного, использованного в эксперименте.

Чувствительность (Sensitivity) - пропорциональная часть всех положительных/активных химических веществ, которые правильно классифицированы тестом. Это степень точности метода тестирования, который предоставляет окончательные результаты и является важным фактором, определяющим релевантность метода тестирования.

Шатл-вектор - вектор, сконструированный так, что его можно внедрять в хозяев двух разных видов; соответственно, ДНК, внедренная в шатл-вектор, может быть тестирована или исследована в двух разных типах клеток или двух разных организмах.

Экстрабиноминальное варьирование - повышение вариативности доли популяции при повторных оценках по сравнению с ожидаемой, если популяция имела биноминальное распределение.

Экстраполяция - выведение одного или более неизвестных значений, на основании известных значений или наблюдавшихся параметров.

Электронная запись (electronic record) - все исходные лабораторные записи и документация, в том числе данные, напрямую введенные в компьютер через приборный интерфейс, которые являются результатами оригинальных наблюдений и деятельности, проведенных в ходе исследования, и которые необходимы для реконструкции и оценки отчета о данном исследовании.

Электронная подпись (electronic signature) - запись в виде магнитных импульсов или трансляция (компиляция) компьютерных данных любого символа или последовательностей символов, выполняемых, адаптированных или авторизованных определенным лицом в качестве эквивалента собственноручной подписи данного лица.

Электронные архивы (electronic archives) - помещения и системы, предназначенные для поддержания и сохранения электронных записей в соответствии с Принципами GLP.

Экзогенный - введенный извне или произведенный вне организма или системы.

Электропорация - применение электрических импульсов для повышения проницаемости клеточной мембраны.

Эмбрион - ранняя или развивающая стадия любого организма, в частности развивающийся продукт оплодотворения яйцеклетки после появления длинной оси и до формирования всех основных структур.

Эмбриональная токсичность - проявление репродуктивной токсичности, проявляющаяся в пред-, пост- и перинатальных, структурных или функциональных расстройствах у потомства.

Эндогенные гены - гены природного генома.

Эндоредупликация - процесс, при котором после S-периода репликации ДНК ядро не входит в митоз, а переходит в следующий S-период.

Эстрогенная активность - способность вещества "подражать" Е2 в его способности связывать и активировать рецепторы эстрогена.

Эстрогенность (Oestrogenicity) - способность химического вещества действовать в организме млекопитающих как .

Эффективность упаковки - эффективность, с которой упакованные бактериофаги восстанавливаются в бактерии-хозяине.

Ядерные гранулы репарации (ЯГР) - количественная оценка активности ВСД в клетках при методике авторадиографии. Рассчитывается вычитанием среднего числа цитоплазматических гранул (ЦГ) в эквивалентных ядру участках цитоплазмы из числа ядерных гранул (ЯГ): ЯГР = ЯГ - ЦГ. Показатель ЯГР рассчитывается для отдельных клеток, затем для пула клеток в культуре, в параллельных культурах и т.д.

3.2. Аббревиатуры и сокращения

ВЖЭХ - высокоэффективная жидкостная хроматография.

ГЖХ - газожидкостная хроматография.

ГХ-МС - газовая хромато-масс-спектрометрия.

ИК-спектрометрия - инфракрасная спектрометрия.

МТ - металлотионин.

Т - тестостерон.

ТСХ - тонкослойная хроматография.

ЯМР-спектроскопия - спектроскопия ядерного магнитного резонанса.

AUC - площадь под кривой зависимости концентрации вещества в плазме от времени. Эта площадь представляет суммарное количество вещества, поглощенное организмом в течение заданного промежутка времени. При линейных условиях величина AUC (на промежутке от ноля времени до бесконечности) пропорциональна общему количеству вещества, поглощенного организмом, независимо от скорости поглощения.

Balb/c 3Т3 клетки - фибробласты мышей альбиносов лабораторной линии Американской коллекции типовых культур (АТСС) или Европейской коллекции клеточных культур (ЕСАСС).

BG-1 - иммортализированная клеточная линия аденокарциномы, эндогенно экспрессирующая рецептор эстрогена.

BG-1Luc4E2 - клеточная линия, созданная на основе иммортализированной клеточной линии аденокарциномы BG-1, которая эндогенно экспрессирует оба рецептора эстрогена ( и ) путем стабильной трансфекции плазмидой pGudLuc7.ERE. Эта плазмида несет четыре копии олигонуклеотида, содержащего ERE (эстроген-эффекторный элемент), встроенные перед MMTV промотором, который управляет экспрессией гена люциферазы.

DMSO (ДМСО) - диметилсульфоксид.

Е2 - , наиболее важный эстроген у млекопитающих.

ЕЕ - .

ER - рецептор эстрогена.

ERE - эстроген-эффекторный элемент.

EU CLP (European Commission Regulation on the Classification, Labelling and Packaging of Substances and Mixtures) - Европейская комиссия по регулированию классификации, маркировке и упаковке веществ и смесей - реализация в Европейском Союзе (EU) в системе СГС для классификации химических веществ (вещества и смеси).

- показатель, оценивающийся путем определения времени экспозиции, необходимого для снижения жизнеспособности клеток на 50% при действии химических веществ в определенной, фиксированной концентрации.

Ex vivo - клетки, ткани или органы, извлеченные из интактных животных для дальнейшего анализа.

FBS - фетальная бычья сыворотка.

H295R - клетки человеческой адренокарциномы, обладающие физиологическими характеристиками недифференцированных эмбриональных клеток надпочечников человека, экспрессирующих все ферменты стероидогенеза.

HeLa - иммортализированная клеточная линия клеток рака шейки матки.

HeLa9903 - субклон клеточной линии HeLa, стабильно трансфецированный генами и геном-репортером люциферазы.

- человеческий бета-рецептор эстрогена.

- человеческий альфа-рецептор эстрогена.

- концентрация исследуемого вещества, при которой жизнеспособность клетки снижается до 50%.

LOAEL - минимальный дозовый уровень, при котором наблюдаются неблагоприятные эффекты вещества.

Local Lymph Node Assay, LLNA - метод оценки способности химического вещества вызывать кожную сенсибилизацию у мышей путем измерения скорости пролиферации лимфоцитов в региональных лимфоузлах.

LOEC (Lowest Observed Effect Concentration) - минимальная концентрация наблюдаемого эффекта, самая низкая концентрация, при которой измеренное воздействие тестируемого вещества достоверно отличается от результата, полученного в контроле растворителя.

LOQ (Limit of Quantification) - минимальное количество вещества, которое можно, с заданной степенью достоверности, отличить от полного отсутствия данного вещества (чистый контроль). LOQ, как правило, определяется изготовителем тестовой системы, если не заявлено иначе.

MMTV - вирус рака молочной железы мышей.

NOEC (No Observed Effect Concentration) - концентрация необнаруживаемого эффекта - самая высокая из проверенных концентраций, в случае, если тестирование не выявило положительного ответа.

ОНТ - 4-гидрокситамоксифен.

PBS - натрий-фосфатный буфер.

PC - положительный контроль Высоко активное вещество, предпочтительно (Е2), используемое во всех тестах, чтобы подтвердить надлежащее прохождение анализа.

- концентрация тестируемого вещества, при которой вызванный агонистический ответ составляет 10% от величины положительного контроля (1 nM Е2 для STTA анализа) на каждом планшете.

- концентрация тестируемого вещества, при которой вызванный агонистический ответ составляет Е2 в концентрации, указанной для соответствующего метода тестирования на каждом планшете.

РСМах - концентрация тестируемого вещества, вызывающего RPCMax.

RLU - относительные единицы интенсивности света.

- максимальный уровень ответа, вызванный тестируемым химическим веществом, выраженный в процентах от ответа, вызванного 1 nM Е2 на том же самом планшете.

RPMI - RPMI 1640 питательная среда, содержащая 0,9% пенициллина-стрептомицина и 8% фетальной бычьей сыворотки (FBS).

RT PCR - полимеразная цепная реакция в реальном времени.

SD - стандартное отклонение.

STTA - трансактивационный анализ - анализ экспрессии стабильно трансфецированных конструктов (например, ТА с использованием HeLa 9903 клеточной линии).

- время, необходимое для достижения .

IV. Основные требования надлежащей лабораторной практики

Проведение токсикологических исследований определяется правилами НЛП, основные положения которых изложены в ГОСТ (прилож. 2.)

4.1. Требования к исследуемым химическим веществам и их смесям

Комплект документов на исследуемый продукт представляется заказчиком с обозначением условий и сроков хранения, данных по стабильности, информации о мерах по обеспечению безопасности работы с исследуемым химическим веществом, растворителей и процедуры растворения или диспергирования.

Химические вещества и их смеси для проведения токсиколого-гигиенических исследований представляются заказчиком.

Исследуемый продукт должен быть упакован для защиты при транспортировании от загрязнения или порчи.

Метод обнаружения, идентификации и количественного определения исследуемого вещества, позволяющий отличить их от аналогичных веществ в традиционной форме, представляется изготовителем.

Хранение исследуемых образцов химических веществ осуществляется отдельно от реактивов, препаратов сравнения в соответствии с рекомендациями заказчика, с соблюдением условий хранения, указанных изготовителем на весь период срока годности. Хранение и использование исследуемых образцов осуществляется в соответствии с утвержденным протоколом исследования.

4.2. Требования к лабораторным животным и уходу за ними

Все токсикологические исследования проводятся только на здоровых животных, прошедших карантин. Все процедуры, связанные с уходом за лабораторными животными, подробно описываются в стандартных операционных процедурах в п. 6 настоящего Руководства.

Поступающих животных необходимо изолировать для оценки состояния здоровья. Источники их поступления, условия и дата поступления должны быть документально оформлены. Все мероприятия, принимаемые в случае ухудшения состояния здоровья животных и их гибели, не связанных с проведением исследования, осуществляются в соответствии с утвержденным протоколом исследования и должны быть документированы.

Для обеспечения индивидуального наблюдения в процессе выполнения исследования животные должны быть идентифицированы путем их маркировки. Все клетки, вольеры, контейнеры, предназначенные для содержания животных, также подлежат маркировке. Животные, предназначенные для исследования различных химических веществ и их смесей, изолируются друг от друга.

Места содержания животных и производственные помещения подвергаются периодической санитарной обработке за исключением указанных в утвержденном протоколе исследования средств, способных оказать влияние на результаты исследования.

4.3. Требования к помещениям, кормам и инвентарю

Требования к помещениям, кормам и инвентарю должны соответствовать правилам надлежащей лабораторной практики.

Помещения, предназначенные для проведения токсиколого-гигиенических исследований химических веществ и смесей на их основе, должны располагаться таким образом, чтобы обеспечить возможность выполнения проводимых исследований в полном объеме в соответствии с утвержденным протоколом исследования.

Помещения для лабораторных животных должны:

- обеспечивать изоляцию (карантин) поступающих животных, больных животных и животных, подозреваемых в носительстве инфекций;

- позволять осуществлять раздельное содержание различных видов животных и животных одного вида, являющихся объектом исследования различных химических веществ и их смесей;

- соответствовать санитарно-эпидемиологическим и ветеринарным требованиям.

Корма, оборудование и инвентарь для ухода за животными необходимо хранить в помещениях, изолированных от мест содержания животных. Помещения для проведения исследований химических веществ, в том числе для работы с опасными для здоровья и жизни человека объектами исследования, должны соответствовать установленным санитарно-эпидемиологическим требованиям.

Корма и вода для животных должны обеспечивать пищевые потребности в соответствии с утвержденным протоколом исследования, быть свободными от патогенных микроорганизмов и вредных примесей и не должны влиять на результаты исследования.

4.4. Требования к используемому оборудованию

Организации, проводящие токсиколого-гигиенические исследования химических веществ и их смесей, должны быть оснащены необходимым оборудованием, прошедшим метрологический контроль и калибровку в установленном порядке.

Эксплуатация оборудования проводится в соответствии с техническим паспортом и инструкцией по применению. Результаты проведения калибровки и текущего ремонта оборудования фиксируются в специальном журнале, доступном в любое время сотрудникам, эксплуатирующим оборудование или обеспечивающим его обслуживание.

4.5. Планирование и проведение исследований

Токсиколого-гигиенические исследования химических веществ проводятся по утвержденному плану с ведением протокола и составлением отчета, в который заносятся все результаты исследований.

Токсикологические исследования химических веществ на животных проводятся в соответствии с установленными правилами. Исполнителем должен быть обеспечен контроль за соблюдением правовых и этических норм использования лабораторных животных при проведении исследований продукции в соответствии с утвержденным протоколом.

Токсиколого-гигиенические исследования по оценке безопасности химических веществ проводятся в соответствии с утвержденным протоколом. Протокол исследования утверждается руководителем организации, проводящей исследования, и включает: цель и задачи исследования, имеющиеся сведения об исследуемом химическом веществе (физические, химические, биологические, токсикологические свойства), условия хранения и использования исследуемых продуктов, сведения о контрольном материале традиционной степени дисперсности (если таковой имеется), схему исследования и обоснование избранной схемы исследования, методы исследования, способы и пути введения исследуемого и контрольного образцов, критерии оценки безопасности исследуемого вещества, результаты исследований, статистическую обработку результатов исследования, заключение, список используемой литературы.

Вносимые в протокол исследования изменения утверждаются руководителем исследования, а отклонения от протокола (незапланированные события, непредвиденные обстоятельства и т.д.) записываются, пронумеровываются, подписываются руководителем исследования, датируются в приложении с указанием причин.

4.6. Требования к оформлению отчета

По окончании проведенных токсиколого-гигиенических исследований оформляется отчет, в котором должны быть представлены: название, адрес организации-исполнителя, даты начала и завершения исследований, цель и задачи исследования; описание исследуемого химического вещества, включая имеющиеся сведения о физических, химических, биологических, токсикологических свойствах; вид, возраст, количество животных в каждой группе, пол, показатели массы тела, источник питания; режим дозирования, форма, кратность и путь введения исследуемого продукта; схема проведения исследования; описание методов статистической обработки результатов, результаты исследования, представленные в виде обобщающих таблиц, рисунков с соответствующей статистической обработкой и комментариев к ним, обсуждение результатов, выводы, список использованной литературы.

Отчет о результатах проведенного исследования составляется ответственным исполнителем, утверждается руководителем организации и скрепляется печатью организации.

4.7. Система обеспечения качества токсиколого-гигиенических исследований по оценке безопасности химических веществ и их смесей

Контроль за качеством проведения токсиколого-гигиенических исследований химических веществ и их смесей включает в себя оформление перечня исследований, проводимых в организации, с указанием для каждого исследования руководителя и заказчика, названия исследуемого вещества, даты начала и состояния каждого исследования на текущий момент времени, оценку протоколов и методов исследования на соответствие правилам лабораторной практики, мониторинг текущих исследований, отчет о проведенных проверках и рекомендации по устранению недостатков.

Для осуществления контроля качества руководство организации, проводящей токсиколого-гигиенические исследования по оценке безопасности химических веществ и их смесей, назначает в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики ответственных лиц за мониторинг исследования из числа сотрудников, не участвующих в исследовании.

4.8. Стандартные операционные процедуры

Стандартные операционные процедуры разрабатываются организацией, проводящей исследования химических веществ и их смесей, на все производственные операции, в том числе на поступление, идентификацию, маркировку, обработку, отбор проб, использование и хранение исследуемых веществ; на обслуживание и калибровку измерительных приборов и оборудования для контроля окружающей среды; на приготовление реактивов, кормов; на ведение записей, отчетов и их хранение; на обслуживание помещений; при необходимости на обезвреживание или утилизацию химических веществ и их смесей; на осуществление программы по обеспечению качества и утверждаются руководителем организации.

Соблюдение стандартных операционных процедур осуществляется в целях обеспечения качества, достоверности и воспроизводимости результатов исследования.

Отклонения от стандартных операционных процедур должны быть документально оформлены и согласованы с руководителем исследования.

Организация, проводящая исследование химических веществ, должна:

- иметь утвержденный порядок приема и учета поступления образцов;

- проводить учет образцов при поступлении, расходовании, возврате заказчику или их утилизации;

- принимать меры по обеспечению идентификации исследуемых веществ (указание на упаковке названия, химической формулы, номера серии, даты выпуска, условий хранения и сроков годности) и их стабильности на протяжении всего исследования.

4.9. Меры конфиденциальности

Сотрудники, принимающие участие в проведении токсиколого-гигиенических исследований химических веществ и их смесей, обязаны соблюдать конфиденциальность в отношении любых данных, полученных в ходе исследования, в соответствии с законодательством Российской Федерации.

Организация, проводящая исследования химических веществ, должна обеспечить конфиденциальность результатов исследований в рамках принятых ею обязательств и в соответствии с законодательством Российской Федерации.

4.10. Обучение (переобучение) персонала, принимающего участие в исследованиях токсичности химических веществ и смесей на их основе

Руководство организации, проводящей исследования токсичности химических веществ и смесей на их основе на организм человека в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики, должно обеспечить достаточное количество сотрудников для их выполнения, создать систему обучения и подготовить необходимую документацию.

Сотрудники, участвующие в проведении или ответственные за контроль проводимого исследования, должны иметь соответствующее образование и квалификацию, а также опыт работы, которые позволят им выполнить назначенные функции в соответствии с правилами надлежащей лабораторной практики.

В целях обеспечения успешного осуществления исследования токсичности и опасности химических веществ и смесей на их основе на организм человека сотрудники организации, проводящей их, должны быть вовлечены во все части системы обучения. Порядок обучения (переобучения) персонала, принимающего участие в исследованиях токсичности химических веществ и смесей на их основе, представлен в прилож. 3.

V. Основные требования к испытательным центрам (лабораториям), выполняющим исследования по токсикологической оценке химических веществ и продукции на их основе

Испытательный центр - место проведения неклинических исследований, где располагаются коллектив специалистов, помещения и оборудование, необходимые для их выполнения. Если исследование выполняется на нескольких испытательных площадках, то под испытательным центром понимается центр, где располагаются руководитель испытаний и все испытательные площадки.

5.1. Требования к помещениям

Помещения испытательного центра должны быть спланированы таким образом, чтобы было обеспечено максимально изолированное проведение исследований различных видов (типов).

Размеры, устройство и расположение помещений для проведения исследований должны отвечать задачам исследований. Помещения должны быть устроены так, чтобы оказывать минимальное влияние на ход исследований.

В испытательном центре должно быть достаточное число помещений и зон, чтобы обеспечить изоляцию испытуемых систем и отдельных исследовательских проектов, если известно, что они предусматривают использование веществ или организмов, относящихся к разряду биологически опасных.

Для диагностирования, лечения и контроля заболеваний должны быть выделены подходящие помещения и зоны, чтобы обеспечить стабильность и сохранность тест-систем.

В испытательном центре должны быть помещения, в том числе хранилища для ресурсов и оборудования. Эти помещения должны быть изолированы от помещений или зон, содержащих тест-системы, с целью обеспечить им адекватную защиту от инвазии, загрязнения и/или заражения.

Для предотвращения загрязнения в испытательном центре должны быть отдельные помещения или зоны для получения и хранения испытуемых и стандартных (контрольных) объектов и смешивания испытуемых объектов с носителями (растворителями).

Хранилища для испытуемых объектов должны быть изолированы от помещений или зон, содержащих тест-системы, и должны соответствовать требованиям по обеспечению идентичности, концентрации, чистоты и стабильности, а также безопасному хранению опасных веществ.

Следует предусмотреть помещения для архивов, в которых необходимо обеспечить безопасное хранение и поиск планов исследования, первичных данных, заключительных отчетов и образцов. В этих помещениях должны быть созданы условия, обеспечивающие долговременное хранение архивных материалов.

Обработка и удаление отходов должны быть выполнены таким образом, чтобы не подвергнуть опасности проведение исследований и не исказить их результаты. Для этого требуется обеспечить соответствующие условия для сбора, хранения и вывоза отходов, а также процедур их дезактивации и последующего транспортирования.

5.2. Оборудование, инструменты, материалы и реагенты

Оборудование, инструменты, валидированные компьютерные системы, используемые для создания, хранения и поиска данных, а также для контроля параметров окружающей среды, по характеристикам и расположению должны соответствовать целям и задачам исследования.

Должно быть предусмотрено периодическое техническое обслуживание оборудования, используемого в исследовании, включая регулярный профилактический осмотр, уход, калибровку в соответствии со стандартными операционными процедурами. Эти работы должны сопровождаться соответствующими записями. Калибровку следует проводить в соответствии с национальными или международными стандартами измерения.

Оборудование до ввода его в эксплуатацию должно быть проверено на предмет установления его соответствия техническим требованиям, действующим в лаборатории, и соответствующим стандартам. Должна быть протестирована его работоспособность на рабочем месте после инсталляции. Данные работы должны сопровождаться соответствующими записями. С оборудованием должен работать уполномоченный персонал. Актуализированные инструкции по использованию и обслуживанию оборудования (включая любые соответствующие руководства, предоставленные производителем оборудования) должны быть всегда доступны для использования персоналом лаборатории.

Оборудование и материалы, используемые в исследовании, не должны влиять на состояние тест-систем. Требования к приборно-инструментальному обеспечению токсикологических исследований воздействия химических веществ и продукции на их основе представлены в прилож. 4.

Химикаты, реагенты и растворы должны иметь этикетки с указанием сведений о наименовании вещества, концентрации, даты окончания срока хранения и инструкцией по хранению. Должна быть доступна информация относительно места изготовления, даты производства и стабильности. Срок хранения может быть продлен на основании результатов документированной проверки или анализа.

5.3. Тест-системы (испытательные системы)

5.3.1. Физические и химические тест-системы.

Технические характеристики и расположение оборудования, используемого для получения физико-химических данных, должны удовлетворять целям исследования.

Сохранность физико-химических тест-систем должна быть гарантирована.

5.3.2. Биологические тест-системы.

Для хранения, размещения, обработки и защиты биологических тест-систем должны быть созданы надлежащие условия, обеспечивающие достоверность получаемых результатов.

Вновь полученные тест-системы животного и растительного происхождения должны быть изолированы для оценки состояния их здоровья. При возникновении заболевания или смертности данную партию животных не используют в исследовании и, при необходимости, безболезненно подвергают эвтаназии. На момент начала исследования все тест-системы должны быть полностью здоровы. Тест-системы, у которых в ходе исследования выявлены заболевания или травмы, следует изолировать и лечить, если это необходимо для обеспечения полноты исследования. Диагнозы и лечение любых заболеваний как в ходе исследования, так и до его начала должны быть документированы.

Должна быть предусмотрена регистрация данных об источниках тест-систем, датах их поступления и состоянии на момент поступления.

Перед первоначальным введением испытуемого или стандартного объекта исследования биологические тест-системы должны пройти период акклиматизации, достаточный для адаптации к условиям исследования.

Вся информация, необходимая для надлежащей идентификации тест-системы, должна быть указана на дверях помещений или контейнерах. Отдельные тест-системы, которые должны быть переведены из их помещений или контейнеров в процессе исследования, должны иметь соответствующую маркировку.

Помещения и контейнеры для содержания тест-систем подлежат регулярной уборке и санитарной обработке. Материалы, контактирующие с тест-системой, не должны содержать загрязняющих веществ в количествах, способных повлиять на ход исследования. Подстилку для животных следует своевременно менять.

VI. Общая характеристика экспериментально-биологических клиник (вивариев) с учетом требований ОЭСР

6.1. Общие положения

6.1.1. Экспериментально-биологическая клиника (виварий) (далее - виварий) является научно-вспомогательным подразделением учреждения и создается для содержания, а в необходимых случаях для разведения лабораторных животных, используемых в медико-биологических исследованиях. В виварии может проводиться также и самостоятельная разработка отдельных научных вопросов.

6.1.2. Организация работы вивариев, устройство, оборудование помещений и условия содержания животных осуществляются в соответствии с международными нормами.

6.1.3. Руководитель вивария должен иметь высшее образование по одному из следующих направлений: зоотехническое, биологическое, медицинское, ветеринарное образование. Руководитель вивария подчиняется руководителю учреждения или его заместителю и несет ответственность за его санитарное и эпизоотическое благополучие и порядок работы с животными.

6.1.4. Сотрудники вивария несут ответственность за соблюдение правил и инструкций по уходу, кормлению и содержанию животных в течение всего времени их содержания в виварии. Контроль за состоянием животных осуществляется сотрудниками, проводящими исследования.

6.1.5. Штатная численность обслуживающего персонала вивария зависит от количества лабораторных животных, объема и характера экспериментальных исследований. В каждом конкретном случае при установлении норм нагрузки по уходу за животными на одного работающего необходимо учитывать тип и количество клеток, число животных, степень механизации производственных процессов, кормления, периодичность, характер и особенности проводимых исследований и т.д.

6.2. Характеристика помещений, оборудования вивария и условия размещения животных

6.2.1. Помещения, предназначенные для проведения доклинических (неклинических) исследований, проектируются, располагаются и эксплуатируются в целях обеспечения качественного исполнения проводимых исследований.

6.2.2. Все помещения должны иметь центральное отопление. Электрическая система должна быть безопасной и обеспечивать адекватное освещение, иметь достаточное количество розеток и гарантировать достаточную силу тока для оборудования. При отключении электричества следует предусмотреть альтернативный или аварийный источник электроэнергии для обеспечения функционирования критически важных или вспомогательных систем в помещениях для животных, операционных блоках и других важных зонах, для обеспечения безопасности животных и персонала. Осветительная арматура, таймеры, выключатели и розетки должны быть надежно изолированы. Электрические лампочки должны быть оборудованы защитными плафонами, гарантирующими безопасность животных и персонала.

6.2.3. Для обеззараживания воздуха помещений следует использовать облучатели - рециркуляторы бактерицидные закрытого типа с безозоновой бактерицидной лампой.

6.2.4. Необходимо обеспечить надлежащие условия для размещения, хранения, обработки и содержания биологических тест-систем с целью обеспечения соответствующего качества исследования.

6.3. Прием животных в клинику (виварий)

6.3.1. Вновь полученные животные и растительные испытательные системы должны быть изолированы в соответствии с установленными процедурами. На начало исследования испытательные системы должны пройти соответствующий карантин, допуск к использованию и соответствовать виду и целям исследования. Испытательные системы, пораженные болезнью или поврежденные в ходе исследования, должны быть изолированы и исследованы, при необходимости сохранить целостность исследования. Любая диагностика и исследование любого заболевания перед и в ходе исследования должны регистрироваться документально.

6.3.2. Следует вести регистрацию источника получения, даты и условий прибытия тест-систем.

6.3.3. В течение периода карантина за животными ведется ежедневное наблюдение и регистрация их общего состояния.

6.3.4. Биологические испытательные системы должны адаптироваться к условиям исследований в течение соответствующего периода времени перед первым введением/применением исследуемого вещества или образца сравнения/контрольного образца.

6.3.5. При проведении исследований необходимо соблюдение однородности животных в опытных и контрольных группах по виду, полу, возрасту и физиологическому состоянию, а также необходимо обеспечить генетическую стандартность, которая достигается использованием в экспериментах генетически контролируемых животных, в т.ч. линейных (инбредных) животных и гибридов .

6.4. Основные правила содержания лабораторных животных

6.4.1. При содержании животных, следует учитывать категорию, вид, линию и породу животных и их индивидуальные характеристики, такие как пол, возраст, поведенческие особенности, опыт использования в экспериментах и состояние здоровья; способность животных формировать социальные группы с животными, принадлежащими к тому же виду; цели и протокол эксперимента; интенсивность выполнения манипуляций с животными и степень инвазивности проводимых процедур; наличие опасных или вызывающих заболевания материалов; длительность периода содержания животных.

6.4.2. Рекомендуется организация адекватной ветеринарной помощи, которая включает: профилактическую медицину; наблюдение, диагностику, лечение и контроль заболеваний; ведение связанных с экспериментальным протоколом заболеваний, травм и других осложнений; анестезию и обезболивание; хирургию и ведение послеоперационного периода; оценку здоровья животных; эвтаназию. Программа профилактических мероприятий включает различные комбинации правил, процедур и методов, связанных с карантином и стабилизацией здоровья животных, с раздельным содержанием животных в зависимости от вида, источника поступления и состояния здоровья.

6.4.3. Каждую клетку (бокс, вольер и т.д.) следует промаркировать этикеткой с указанием данных о животных и сроках эксперимента.

6.4.4. Корм должен быть видоспецифичным, неконтаминированным и сбалансированным по питательному составу и не должен содержать токсичных агентов. Корма хранятся в специально отведенном для этой цели помещении.

6.4.5. Снабжение лабораторных животных питьевой водой производится из водопровода, качество воды должно соответствовать гигиеническим требованиям к качеству воды централизованных систем питьевого водоснабжения.

6.4.6. Обработка и утилизация/уничтожение отходов должны осуществляться таким образом, чтобы не подвергать риску достоверность исследований. Лаборатория для этих целей должна иметь соответствующие помещения для сбора, хранения, обработки и утилизации/уничтожения, а также утвержденные процедуры дезинфекции и транспортирования отходов.

6.4.7. В секциях с лабораторными животными следует установить постоянный контроль за температурно-влажностным режимом. Для контроля качества воздушной среды в помещениях, где содержатся животные, рекомендуется периодически (2-3 раза в месяц) определять концентрацию вредных газов (углекислого и аммиака). Концентрация углекислого газа не должна превышать таковую в воздухе 0,15% по объёму, аммиака - 0,01 мг/л.

6.4.8. Искусственное освещение в помещениях содержания животных должно обеспечивать чередование 12 часов света, 12 часов темноты. Искусственное освещение до 325 люкс на расстоянии 1 м от пола, шум до 85 дБ. Персонал должен избегать лишнего, а также чрезмерного, прерывистого шума. Следует избегать резких бросаний инвентаря, скрипа тележек, ударов при пользовании ими. Радио, будильники и другие источники звука могут находиться в помещении с животными, только если они являются частью проводимого эксперимента.

6.4.9. Передача животных на опыты производится по разовым требованиям согласно заявке от лабораторий, утвержденной руководителем учреждения. Работа с животными разрешается только в часы, предусмотренные распорядком дня вивария.

6.4.10. Патолого-анатомическое вскрытие животных производится экспериментатором. В случае гибели животного вне зависимости от эксперимента на вскрытии присутствует представитель клиники (вивария).

6.4.11. Каждый случай падежа или вынужденной эвтаназии животного следует зафиксировать в специальном журнале.

6.4.12. Хранение трупов и тканей животных должно осуществляться в холодильнике (температура ниже -7°С), находящемся в помещении, отделенном от других складов. Модель холодильника должна позволять производить регулярную очистку и дезинфекцию. Вывоз трупов должен осуществляться специализированной организацией в порядке, предусмотренном стандартной операционной процедурой учреждения.

6.4.13. Не рекомендовано посещение клиники (вивария) посторонними лицами без специального разрешения. Сотрудникам учреждения, выполняющим работу в клинике (виварии), следует:

- соблюдать установленные правила распорядка дня и режим работы;

- вести систематическое наблюдение за своими экспериментальными животными;

- вести первичную документацию, своевременно заполняя этикетки на клетках с экспериментальными животными;

- по окончании экспериментов или любой другой текущей работы с лабораторными животными оставлять рабочее место в надлежащем порядке;

- сообщать специалистам вивария о всех замеченных случаях заболеваний среди экспериментальных животных, а также своевременно уведомлять специалистов вивария о предполагаемых патологических состояниях животных в соответствии с условиями эксперимента.

6.5. Биоэтические аспекты работы с лабораторными животными

6.5.1. Контроль за соответствием программы учреждения по содержанию и использованию животных стандартам гуманной научной методики в отношении лабораторных животных осуществляется комиссией по биоэтике на основании стандартных операционных процедур и Положения о комиссии по биоэтике учреждения.

6.5.2. Выдача лабораторных животных для планируемых экспериментов (испытаний) осуществляется в соответствии с протоколом-заявкой.

6.5.3. В протоколе-заявке, направляемой в комитет по биоэтике, следует указывать цель, задачи, схемы и описание эксперимента, а также обосновать виды и численность животных, привести анализ альтернатив, условий содержания, методов болезненных процедур, способов эвтаназии с письменными гарантиями ведущего исследователя.

6.5.4. В состав комиссии могут входить, как минимум по одному: врач ветеринарной медицины, имеющий опыт работы с лабораторными животными, который несет прямую ответственность за работу с животными; сотрудник, имеющий большой опыт работы с лабораторными животными; сотрудник, непосредственно не участвующий в научных исследованиях; член комиссии, представляющий интересы общественности в отношении должного содержания и использования животных, не являющийся сотрудником учреждения.

6.5.5. Комитет по биоэтике контролирует и оценивает программы работ с лабораторными животными в отношении их гуманного содержания и рационального использования; рассматривает, утверждает или не утверждает протоколы-заявки на работу с лабораторными животными; инспектирует работы с животными по утвержденным протоколам-заявкам; инспектирует помещения, в которых осуществляются работы с животными; оценивает подготовленность персонала, работающего с животными; комитет вправе приостановить работу с животными в случае существенного отклонения от утвержденного протокола-заявки; осуществляет подготовку периодических отчетов администрации учреждения о выполнении программы содержания и использования животных.

6.5.6. Все действия, которые могут причинить лабораторным животным боль (операции, тотальное обескровливание, вживление датчиков и пр., а также вынужденная эвтаназия животных, должны производиться с использованием наркотизирующих средств. Если по условиям эксперимента противопоказано применение анестезии, то все вышеуказанные действия необходимо проводить в максимально короткий срок, руководствуясь Правилами гуманного обращения с лабораторными животными (раздел VII).

6.5.7. При выборе методов эвтаназии руководствоваться правилами гуманного обращения с лабораторными животными (исключение или сведение до минимума дискомфорта, страданий и боли у животных).

6.6. Правила личной гигиены персонала

6.6.1. Весь персонал вивария обеспечивается спецодеждой, спецобувью, средствами гигиены и дезинфекции.

6.6.2. Персоналу вивария следует:

- приходя на работу снимать верхнюю одежду и обувь, затем надевать спецодежду, спецобувь;

- вешать домашнюю одежду и спецодежду обязательно в разных отделениях индивидуального шкафа;

- по окончании работы (желательно и до начала работы) пройти обработку в санитарном блоке (принять душ или ванну);

- периодически (но не реже одного раза в месяц) дезинфицировать свои индивидуальные шкафы;

- по окончании каждого этапа работы в соответствии с распорядком дня, а также перед приемом пищи обязательно мыть и дезинфицировать руки.

6.6.3. Для всех вновь принимаемых на работу в виварий сотрудников проводится инструктаж по вопросам охраны труда и техники безопасности, правилам внутреннего распорядка в зависимости от выполняемой работы. Ответственность за проведение инструктажа возлагается на заведующего виварием. Допуск к работе без инструктажа запрещается. В дальнейшем не реже одного раза в год проводится повторный инструктаж. Результаты проведения инструктажа регистрируются в специальном журнале.

6.6.4. В производственных помещениях клиники (вивария) запрещается принимать пищу и курить. К производственным помещениям относятся все помещения вивария за исключением бытовых помещений для персонала, включающих раздевалку. При отсутствии столовой (буфета) сотрудникам вивария должно быть выделено бытовое помещение для приема пищи.

6.6.5. Все принимаемые на работу с лабораторными животными лица должны пройти медицинское обследование, включающее флюорографию, осмотр дерматовенеролога, исследование на носителей гельминтов и всей группы кишечных инфекций. Больные туберкулезом, венерическими заболеваниями, кожными и другими заразными заболеваниями к работе в виварии не допускаются. Последующие обследования проводятся не реже одного раза в год.

6.6.6. Персонал, не иммунизированный против бешенства, к работе с животными не допускается.

6.6.7. При проведении на животных экспериментов с инфекционными возбудителями, опасными для людей, обслуживающий персонал вивария подвергается профилактической иммунизации.

6.7. Правила гуманного обращения с лабораторными животными

6.7.1. Многие медицинские и научно-исследовательские институты используют различные виды животных для проведения экспериментальных работ. В ряде случаев эксперименты, как острые, так и хронические, проводят хирургическими или другими методами, которые вызывают резкие болевые ощущения у подопытных животных.

6.7.2. Ни с физиологической точки зрения, ни с точки зрения гуманности это не может быть оправдано. Всякое болевое раздражение вызывает глубокую перестройку многих функций эндокринной, сосудистой систем и других, что влияет на получаемые в опыте результаты и не учитывается в подавляющем большинстве случаев экспериментаторами.

6.7.3. Это является основанием для обязательного анестезирования животных перед и в процессе эксперимента.

6.7.4. В тех случаях, когда предполагается хирургическое вмешательство или проведение эксперимента с болевым раздражением, анестезия должна проводиться до привязывания животного к станку.

6.7.5. Расчет анестезирующего вещества должен проводиться на килограмм или грамм веса животного. Название вещества и его количество необходимо фиксировать не только в протоколе опыта, но и в специальной карте.

6.7.6. В ходе эксперимента, когда он оказывается более длительным, чем рассчитывалось первоначально, обязательно добавочное введение анестезирующих веществ.

6.7.7. При окончании острого опыта, если он заканчивается гибелью животного, экспериментатор обязан умертвить животное до окончания действия анестезирующего вещества.

6.7.8. После окончания хирургического вмешательства животное должно переноситься в послеоперационное помещение на специальных носилках, исключающих возможность смещения тканей, расхождения швов и т.д.

6.7.9. Если в послеоперационном периоде у животного могут возникнуть болевые ощущения, экспериментатор должен предусмотреть эту возможность и назначить обезболивающие препараты.

VII. Классификация опасности химических веществ и смесей при воздействии на организм человека

Важное место в системе регламентирования химических веществ и смесей занимают вопросы гармонизации их классификации и маркировки. Сегодня в мире активно внедряется Согласованная на глобальном уровне система классификации опасности и маркировки химической продукции (СГС), разработанная совместными усилиями Международной организации труда (МОТ), Организации экономического сотрудничества и развития (ОЭСР) и Подкомитета экспертов по перевозке опасных грузов Экономического и Социального Совета Организации Объединенных Наций (UNCETDG) и рекомендованная Организацией Объединённых Наций (ООН) странам для внедрения.

7.1. Область применения

7.1.1. СГС распространяются на чистые химические вещества, их растворы и смеси химических веществ.

7.1.2. Требования СГС не распространяются на готовые лекарственные средства и препараты ветеринарного назначения, готовую парфюмерно-косметическую продукцию.

Что касается требований к предупредительной маркировке, то они не распространяются на лекарственные препараты, пищевые добавки, косметические изделия и остатки пестицидов в пищевых продуктах.

7.2. Общие положения

7.2.1. Классификация направлена на унификацию и гармонизацию подходов к оценке опасности химических факторов среды обитания человека, снижение необходимости в проведении испытаний и оценки химических веществ и смесей, опасность которых была должным образом оценена и определена с учетом международных норм и правил.

7.2.2. Классификация опасности химических веществ и смесей (отнесение к виду, классу) производится в зависимости от вида и степени опасности химических веществ и смесей.

7.2.3. Классификация опасности химических факторов включает согласованные критерии классификации опасности веществ и их смесей.

7.2.4. Классификация опасностей предусматривает 3 этапа:

- определение соответствующих данных об опасных свойствах вещества или смеси;

- их последующий анализ в целях оценки опасности;

- решение о целесообразности классификации данного вещества или смеси в качестве опасного и установление степени опасности путем сопоставления полученных данных с согласованными критериями классификации опасностей.

7.2.5. Отнесение химических веществ и смесей к определенному виду/видам опасности и, в соответствующих случаях, классу опасности производится путем сопоставления имеющихся данных с установленными критериями классификации опасности.

7.2.6. Критерии классификации опасности химических веществ и смесей в каждом случае относятся к конкретному виду опасности или к конкретной группе тесно связанных между собой видов опасности.

7.2.7. Классификация опасности химических веществ и смесей должна осуществляться в соответствии с требованиями настоящих правил.

7.3. Общие принципы классификации опасности смесей химических веществ при воздействии на организм

7.3.1. Классификация опасности смеси.

7.3.1.1. Классификацию опасности смеси рекомендуется проводить в следующем порядке:

- при наличии данных по результатам испытаний (экспериментальных данных) смеси в целом классификация ее опасности производится на основе этих данных;

- при отсутствии экспериментальных данных по смеси в целом для классификации ее опасности используются принципы интерполяции, включенные в каждый раздел по конкретному виду опасности, с целью установить возможность классификации опасности этой смеси на основании данных принципов;

- в случае отсутствия экспериментальных данных по смеси в целом и информации, которая позволила бы применить принципы интерполяции, для классификации используются методы оценки опасности на основе известной информации по отдельным компонентам смеси (расчетные методы).

7.3.1.2. Результаты классификации, проведенной с использованием экспериментальных данных, имеют приоритет над результатами классификации, полученными при помощи расчетных методов.

7.3.1.3. Для изученных смесей с известным составом, классифицированных с использованием экспериментальных данных, классификация опасности по воздействию на организм должна проводиться заново в следующих случаях:

- если произошло значительное изменение соотношения компонентов по сравнению с изученной смесью. Процентное содержание (массовое или объемное) одного или нескольких опасных компонентов в составе смеси вышло за пределы, указанные в табл. 1 Руководства;

- если изменен состав смеси. Заменены или добавлены один или несколько компонентов, которые являются или могут оказаться опасными при воздействии на организм.

Таблица 1

Допустимые отклонения от первоначальной концентрации компонентов в смеси

Исходное содержание компонента в смеси С, %	Допустимые отклонения от первоначальной концентрации компонента, %

7.3.2. Принципы интерполяции при классификации смесей химических веществ.

7.3.2.1. Если экспериментальных данных для определения опасности смеси при воздействии на организм недостаточно, но имеются экспериментальные данные, достаточные для классификации опасности отдельных компонентов исследуемой смеси, и/или экспериментальные данные для смеси, аналогичной исследуемой, то для классификации смеси используются принципы интерполяции.

7.3.2.2. Разбавление.

7.3.2.2.1. При разбавлении классифицированной смеси химическими веществами, имеющими такой же или более низкий класс опасности, чем наименее токсичный компонент исходной смеси, и при этом не ожидается воздействия добавляемых химических веществ и смесей на опасность других компонентов, то получившаяся смесь классифицируется так же, как и исходная смесь.

7.3.2.2.2. При разбавлении смеси, обладающей острой токсичностью при воздействии на организм, водой или другими нетоксичными химическими веществами и смесями, опасность получившейся смеси рассчитывается исходя из данных исходной смеси с учетом ее разбавления.

7.3.2.3. Особенности классификации смесей в зависимости от концентрации их компонентов.

7.3.2.3.1. Если смесь отнесена к классу опасности 1 и концентрация компонентов, отнесенных также к классу опасности 1, увеличивается, то новую смесь следует отнести к классу опасности 1 без проведения дополнительных исследований.

7.3.2.3.2. Если смесь классифицирована как смесь, вызывающая раздражение кожи, и отнесена к классу опасности 2, и в ней не содержатся компоненты, отнесенные к классу опасности 1, то при увеличении концентрации опасных компонентов в исходной смеси полученную смесь следует отнести к классу опасности 2 без проведения дополнительных исследований.

7.3.2.3.3. Если смесь классифицирована как смесь, вызывающая раздражение глаз, и отнесена к классу опасности 2, и в ней не содержатся компоненты, отнесенные к классу опасности 1, то при увеличении концентрации опасных компонентов в исходной смеси полученную смесь следует отнести к классу опасности 2 без проведения дополнительных исследований.

7.3.2.4. Интерполяция внутри одного класса опасности.

7.3.2.4.1. Если имеются три смеси с идентичными компонентами и смеси N 1 и N 2 относятся к одному и тому же классу опасности, а смесь N 3 состоит из тех же компонентов, что и смеси N 1 и N 2, и концентрация этих компонентов имеет промежуточное значение между концентрациями компонентов в смесях N 1 и N 2, то смесь N 3 принадлежит к тому же классу опасности, что и смеси N 1 и N 2.

7.3.2.4.2. Если имеются две смеси: смесь N 1, состоящая из компонентов А и В, и смесь N 2, состоящая из компонентов С и В; концентрация компонента В одинакова в обеих смесях; концентрация компонента А в смеси N 1 равна концентрации компонента С в смеси N 2; опасность компонентов А и С хорошо изучена и эти компоненты отнесены к одному и тому же классу опасности, при этом они не оказывают влияния на степень опасности компонента В, и если смесь N 1 классифицирована на основе экспериментальных данных, то смесь N 2 классифицируется аналогично (ей присваивается такой же класс опасности) без проведения дополнительных испытаний.

7.3.2.5. Смесь в аэрозольной упаковке следует относить к такому же виду и классу опасности, что и та же смесь в другой упаковке при условии, что добавленный пропеллент не оказывает влияния на опасность смеси при распылении. Данный метод интерполяции не применяется для классификации опасности смесей, обладающих острой токсичностью при ингаляционном воздействии, которая проводится отдельно.

7.4. Требования к предупредительной маркировке

7.4.1. Содержание предупредительной маркировки.

- идентификационные данные химического вещества и смеси (наименование, данные о составе смеси и другие данные, позволяющие однозначно отличить конкретное химическое вещество или смесь);

- сведения об организации (лице) - производителе или поставщике, включая наименование организации, адрес, контактные данные для экстренных обращений;

- описание опасности для здоровья человека, включая знак опасности, сигнальное слово, краткую характеристику опасности (Н-фразы);

- меры по предупреждению опасности (Р-фразы).

7.4.2. Общие требования к предупредительной маркировке.

7.4.2.1. Предупредительную маркировку следует выделять среди другой информации, сопровождающей химическое вещество или смесь. Предупредительная маркировка должна быть четкой и разборчивой, устойчивой к воздействию химических веществ, климатических факторов, сохраняться в течение всего срока хранения и использования химического вещества и смеси. Предупредительная маркировка может быть нанесена либо на этикетку, либо непосредственно на упаковку.

7.4.2.2. Элементы описания опасности (знак опасности, сигнальное слово и краткая характеристика опасности) должны быть расположены вместе.

7.4.3. Идентификационные данные химического вещества и смеси.

7.4.3.1. Для химического вещества должно быть приведено химическое наименование.

7.4.3.2. Для смеси химических веществ должны быть приведены наименования всех входящих в ее состав химических веществ, определяющих в целом опасность для здоровья человека и среды его обитания.

7.4.4. Знаки опасности.

7.4.4.1. Знаки опасности должны иметь форму квадрата, повернутого под углом 45 градусов.

7.4.4.2. Знак опасности включает: символ опасности, графические элементы в виде рамки, фона или цвета, которые приняты для передачи конкретной информации.

7.4.4.3. Для обозначения опасности при воздействии на организм применяют следующие принципы приоритетности при нанесении символов опасности:

- если используют символ опасности "череп и скрещенные кости", то символ "восклицательный знак" не применяют;

- если используют символ опасности "жидкости, выливающиеся из двух пробирок и поражающие металл и руку", применяемый для химического вещества или смеси, вызывающих разъедание (некроз) кожи и/или серьезные повреждения глаз, то символ "восклицательный знак", если он используется для химических веществ и смесей, вызывающих раздражение кожи и/или глаз, не применяют;

- если используют символ опасности "опасность для здоровья человека" для химических веществ и смесей, обладающих сенсибилизирующим действием при вдыхании, то символ "восклицательный знак", если он используется для обозначения сенсибилизирующего действия при контакте с кожей, а также раздражающего действия на кожу и/или глаза, не применяют.

7.4.4.4. Знаки опасности должны быть выполнены в виде черного символа на белом фоне в красной рамке.

7.4.4.5. Для химических веществ и смесей, предназначенных для использования на территории Российской Федерации, допускается использовать знак опасности в черной рамке.

7.4.5. Сигнальное слово.

7.4.5.1. В зависимости от степени опасности химического вещества и смеси применяют следующие сигнальные слова:

- "Опасно" - для химического вещества и смеси с высокой степенью опасности;

- "Осторожно" - для химического вещества и смеси с более низкой степенью опасности.

7.4.5.2. Если используют сигнальное слово "Опасно", то сигнальное слово "Осторожно" не применяют.

7.4.6. Краткая характеристика опасности (Н-фразы).

7.4.6.1. Для химического вещества и смеси, обладающих несколькими видами опасности для здоровья человека, приводят все фразы опасности в соответствии с приведенными ниже принципами приоритетности.

7.4.6.2. При указании фраз, характеризующих опасность по воздействию на организм, применяют следующие принципы приоритетности:

- если используют фразу опасности Н314 "При попадании на кожу и в глаза вызывает химические ожоги", применяемую для химических веществ и смесей, вызывающих разъедание (некроз) кожи класса опасности 1, то фразу опасности Н318 "При попадании в глаза вызывает необратимые последствия", применяемую для химических веществ и смесей, вызывающих серьезные повреждения глаз класса опасности 1, не используют.

7.4.6.3. Меры по предупреждению опасности (Р-фразы).

7.4.6.3.1. Меры по предупреждению опасности химических веществ и их смесей для здоровья человека разделены на три группы:

- меры по безопасному обращению с химическими веществами и их смесями - "Меры по безопасному обращению (предотвращение)";

- меры по ликвидации последствий чрезвычайных ситуаций (ЧС), в т.ч. меры первой помощи - "Меры по ликвидации ЧС (реагирование)";

- меры безопасности при хранении - "Условия безопасного хранения".

Для некоторых видов опасных химических веществ и их смесей рекомендуется указать методы утилизации отходов и ее упаковки.

7.4.6.3.2. Следует наносить не более шести основных фраз, характеризующих меры по предупреждению опасности, если они способны полностью отразить характер и степень опасности. При этом сходные по смыслу меры по предупреждению опасности объединяют в предложения. Если химическое вещество и смесь обладает несколькими видами опасности, то из двух и более близких по смыслу фраз выбирают или компонуют одну, включающую в себя наиболее строгие требования.

7.4.6.3.3. Если какая-либо из представленных мер ни при каких условиях не применима к маркируемому химическому веществу или смеси (например химическое вещество или смесь не является летучим), то данную меру не используют.

7.4.6.3.4. Если при описании мер по предупреждению опасности приведены через "/" несколько вариантов подходящих по смыслу словосочетаний, то может быть использовано любое из перечисленных словосочетаний, а также любая комбинация этих словосочетаний.

7.4.6.3.5. Для химических веществ и их смесей, относящихся к любому из перечисленных в пункте 5 видов и классов опасности и используемой потребителем в бытовых условиях, предлагаемые меры по предупреждению опасности должны быть дополнены следующими фразами:

- Р101: При необходимости обратиться за медицинской помощью, по возможности показать упаковку/маркировку продукта;

- Р102: Хранить в недоступном для детей месте;

- Р103: Перед использованием ознакомиться с инструкцией по применению/маркировкой продукта.

7.4.6.3.6. Для большей информированности о средствах, использование которых исключает или снижает воздействие опасных и/или вредных факторов, рекомендуется размещать подходящие по смыслу пиктограммы.

7.4.7. Дополнительная информация.

Возможно включение в предупредительную маркировку дополнительной информации об опасности для здоровья человека химического вещества или смеси, не предусмотренной настоящим документом, если эта информация содержит:

- более полные сведения и не противоречит и/или не ставит под сомнение обоснованность информации, требуемой настоящим документом;

- информацию об опасностях, которые не включены в настоящий документ и не приводят к снижению уровня защиты.

7.4.8. Предупредительная маркировка неизученных химических веществ и их смесей.

Химические вещества и их смеси, для которых отсутствуют полные данные об опасности, но есть основания предполагать возможность существования каких-либо неизвестных на данный момент видов опасности для здоровья человека (в частности, данные о возможных отдаленных эффектах и т.п.), должна дополнительно маркироваться надписью: "ОСТОРОЖНО! Полные данные о безопасности (безвредности) и характере ее воздействия на здоровье человека отсутствуют!".

7.5. Классификация опасности химических веществ и их смесей по параметрам острой токсичности

7.5.1. Критерии классификации опасности химических веществ и их смесей, обладающих острой токсичностью при воздействии на организм.

7.5.1.1. Химические вещества и смеси могут быть отнесены к одной из пяти классов опасности острой токсичности при введении в желудок, нанесении на кожу или при ингаляционном воздействии в соответствии с численными критериями, приведенными в табл. 2. Значения острой токсичности выражены в показателях (при введении в желудок, нанесении на кожу) или (ингаляционное воздействие) или в оценках острой токсичности (ООТ).

Таблица 2

Классы опасности химических веществ, обладающих острой токсичностью по воздействию на организм

Путь поступления в организм	Класс опасности 1	Класс опасности 2	Класс опасности 3	Класс опасности 4	Класс опасности 5
При введении в желудок, мг/кг (примечание 1)					(примечание 4)
При нанесении на кожу, мг/кг (примечание 1)
Газы, ppm* (примечания 1, 2)
Пары, мг/л (примечания 1, 2, 3)
Пыль и туман, мг/л (примечания 1, 2)
* Концентрация газов выражена ppm - частей на миллион объема (v)/(млн -1 v)

Для перерасчета значений , указанных в объемных частях на миллион, в миллиграммы на кубический метр воздуха, используют следующую формулу:

, где

М - молекулярная масса.

Примечания.

1. Пороговые значения для ингаляционного воздействия, приведенные в таблице, основаны на экспериментальном 4-часовом воздействии. Преобразование имеющихся данных по ингаляционной токсичности, полученных в результате часового воздействия, следует производить путем деления на коэффициент 2 для газов и паров и 4 - для пыли и тумана.

2. Концентрация насыщенных паров может быть использована в качестве дополнительного элемента в некоторых регулирующих системах для обеспечения особой защиты здоровья и его безопасности.

3. Для некоторых химических веществ атмосферой для испытаний будут являться не просто пары, а смесь жидкой и газообразной фаз. Для других химических веществ используемая для испытания атмосфера может состоять из пара, близкого к газообразной фазе. В этих последних случаях классификацию опасности следует основывать в ppm следующим образом: класс опасности 1 (100 ppm), класс опасности 2 (500 ppm), класс опасности 3 (2 500 ppm), класс опасности 4 (5 000 ppm).

4. Критерии для класса опасности 5 предназначены для обеспечения возможности идентификации веществ, которые обладают относительно низкой опасностью по острой токсичности, но в некоторых обстоятельствах могут представлять опасность для групп риска среди населения. Предполагается, что эти вещества имеют при введении в желудок или нанесении на кожу в диапазоне 2 000-5 000 мг/кг массы тела и эквивалентную ингаляционную дозу.

Конкретные критерии химических веществ и смесей класса опасности 5:

- химическое вещество или смесь относится к этому классу опасности, если уже имеется надежное свидетельство, указывающее, что (или ) находится в диапазоне значений класса опасности 5 или другие исследования токсического воздействия на животных или на человека указывают на наличие серьезной опасности для здоровья человека;

- химическое вещество или смесь относится к этому классу опасности на основе полученных экстраполированием результатов, оценки или опытных данных, если отнесение к более высокому классу опасности не является оправданным, и:

1) имеется надежная информация, указывающая на значительное токсическое воздействие на людей; или

2) наблюдаются случаи смертности при испытаниях до значений класса опасности 4 при введении в желудок, при нанесении на кожу или при ингаляционном пути поступления в организм; или

3) в тех случаях, когда имеются значительные клинические признаки токсичности при испытаниях до показателей класса опасности 4, исключая случаи диареи, пилоэрекции или неопрятного вида; или

4) когда имеется надежная информация, указывающая на потенциальную возможность значительного острого воздействия на основании других исследований на животных.

Признавая необходимость гуманного отношения к животным не рекомендуется проведение испытаний на животных в диапазонах класса опасности 5, и такую возможность следует рассматривать лишь тогда, когда существует серьезная вероятность того, что результаты такого испытания могут иметь непосредственное отношение к охране здоровья людей.

Учитывая трудности при испытании паров, некоторые из которых представляют собой смесь жидкой и паровой фаз, значения в таблице приводятся в единицах мг/л. Однако для тех паров, которые находятся в состоянии, близком к газообразному, классификацию опасности следует основывать на единицах ppm.

7.5.1.2. Предпочтительным подопытным видом для оценки острой токсичности при введении в желудок и ингаляционном пути поступления вещества в организм являются крысы, а предпочтительным видом для оценки острой токсичности при нанесении на кожу являются крысы или кролики. Данные испытаний, которые уже накоплены при классификации опасности химических веществ и их смесей в соответствии с действующими системами, следует использовать при повторной классификации этих химических веществ и их смесей в рамках СГС. Если результаты лабораторных испытаний по острой токсичности имеются по нескольким видам животных, то необходимо использовать научный подход для отбора наиболее подходящих значений из числа имеющихся данных, полученных в результате признанных и правильно проведенных испытаний.

7.5.1.3. Вдыхаемые частицы со среднемассовым аэродинамическим диаметром (СМАД) от 1 до 4 микрон оседают во всех частях дыхательных путей крыс. Этот диапазон размера частиц соответствует максимальной концентрации около 2 мг/л. Поэтому, для обеспечения применимости результатов экспериментов на животных к человеку, пыль и туман должны испытываться на крысах в этом диапазоне. Пороговые значения в таблице для пыли и тумана позволяют проводить четкие разграничения для веществ и смесей с широким диапазоном токсичности, измеренной при различных условиях тестирования.

7.5.2. Особенности классификации опасности смесей, обладающих острой токсичностью при воздействии на организм.

7.5.2.1. Подход к классификации опасности смесей по параметрам острой токсичности является многоэтапным и зависит от количества информации, имеющейся как по смеси, так и по ее отдельным компонентам. На рис. 2 представлена последовательность принятия решения (поэтапный процесс).

7.5.2.2. Если острая токсичность определяется для более чем одного пути воздействия на организм, то при классификации опасности присваивается класс опасности, соответствующий наихудшему результату.

7.5.2.3. При информировании об опасности следует учитывать всю имеющуюся информацию и все пути поступления в организм.

7.5.2.4. Для использования всех имеющихся данных при классификации опасностей смесей сделаны определенные допущения, которые применяются, когда это уместно, при реализации логической схемы классификации опасности:

- "учитываемые компоненты" смеси - это те компоненты, которые присутствуют в концентрациях >1% (весовых для твердых веществ, жидкостей, пыли, аэрозоля (тумана) и паров и объемных для газов), если нет основания предполагать, что компонент, присутствующий при концентрации <1%, имеет значение при классификации опасности смеси по острой токсичности. Этот момент является особенно значимым при классификации опасности неиспытанных смесей, которые содержат компоненты, отнесенные к классам опасности 1 и 2;

- если классифицированная смесь используется в качестве компонента другой смеси, то при классификации опасности новой смеси по формулам, приводимым в пунктах 7.5.3.1.3 и 7.5.3.2.2, применяется оценка острой токсичности для этой смеси, полученная как в ходе лабораторных испытаний, так и расчетным путем;

ГАРАНТ:

По-видимому, в тексте предыдущего абзаца допущена опечатка. Вместо пункта 7.5.3.1.3 имеется в виду пункт 7.5.3.1.2

- если преобразованные точечные оценки острой токсичности для всех компонентов смеси находятся в рамках одного и того же класса опасности, в этом случае смесь следует классифицировать по этому классу опасности;

- в тех случаях, когда имеется лишь диапазон данных (либо информация о классе опасности по острой токсичности) для компонентов смеси, они могут быть преобразованы в точечные оценки в соответствии с табл. 3 при расчете классификации новой смеси с использованием формул в пунктах 7.5.3.1.2 и 7.5.3.2.2.

Таблица 3

Преобразование показателей диапазона острой токсичности, полученных экспериментальным путем (или классов опасности по острой токсичности) в точечные оценки острой токсичности, необходимые для использования в формулах для классификации смесей

Путь воздействия на организм	Класс опасности или полученная экспериментальным путем оценка диапазона острой токсичности (примечание 1)	Преобразованная точечная оценка острой токсичности (примечание 2)
При введении в желудок (мг/кг массы тела)		0,5
		5
		100
		500
		2 500
При нанесении на кожу (мг/кг массы тела)		5
		50
		300
		1 100
		2 500
Газы (ppm)		10
		100
		700
	класс опасности 5 - прилож. 4 к табл. 2	3 000
Пары (мг/л)		0,05
		0,5
		3
	класс опасности 5 - прилож. 4 к табл. 2	11
Пыль/аэрозоль (туман) (мг/л)		0,05
		0,05
		0,5
	класс опасности 5 - прилож. 4 к табл. 2	1,5

Примечания.

1. Класс опасности 5 предназначен для смесей, которые обладают относительно низкой острой степенью токсичности, но в некоторых обстоятельствах представляют опасность для определенных групп риска среди населения. Предполагается, что эта смесь имеет при введении в желудок или при нанесении на кожу в диапазоне 2 000-5 000 мг/кг веса тела или эквивалентную дозу для других путей поступления в организм. Принимая во внимание гуманное отношение к животным, не рекомендуется проводить испытания на животных в диапазонах, соответствующих классу опасности 5, и вопрос о проведении таких испытаний следует рассматривать только тогда, когда существуют веские предположения о том, что результаты такого испытания будут иметь прямое отношение к охране здоровья людей.

2. Данные показатели предназначены для использования при расчете ООТ, необходимой для классификации, основанной на данных по компонентам смеси, и не заменяют собой результаты испытаний. Значения точечной оценки острой токсичности для предосторожности соответствуют нижнему пределу диапазонов, установленных для классов опасности 1 и 2, а для классов опасности 3-5 они устанавливаются на уровне, приблизительно соответствующему 1/10 от нижнего предела диапазона.

7.5.3. Классификация опасности смеси на основе ее компонентов (формула аддитивности).

7.5.3.1. Данные по всем компонентам имеются.

7.5.3.1.1. Для обеспечения точности классификации опасности и однократного проведения расчета ООТ должна:

- включать компоненты с известной острой токсичностью, относящиеся к одному из классов опасности острой токсичности в соответствии с ООТ;

- не учитывать компоненты, которые считаются не имеющими острую токсичность (например: вода, сахар);

- не учитывать компоненты, которые в ходе испытания острой токсичности при введении в желудок предельной дозы (2 000 мг/кг) дают отрицательный результат. Компоненты, которые входят в сферу действия этого пункта, рассматриваются в качестве компонентов с известной ООТ.

7.5.3.1.2. ООТ смеси определяется расчетным путем, исходя из показателей ООТ для всех учитываемых компонентов по приводимой ниже формуле для пероральной, кожной или ингаляционной токсичности:

,

, где (1)

- расчетная оценка острой токсичности - значение или для смеси;

- концентрация i-го компонента смеси, выраженная в массовых или объемных процентах;

n - число компонентов (i составляет от 1 до n);

- оценка острой токсичности i-го компонента - значение или .

7.5.3.2. Если в составе смеси присутствует(ют) в концентрации компонент(ы), сведения о токсичности которого(ых) полностью отсутствует, то допускается классифицировать смесь на основе данных только для изученных компонентов с уточнением, что X процентов смеси состоит из компонента(ов) неизвестной токсичности.

7.5.3.2.1. Если общая концентрация компонента(ов) с неизвестной острой токсичностью , то расчет проводят по формуле (1).

7.5.3.2.2. Если общая концентрация компонента(ов) с неизвестной токсичностью >10%, то расчет проводят по формуле (2):

,

, где (2)

- концентрация j-го компонента смеси с неизвестной токсичностью, выраженная в массовых или объемных процентах (j составляет от 1 до m);

m - число компонентов с неизвестной токсичностью;

- расчетная оценка острой токсичности - значение или для смеси;

- концентрация i-го компонента смеси, выраженная в массовых или объемных процентах (i составляет от 1 до n);

n - число компонентов с известной токсичностью;

- оценка острой токсичности i-го компонента - значение или .

7.5.4. Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, обладающих острой токсичностью при воздействии на организм.

Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, обладающих острой токсичностью при воздействии на организм указана в прилож. 5.1.

7.6. Классификация опасности химических веществ и их смесей, вызывающих разъедание (некроз)/раздражение кожи

7.6.1. Факторы, влияющие на определение степени разъедающего и раздражающего действия химических веществ и их смесей перед проведением испытаний.

7.6.1.1. Твердые вещества (порошки) могут становиться разъедающими или раздражающими в случае увлажнения или контакта с увлажненной кожей.

7.6.1.2. В целях классификации опасности следует проанализировать имеющуюся информацию о разъедающем/раздражающем действии химического вещества или смеси на кожу человека, а также данные исследований на животных. Кроме того, для принятия решений используется информация о раздражающем действии структурно близких соединений. Предельные значения и также указывают на вероятность разъедающего/раздражающего действия химического вещества или смеси на кожу.

7.6.1.3. Изучение раздражающего/разъедающего действия на кожные покровы химических веществ, высокотоксичных при поступлении в организм через кожу, может быть практически осуществимым, поскольку количество испытуемого вещества может значительно превышать токсическую дозу, что приведет к смерти животного. В ходе исследований острой токсичности при накожном поступлении допускается наблюдение за разъеданием/раздражением кожи в целях классификации раздражающего действия при условии эквивалентности использованных растворов и видов экспериментальных животных.

7.6.1.4. Для принятия решений о классификации опасности используются проверенные и приемлемые альтернативные методы исследования in vitro.

7.6.1.5. Решение о необходимости исследований раздражающего действия на кожу in vivo принимается на основании анализа всей совокупности информации о веществе и его структурных аналогах.

7.6.2. Разъедающее действие (некроз).

7.6.2.1. Критерии для классификации химических веществ и смесей (едких), обладающих разъедающим действием на кожные покровы, представлены в табл. 4. Разъедающим является химическое вещество или смесь, которая приводит к разрушению кожных покровов, а именно к видимому некрозу от эпидермиса до собственно кожи хотя бы у одного из трех испытуемых животных после воздействия продолжительностью до 4 ч. Для реакции разъедания типичными являются язвы, кровотечение, кровавые струпья и к концу периода наблюдения продолжительностью 14 дней - обесцвечивание, вызванное депигментацией кожи, участки алопеции и шрамы. Для оценки сомнительных повреждений следует прибегать к гистопатологии.

7.6.2.2. При наличии показателей для более детального описания эффекта в рамках класса опасности 1 выделены три подкласса опасности: подкласс опасности 1А - в котором реакция отмечается после 3 мин воздействия и в течение периода наблюдения продолжительностью до 1 ч; подкласс опасности 1В - в котором наблюдается реакция после воздействия продолжительностью от 3 мин до 1 ч и в течение периода наблюдения продолжительностью до 14 дней; и подкласс опасности 1C - в котором реакция отмечается после воздействия в течение от 1 до 4 ч и наблюдается до 14 дней.

Таблица 4

Классификация опасности химических веществ и смесей, вызывающих разъедание кожных покровов

Класс опасности 1 едких химических веществ и их смесей	Подклассы опасности едких химических веществ и их смесей	Химические вещества и их смеси, вызывающие видимый некроз кожных покровов не менее чем у 1/3 подопытных животных
		время воздействия	время наблюдения
	1А	мин	ч
	1В	>3 мин - ч	дней
	1C	>1 ч - ч	дней

7.6.3. Раздражающее действие.

7.6.3.1. Критерии для классификации химических веществ и их смесей, обладающих раздражающим действием на кожу, представлены в табл. 5.

7.6.3.2. При оценке последствий раздражения следует учитывать период восстановления повреждений кожи.

Таблица 5

Классификация химических веществ и смесей, оказывающих раздражающее действие на кожные покровы

Классы опасности	Критерии
2 Раздражающее вещество	1) среднее значение - <4,0 для эритемы/струпа или для отека у 2 из 3 подопытных животных через 24, 48 и 72 ч после удаления повязки и в случае замедленной реакции последовательно в течение 3 дней после начала кожной реакции; или 2) воспаление, сохраняющееся к концу периода наблюдения обычно продолжительностью в 14 дней хотя бы у 2 животных, особенно принимая во внимание алопецию (ограниченная площадь), гиперкератоз, гиперплазию и шелушение; или 3) в некоторых случаях, когда существуют явные различия в реакции у животных, при очень определенных положительных эффектах, связанных с химическим воздействием у одного животного, однако меньше, чем в приведенных выше критериях
3 Умеренно раздражающее вещество	Среднее значение в размере - < 2,3 для эритемы/струпа или отека у по крайней мере 2 из 3 подопытных животных после 24, 48 и 72 ч воздействия и в случае замедленной реакции, в течение 3 последовательных дней после начала кожной реакции (если химические вещества и их смеси не отнесена к классу опасности 2, указанному выше)

7.6.4. Особенности классификации опасности смесей.

7.6.4.1. При классификации опасности смесей по разъедающему/раздражающему действию на кожу "учитываемыми компонентами" смеси являются те, которые присутствуют в концентрациях (масса/масса твердых веществ, жидкостей, пыли, тумана и пара; объем/объем газов). Исключением являются компоненты смеси, обладающие разъедающим действием, которые в концентрации менее 1% оказывают влияние на классификацию опасности по разъедающему/раздражающему действию на кожу.

7.6.4.2. Классификация смесей в качестве раздражающих или разъедающих кожу при наличии данных о компонентах, а не о смеси в целом, основана на теории аддитивности, состоящей в том, что каждый разъедающий или раздражающий компонент способствует общим раздражающим или разъедающим свойствам смеси пропорционально его активности и концентрации. Весовой коэффициент, равный 10, используется для разъедающих компонентов, если они присутствуют в концентрации ниже предельной концентрации для отнесения к классу опасности 1, однако в концентрации, которая способствует отнесению этой смеси к другим классам опасности по раздражающему действию. Смесь классифицируется в качестве разъедающей или раздражающей, когда сумма концентраций таких компонентов превышает пороговое значение/предельное значение концентрации.

7.6.4.3. Пороговые значения/предельные значения концентрации для использования при определении раздражающего или разъедающего действия смесевой продукции на кожные покровы представлены в табл. 6.

7.6.4.4. Особо тщательно должна применяться классификация для таких видов химических веществ, как кислоты и основания, неорганические соли, альдегиды, фенолы и поверхностно активные вещества. Подход, поясняемый в пунктах 7.6.4.1 и 7.6.4.2, может не срабатывать для веществ, разъедающих или раздражающих в концентрациях менее 1%.

7.6.4.5. Для смесей, содержащих сильные кислоты или основания, в качестве классификационных критериев следует использовать pH в соответствии с табл. 7, так как смесь, содержащая разъедающие или раздражающие компоненты, не может быть классифицирована на основе аддитивного подхода, изложенного в табл. 6.

7.6.4.6. Если известно, что компонент(ы) смеси обладает разъедающим или раздражающим действием в концентрации <1% (разъедающий) или <3% (раздражающий), то смесь следует классифицировать соответствующим образом.

Таблица 6

Классификация опасности смесей, содержащих вещества, обладающие различной степенью раздражающего/разъедающего действия на кожу

Сумма компонентов, вызывающих разъедание (некроз)/раздражение кожи и отнесенных к следующим классам опасности	Суммарная концентрация компонентов (С, %), позволяющая отнести смесь к следующим классам опасности по разъедающему (некроз)/раздражающему действию на кожу
	класс опасности 1	класс опасности 2	класс опасности 3
Класс опасности 1			-
Класс опасности 2	-
Класс опасности 3	-	-
(10 х класс опасности 1) + класс опасности 2	-
(10 х класс опасности 1) + класс опасности 2 + класс опасности 3	-	-

Примечание. Сумма компонентов смеси, отнесенных к подклассам опасности 1А, 1В или 1C, должна быть , чтобы смесь была классифицирована как оказывающая воздействие на кожные покровы подкласса опасности 1А, 1В или 1C. В случае, когда сумма компонентов, относящихся по воздействию на кожные покровы к подклассу опасности 1А, составляет <5%, а сумма компонентов, относящихся по воздействию на кожные покровы к подклассам опасности 1А + 1В, составляет , смесь следует отнести к классу 1В по воздействию на кожные покровы. Аналогичным образом, если сумма компонентов, относящихся по воздействию на кожные покровы к подклассам опасности 1А + 1В, составляет <5%, а сумма компонентов, относящихся по воздействию на кожные покровы к подклассам опасности 1А + 1В + 1С, составляет , смесь следует отнести к подклассу опасности 1C.

Таблица 7

Классификация опасности разъедающего/раздражающего действия на кожу смесей, для которых не применяется аддитивный подход

Компоненты, вызывающие поражение (некроз)/раздражение кожи, для которых не применим аддитивный подход	Суммарная концентрация компонентов С,%	Класс опасности смеси
Кислота с		1
Щелочь с		1
Другие компоненты, отнесенные к классу опасности 1		1
Компоненты, отнесенные к классу опасности 2, включая кислоты и щелочи		2

7.6.5. Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, вызывающих поражение (некроз)/раздражение кожи, представлена в прилож. 5.2.

7.7. Классификация опасности химических веществ и их смесей, вызывающих разъедание (некроз)/раздражение глаз

7.7.1. Критерии классификации опасности.

7.7.1.1. Твердые вещества (порошки) могут становиться разъедающими или раздражающими в случае увлажнения или контакта с увлажненной слизистой глаза.

7.7.1.2. В целях классификации опасности следует проанализировать имеющуюся информацию о разъедающем/раздражающем действии химического вещества или смеси на глаз человека, а также данные исследований на животных. Кроме того, для принятия решений используется информация о раздражающем действии структурно близких соединений. Предельные значения и также указывают на вероятность разъедающего/раздражающего действия вещества на слизистую глаза. Исследования разъедающего/раздражающего действия на кожу должны предшествовать изучению разъедающего/раздражающего действия вещества на глаза во избежание испытаний по изучению местного воздействия на глаза веществ, разъедающих кожу.

7.7.1.3. Для принятия решений о классификации опасности используются проверенные и приемлемые альтернативные методы исследования in vitro.

7.7.1.4. Решение о необходимости исследований раздражающего действия на слизистые глаза in vivo принимается на основании анализа всей совокупности информации о веществе и его структурных аналогах.

7.7.2. Химические вещества и смеси, вызывающие необратимые повреждения глаз, относящиеся к классу опасности 1.

7.7.2.1. Критериями отнесения к классу опасности 1 по разъедающему/раздражающему действию на глаза являются:

- необратимые или частично обратимые поражения роговицы, радужной оболочки или конъюнктивы, возникающие хотя бы у одного испытуемого животного и сохраняющиеся в течение всего периода наблюдений продолжительностью в 21 день;

- положительная реакция у 2 из 3 испытуемых животных, помутнение роговицы ( или >1,5 рассчитанные в виде средних коэффициентов исходя из длительности испытания в 24, 48 и 72 ч) после воздействия вещества или смеси.

7.7.3. Химические вещества и смеси, вызывающие обратимые поражения глаз, относящиеся к классу опасности 2.

7.7.3.1. В пределах данного класса опасности существует возможность разграничения между подклассом опасности 2А (раздражение глаз) и подклассом опасности 2В (слабое раздражение глаз).

7.7.3.2. Химические вещества и их смеси относят к подклассу опасности 2А, если:

- по крайней мере, у 2 из 3 испытуемых животных имеется положительная реакция:

а) помутнение роговицы ;

б) ирит ;

в) покраснение конъюнктивы ;

г) отек конъюнктивы (хемоз) ;

- рассчитанные в виде средних коэффициентов через 24, 48 и 72 ч после воздействия и полное восстановление происходит в течение периода наблюдения, составляющего 21 день.

7.7.3.3. Химические вещества и их смеси, оказывающие раздражающее действие на глаза, относятся к подклассу опасности 2В в тех случаях, когда перечисленные выше последствия являются полностью восстанавливаемыми в течение 7 дней наблюдения.

7.7.4. Особенности классификации опасности смесей по раздражающему действию на глаза.

7.7.4.1. При классификации опасности смесей по разъедающему/раздражающему действию на слизистые глаза "учитываемыми компонентами" смеси являются те, которые присутствуют в концентрациях (масса/масса твердых веществ, жидкостей, пыли, тумана и пара; объем/объем газов). Исключением являются компоненты смеси, обладающие разъедающим действием, которые в концентрации менее 1% оказывают влияние на классификацию опасности по разъедающему/раздражающему действию на глаз.

7.7.4.2. Классификация смесей в качестве раздражающих или разъедающих глаз при наличии данных о компонентах, а не о смеси в целом, основана на теории аддитивности, состоящей в том, что каждый разъедающий или раздражающий компонент способствует общим раздражающим или разъедающим свойствам смеси пропорционально его активности и концентрации. Весовой коэффициент, равный 10, используется для разъедающих компонентов, если они присутствуют в концентрации ниже предельной концентрации для отнесения к классу опасности 1, однако в концентрации, которая способствует отнесению этой смеси к другим классам опасности по раздражающему действию. Смесь классифицируется в качестве разъедающей или раздражающей, когда сумма концентраций таких компонентов превышает пороговое значение/предельное значение концентрации.

7.7.4.3. Пороговые значения/предельные значения концентрации для использования при определении раздражающего или разъедающего действия смесевой продукции на слизистые глаза представлены в табл. 8.

7.7.4.4. Особо тщательно должна применяться классификация для таких видов химических веществ, как кислоты и основания, неорганические соли, альдегиды, фенолы и поверхностно активные вещества. Подход, поясняемый в пунктах 7.7.4.1 и 7.7.4.2, может не срабатывать для веществ, разъедающих или раздражающих в концентрациях менее 1%.

7.7.4.5. Для смесей, содержащих сильные кислоты или основания, в качестве классификационных критериев следует использовать pH в соответствии с табл. 8, так как смесь, содержащая разъедающие или раздражающие компоненты, не может быть классифицирована на основе аддитивного подхода, изложенного в табл. 9.

7.7.4.6. Если известно, что компоненты) смеси обладает разъедающим или раздражающим действием в концентрации <1% (разъедающий) или <3% (раздражающий), то смесь следует классифицировать соответствующим образом.

Таблица 8

Классификация опасности смесей, содержащих вещества, обладающие различной степенью раздражающего/разъедающего действия на глаза

Концентрация, определяющая классификацию смеси в качестве вызывающей	Классификация суммы компонентов смеси
	необратимые последствия для глаз	обратимые последствия для глаз
	класс опасности 1	класс опасности 2
Класс опасности 1 по воздействию на глаза или кожные покровы		, но < 3%
Класс опасности 2/2А по воздействию на глаза
(10 х класс опасности 1 по воздействию на глаза) + класс опасности 2/2А по воздействию на глаза
Класс опасности 1 по воздействию на кожные покровы + класс опасности 1 по воздействию на глаза		, но < 3%
10 х (класс опасности 1 по воздействию на кожные покровы + класс опасности 1 по воздействию на глаза) + подкласс опасности 2А/2В по воздействию на глаза

Таблица 9

Классификация опасности разъедающего/раздражающего действия на кожу смесей, для которых не применяется аддитивный подход

Компонент смеси	Концентрация в смеси	Классификация смеси в качестве оказывающей воздействие на глаза
Кислота с		класс опасности 1
Щелочь с		класс опасности 1
Другие разъедающие (класс опасности 1) компоненты, для которых не применяется принцип аддитивности		класс опасности 1
Другие раздражающие (класс опасности 2) компоненты, для которых не применяется принцип аддитивности, включая кислоты и щелочи класс 2		класс опасности 2

7.7.5. Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, вызывающих серьезные повреждения/раздражение глаз, представлена в прилож. 5.3.

7.8. Классификация опасности химических веществ и их смесей, обладающих сенсибилизирующим действием

7.8.1. Химические вещества и смеси, оказывающие сенсибилизирующее действие при ингаляционном поступлении.

7.8.1.1. В тех случаях, когда имеются достаточный объем данных и более точная оценка, согласно п. 7.8.1.3 допускается отнесение респираторных сенсибилизаторов к подклассу опасности 1А (сильные сенсибилизаторы) или к подклассу опасности 1В (другие респираторные сенсибилизаторы).

7.8.1.2. В тех случаях, когда имеющиеся данные недостаточны для проведения разбивки по подклассам, вещества или смеси относят к классу опасности 1.

7.8.1.3. Химические вещества и смеси следует относить к подклассам опасности 1А или 1В в соответствии с критериями, указанными в табл. 10.

Таблица 10

Классификация опасности химических веществ и смесей, обладающих сенсибилизирующим действием при вдыхании

Класс и подклассы опасности	Критерии классификации
1	Химические вещества и смеси, оказывающие сенсибилизирующее действие при ингаляционном воздействии: а) если существует доказательства того, что вещество или смесь может привести к специфической респираторной гиперчувствительности в организме человека; б) имеются положительные результаты соответствующих испытаний на животных
1А	Химические вещества и смеси, проявляющие: а) высокую частоту попадания в организм человека; б) вероятность возникновения выраженной аллергической реакции у человека, которая получена на основании тестов на животных или на основании других тестов. В качестве критерия рассматривается степень выраженности реакции
1В	Химические вещества и смеси, проявляющие: а) низкую/умеренную частоту попадания в организм человека; б) вероятность возникновения низкой/умеренной аллергической реакции у человека, которая получена на основе тестов на животных или на основании других тестов. В качестве критерия рассматривается степень выраженности реакции

7.8.2. Подтверждение воздействия на организм человека.

7.8.2.1. Подтверждением повышенной чувствительности организма человека к воздействию химического вещества при ингаляционном поступлении является астма, ринит/конъюнктивит и альвеолит, т.е. аллергической реакции с клиническим характером. Проявление иммунологических механизмов не является обязательным.

7.8.2.2. При принятии решения о классификации опасности необходимо учитывать в дополнение к проявлениям:

- численность подвергшегося воздействию населения;

- степень воздействия.

7.8.2.3. Подтверждением сенсибилизирующего действия являются:

- клиническая картина и данные испытаний легочной функции, подтверждаемые другими вспомогательными исследованиями, которые включают:

а) иммунологическое испытание in vivo (например: инъекционная кожная проба);

б) иммунологическое испытание in vitro (например: серологический анализ);

в) исследования, которые указывают на другие конкретные реакции повышенной чувствительности, например повторяющееся слабое раздражение, фармакологически компенсируемые последствия;

г) химическая структура, относящаяся к веществам, которые, как известно, вызывают повышенную чувствительность при ингаляционном воздействии;

- данные бронхиальной пробы с положительным результатом.

7.8.2.4. Результаты положительной бронхиальной пробы используются для доказательства необходимости классификации вещества или смеси как вызывающего сенсибилизацию организма при вдыхании.

7.8.2.5. Данные исследований на животных, которые указывают на способность вещества вызывать сенсибилизацию у людей при ингаляционном воздействии, включают:

- измерения иммуноглобулина Е (IgE) и другие конкретные иммунологические параметры;

- конкретную пульмональную реакцию на морских свинках.

7.8.3. Химические вещества и смеси, оказывающие сенсибилизирующее действие при нанесении на кожу.

7.8.3.1. Химические вещества и смеси, вызывающие сенсибилизацию организма при нанесении на кожу, относят к классу опасности 1.

7.8.3.2. В тех случаях, когда имеются данные, более точная оценка, согласно п. 7.8.3.3, допускает отнесение кожных сенсибилизаторов к подклассу опасности 1А (сильные сенсибилизаторы) или к подклассу опасности 1В (другие кожные сенсибилизаторы).

7.8.3.3. Химические вещества и смеси следует относить к подклассам опасности 1А или 1В в соответствии с критериями, указанными в табл. 11.

Таблица 11

Классификация опасности химических веществ и смесей, обладающих сенсибилизирующим действием при контакте с кожей

Класс и подкласс опасности	Критерии классификации
1	Химические вещества и смеси классифицируются как оказывающие сенсибилизирующее действие при кожном воздействии: а) если существует доказательство того, что вещество при контакте с кожей может привести к сенсибилизации существенного числа людей; б) если существуют положительные результаты соответствующих исследований на животных
1А	Химические вещества и смеси, проявляющие: а) высокую частоту воздействия на организм человека; б) высокий потенциал воздействия на животных, дающий основание прогнозировать существенное сенсибилизирующее действие на людей. В качестве критерия рассматривается степень выраженности реакции
1В	Химические вещества и смеси, проявляющие: а) низкую/умеренную частоту воздействия на организм человека; б) низкий/умеренный потенциал воздействия на животных, дающий основание прогнозировать возможность сенсибилизирующего действия на людей. В качестве критерия рассматривается степень выраженности реакции

7.8.4. Доказательства воздействия на организм человека.

7.8.4.1. Доказательства воздействия на организм человека химических веществ и смесей подкласса опасности 1А включают:

- позитивные реакции при ;

- диагностические данные на кожные пробы в тех случаях, когда существует высокое или существенное распространение реакции в определенной группе населения при относительно низкой экспозиции;

- другие эпидемиологические данные, свидетельствующие об относительно высокой и существенной распространенности аллергического контактного дерматита при относительно низкой экспозиции.

7.8.4.2. Доказательства воздействия на организм человека химических веществ и смесей подкласса опасности 1В включают:

- положительную реакцию при ;

- диагностические данные на кожные пробы в тех случаях, когда существует относительно низкая, но существенная распространенность реакций в определенной группе населения при относительно высокой экспозиции;

- другие эпидемиологические данные, свидетельствующие об относительно низкой, но существенной распространенности аллергического контактного дерматита, при относительно высокой экспозиции.

7.8.5. Исследования на животных.

7.8.5.1. Для класса опасности 1, в тех случаях, когда используется метод испытания адъювантного типа, реакция считается положительной при наблюдении сенсибилизации кожи у 30% животных. Для метода испытания неадъювантного типа на морских свинках реакция рассматривается в качестве положительной при наблюдении сенсибилизации кожи 15% животных. Для классификации могут быть использованы другие методы при условии, что они хорошо проверены и научно обоснованы.

7.8.5.2. Результаты испытания на животных для отнесения веществ и смесей к подклассу опасности 1А включают данные, указанные в табл. 12.

Таблица 12

Критерии для отнесения химических веществ и смесей к подклассу опасности 1А

Испытания на животных	Критерии
Локальные испытания для лимфатических узлов	Значение ЕС3
Испытание по методу максимизации для морских свинок	, реагирующих при значении интрадермальной индукционной дозы или , реагирующих при значении >0,1% - интрадермальной индукционной дозы
Испытания по методу Бюллера	, реагирующих при значении локальной индукционной дозы или , реагирующих при значении >0,2% - локальной индукционной дозы

7.8.5.3. Результаты испытания на животных для отнесения химических веществ и смесей к подклассу опасности 1В включают данные, указанные в табл. 13.

Таблица 13

Критерии для отнесения химических веществ и смесей к подклассу опасности 1В

Испытания на животных	Критерии
Локальные испытания для лимфатических узлов	Значение ЕС3 >2%
Испытание по методу максимизации для морских свинок	- , реагирующих при значении >0,1% - интрадермальной индукционной дозы или , реагирующих при значении > 1% интрадермальной индукционной дозы
Испытания по методу Бюллера	- , реагирующих при значении >0,2% - локальной индукционной дозы или - , реагирующих при значении >0,2% - локальной индукционной дозы

7.8.6. Сведения, которые необходимо учитывать при классификации опасности.

7.8.6.1. Для классификации опасности химического вещества или смеси данные должны включать один или все следующие компоненты:

- положительные данные накожной пробы, обычно полученные в более чем одной дерматологической клинике;

- эпидемиологические исследования, свидетельствующие об аллергическом контактном дерматите, вызванном данным веществом (ситуации, в которых у значительной части подвергшихся воздействию проявляются характерные симптомы, следует рассматривать особо тщательно, даже если число случаев является незначительным);

- положительные данные соответствующих исследований на животных;

- положительные данные лабораторных исследований на организм человека;

- хорошо задокументированные случаи аллергического контактного дерматита, обычно полученные более чем в одной дерматологической клинике;

- необходимо учитывать степень серьезности реакции.

7.8.6.2. Результаты исследований на животных обычно являются более надежными, чем результаты воздействия на человека. В тех случаях, когда данные имеются из обоих источников, и между результатами существует противоречие, должны оцениваться качество и надежность данных из обоих источников для решения вопроса о классификации опасности в каждом конкретном случае.

7.8.6.3. Если ни одно из вышеупомянутых условий не удовлетворяется, то вещество или смесь не следует классифицировать как контактный сенсибилизатор. При сочетании двух и более индикаторов контактной сенсибилизации вещество или смесь следует классифицировать как опасное. При этом принимаются во внимание положительные результаты, полученные от близких структурных аналогов.

7.8.7. Иммунологическая контактная крапивница.

7.8.7.1. Химические вещества, оказывающие сенсибилизирующее действие при ингаляционном воздействии, могут, кроме того, вызывать иммунологическую контактную крапивницу. Следует учитывать возможность классификации опасности этих веществ также в качестве контактных сенсибилизаторов. Вещества, которые вызывают иммунологическую контактную крапивницу, но не отвечают критериям для веществ, оказывающих сенсибилизирующее действие при ингаляционном воздействии, следует рассматривать на предмет классификации опасности в качестве контактных сенсибилизаторов.

7.8.7.2. Не существует признанной модели для животных, с помощью которой можно было бы определять вещества, которые вызывают иммунологическую контактную крапивницу. Поэтому классификация основана на наблюдении за людьми аналогично случаям с сенсибилизацией кожи.

7.8.8. Особенности классификации опасности смесей.

7.8.8.1. Смесь следует классифицировать как оказывающую сенсибилизирующее действие при ингаляционном воздействии или оказывающую сенсибилизирующее действие при нанесении на кожу, если хотя бы один компонент классифицирован как вещество, оказывающее сенсибилизирующее действие при ингаляционном воздействии, или вещество, оказывающее сенсибилизирующее действие при нанесении на кожу, и присутствует в концентрации не ниже соответствующего порогового значения/предельного значения для твердого вещества, жидкости или газа, указанного в табл. 14.

Таблица 14

Пороговые/предельные значения концентрации компонентов смеси, классифицированных как вещества, оказывающие сенсибилизирующее действие при нанесении на кожу, или вещества, оказывающие сенсибилизирующее действие при ингаляционном воздействии, для определения класса опасности смесей

Классификация компонента	Пороговые/предельные значения концентрации, определяющих классификацию смесей
	респираторный сенсибилизатор, класс опасности 1		кожный сенсибилизатор, класс опасности 1
	твердое вещество/жидкость	газ	все агрегатные состояния
Респираторный сенсибилизатор, класс опасности 1			-
Респираторный сенсибилизатор, подкласс опасности 1А
Респираторный сенсибилизатор, подкласс опасности 1В
Кожный сенсибилизатор, класс опасности 1	-	-
	-	-
Кожный сенсибилизатор подкласс опасности 1А	-	-
Кожный сенсибилизатор подкласс опасности 1В	-	-

7.8.9. Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, обладающих сенсибилизирующим действием.

Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, обладающих сенсибилизирующим действием, указана в прилож. 5.4.

7.9. Классификация опасности мутагенной активности химических веществ и смесей

7.9.1. Этот вид опасности в первую очередь связан с химическими веществами, которые могут вызывать мутацию в зародышевых клетках человека и передаваться потомству. Однако испытания на мутагенность/генотоксичность in vitro и на соматических клетках млекопитающих in vivo также учитываются при классификации опасности веществ и их смесей.

7.9.2. Критерии классификации опасности для химических веществ и смесей.

7.9.2.1. Система классификации опасности предусматривает два различных класса опасности для мутагенов зародышевых клеток с учетом значимости имеющейся информации.

7.9.2.2. Для проведения классификации опасности используются результаты экспериментов по изучению мутагенных и/или генотоксических эффектов на зародышевых и/или соматических клетках лабораторных животных. Следует учитывать также мутагенные и/или генотоксические эффекты, установленные в ходе испытаний in vitro.

7.9.3. Примерами испытаний in vivo на предмет наследуемой мутагенности зародышевых клеток являются:

- испытание доминирующей летальной мутации у грызунов;

- оценка наследуемой транслокации у мышей;

- испытания на локус-специфичность у мышей.

7.9.4. Примеры испытаний in vivo соматической мутагенности клеток:

- испытание хромосомной аберрации костного мозга у млекопитающих;

- SPOT-тест на мышах;

- микроядерный эритроцитный тест на млекопитающих.

7.9.5. Классификация опасности для мутагенов зародышевых клеток представлена в табл. 15.

Таблица 15

Классификация опасности для мутагенов зародышевых клеток

Класс, подкласс опасности	Химические вещества
1	Вызывающие наследуемые мутации или которые следует рассматривать как если бы они вызывали наследуемые мутации в зародышевых клетках человека
1А	Вызывающие наследуемые мутации в зародышевых клетках человека. Критерий: - положительные результаты эпидемиологических исследований
1В	Вызывающие наследуемые мутации в зародышевых клетках человека. Критерии: - положительный результат испытаний in vivo наследуемой мутагенности зародышевых клеток млекопитающих; - положительный результат испытаний in vivo соматической мутагенности клеток млекопитающих в сочетании с данными о потенциальной способности вещества вызывать мутации зародышевых клеток. Такое вспомогательное доказательство может быть получено в результате испытаний мутагенности/генотоксичности in vivo в отношении зародышевых клеток или наличия доказательств о способности вещества или его метаболитов взаимодействовать с генетическим материалом зародышевых клеток; - положительные результаты испытаний мутагенной активности на зародышевых клетках человека без передачи потомству, например повышение частоты анеуплоидии сперматозоидов у подверженных воздействию людей
2	Химические вещества, которые вызывают опасение за состояние здоровья людей в связи с возможностью вызывать наследственные мутации в зародышевых клетках человека. Критерии: - положительный опыт, полученный в результате экспериментов на млекопитающих и, в некоторых случаях, экспериментов in vitro, полученных в испытании in vivo соматической мутагенности клеток млекопитающих или других испытаний in vivo соматической генотоксичности клеток, которые подтверждаются положительными результатами испытаний мутагенности in vitro

Примечание. Химические вещества, которые дают положительные результаты при испытании мутагенности in vitro на млекопитающих, а также показывают связь активности химической структуры с известными мутагенами зародышевых клеток, следует отнести к мутагенам класса опасности 2.

7.9.6. Классификация опасности мутагенного действия смесей осуществляется как при наличии данных по всем компонентам данной смеси, так и по некоторым компонентам.

7.9.7. Смесь классифицируется в качестве мутагенной, если хотя бы один компонент отнесен к мутагенам класса опасности 1 или 2 и присутствует на уровне или выше соответствующего порогового значения/предельного значения концентрации, приведенного в табл. 16.

Таблица 16

Пороговые/предельные значения концентрации компонентов смесей, отнесенных к мутагенам зародышевых клеток, для определения класса опасности смесей

Классификация компонента	Пороговые значения/предельные значения концентрации компонентов смесей, отнесенных к мутагенам зародышевых клеток, определяющих классификацию смесей
	мутаген класса опасности 1		мутаген класса опасности 2
	подкласс опасности 1А	подкласс опасности 1В
Мутаген класса опасности 1А		-	-
Мутаген класса опасности 1В	-		-
Мутаген класса опасности 2	-	-

Примечание. Пороговые значения/предельные значения концентрации в таблице по вышеприведенным твердым веществам и жидкостям (единицы масса/масса), а также по газам (единицы объем/объем).

7.9.8. Предупредительная маркировка мутагенов изложена в прилож. 5.5.

7.10. Классификация опасности химических веществ и смесей по канцерогенному действию

7.10.1. Критерии классификации канцерогенной опасности химических веществ.

7.10.1.1. При классификации канцерогенной опасности химические вещества относят к одному из двух классов опасности на основании убедительных доказательств и дополнительных данных (табл. 17). В некоторых случаях может потребоваться конкретная классификация, основанная на пути поступления в организм.

Таблица 17

Классификация опасности канцерогенов

Класс, подкласс опасности	Химические вещества и смеси
1	Известные или предполагаемые канцерогены человека
1А	Известны как обладающие потенциалом канцерогенного воздействия на человека
1В	Предполагается, что обладают потенциалом канцерогенного воздействия на человека
2	Предполагаемые канцерогены для человека

7.10.1.2. Классификация канцерогена производится на основе результатов, полученных с помощью надежных и приемлемых методов, и предназначена для использования в отношении химических веществ, которым присуще свойство оказывать такое токсическое воздействие. При оценке канцерогенной активности следует использовать все имеющиеся данные, опубликованные экспертные исследования, а также дополнительные данные, признаваемые регулирующими органами.

7.10.1.3. Важными показателями, которые должны приниматься во внимание при оценке общего уровня канцерогенной опасности, являются:

- тип опухоли и существующая заболеваемость;

- многостадийность реакции;

- развитие поражений в направлении злокачественности;

- уменьшение латентного периода опухоли;

- дополнительные факторы, которые могут увеличивать или уменьшать уровень опасности, включают:

а) реакцию у одного или обоих полов;

б) реакцию у отдельного вида или нескольких видов;

в) структурную похожесть или отсутствие таковой по отношению к химическому веществу(ам), по которым существует хорошее фактическое подтверждение канцерогенности;

г) пути поступления в организм;

д) сравнение абсорбции, распределения, метаболизма и экскреции между подопытными животными и людьми;

е) возможность ошибочных выводов по результатам испытаний при высоких токсических дозах;

ж) характер проявления и его значимость для людей, как, например, мутагенность, цитотоксичность со стимуляцией роста, подавление иммунитета.

7.10.1.4. Отмечено, что генетические явления занимают центральное место в общем процессе развития рака. Поэтому положительные результаты мутагенной активности in vivo указывают на то, что химическое вещество обладает потенциалом канцерогенного воздействия.

7.10.1.5. К классу опасности 1 по канцерогенной активности следует относить химические вещества и смеси, канцерогенные свойства которых установлены в эпидемиологических исследованиях на людях или на основании данных, полученных в ходе испытаний на животных.

7.10.1.6. В зависимости от полноты доказательной базы канцерогены класса опасности 1 относят к подклассу опасности 1А или к подклассу опасности 1В.

7.10.1.7. К подклассу опасности 1А относят химические вещества, канцерогенные свойства которых установлены в эпидемиологических исследованиях на людях.

7.10.1.8. К подклассу опасности 1В относят химические вещества и смеси, канцерогенные свойства которых установлены в значительной степени по данным о воздействии на животных. Критерием отнесения канцерогенов к данному подклассу являются дополнительные данные, полученные в результате исследований на людях, устанавливающие причинную связь между воздействием на организм человека химического вещества и развитием рака (известный канцероген человека).

7.10.1.9. Отнесение химического вещества и смеси к классу опасности 2 производится на основании данных, полученных в результате исследований канцерогенного воздействия на организм человека или животных, однако эти данные не являются достаточно убедительными для отнесения этого вещества к классу опасности 1. К классу опасности 2 относят также химические вещества, для которых имеются ограниченные доказательства канцерогенности в исследованиях на человеке или животных.

7.10.1.10. Химическое вещество, канцерогенные свойства которого не испытывались, следует в некоторых случаях относить к классу опасности 1 или 2 на основании данных об опухолях структурных аналогов вместе с серьезными доводами, полученными при рассмотрении других таких важных факторов, как формирование общих метаболитов.

7.10.1.11. При проведении классификации опасности следует учитывать данные о физико-химических, токсико-кинетических и токсико-динамических свойствах вещества, а также любую имеющуюся информацию о химических аналогах.

7.10.2. Критерии классификации опасности смесей.

7.10.2.1. Классификация опасности смесей осуществляется при наличии данных для всех компонентов смеси или для некоторых компонентов.

7.10.2.2. Смесь классифицируется как канцероген, если, по крайней мере, один ее компонент был отнесен к канцерогенам класса опасности 1 или 2 и концентрация такого компонента равна или выше соответствующего порогового значения/предельного значения концентрации, указанной в табл. 18.

Таблица 18

Пороговые/предельные значения концентрации компонентов смеси, классифицированных как канцерогены, для классификации опасности смесей

Классификация компонента	Пороговые/предельные значения концентрации, определяющих классификацию смесей
	Канцероген класса опасности 1		Канцероген класса опасности 2
	Класс опасности 1А	Класс опасности 1В
Канцероген подкласса опасности 1А		-	-
Канцероген подкласса опасности 1В	-		-
Канцероген класса опасности 2	-	-

7.10.3. Предупредительная маркировка канцерогенов.

Предупредительная маркировка канцерогенов изложена в прилож. 5.6.

7.10.4. Канцерогенность для человека.

7.10.4.1. Данные относительно канцерогенности, полученные в исследованиях на людях, отнесены к одному из следующих классов:

- достаточное доказательство наличия канцерогенности: установлена причинная зависимость между воздействием агента, смеси или обстоятельств воздействия, с одной стороны, и раком у человека - с другой. Таким образом, наблюдается положительная зависимость в исследованиях между воздействием веществ и их смесей и возникновением рака, в которых с достаточной уверенностью могут быть исключены случайный фактор, погрешность или ошибки;

- ограниченное доказательство канцерогенности: наблюдалась положительная связь между воздействием химического вещества, смеси или обстоятельств воздействия, с одной стороны, и раком - с другой, для которых причинная связь считается как заслуживающая доверия, однако случайность, погрешность или ошибка не могут быть исключены.

7.10.5. Канцерогенность у подопытных животных

7.10.5.1. Полученные данные, относящиеся к канцерогенности у подопытных животных, классифицируются следующим образом:

- достаточное подтверждение канцерогенности: установлена причинная зависимость между агентом или смесью и возросшей частотой злокачественных новообразований у двух или более видов животных или в ходе двух или более независимых исследований одного вида, проведенных в различное время и в различных лабораториях или в соответствии с разными процедурами испытаний;

- ограниченное доказательство канцерогенности: данные предполагают канцерогенное воздействие, однако являются ограниченными для вынесения определенной оценки, поскольку доказательство канцерогенности ограничено единственным экспериментом, или имеются неразрешенные вопросы относительно адекватности проекта, проведения или интерпретации исследования; или агент, или смесь, или высокая частота возникновения лишь доброкачественных новообразований или повреждений с неопределенным неопластическим потенциалом или же некоторых новообразований, которые могут возникать спонтанно.

7.11. Классификация опасности химических веществ и смесей по воздействию на репродуктивную систему

7.11.1. Классификация опасности репродуктивной токсичности.

7.11.1.1. Репродуктивная токсичность включает отрицательное воздействие на половую функцию и плодовитость, развитие потомства.

7.11.1.2. Некоторые репродуктивные токсичные эффекты не могут быть однозначно отнесены к нарушению половой функции и плодовитости или к токсичности для развития. Тем не менее, химические вещества, характеризующиеся такими эффектами, могут классифицироваться в качестве репродуктивных токсикантов.

7.11.2. Отрицательное воздействие на половую функцию и плодовитость.

7.11.2.1. Воздействие химических веществ может нарушить половую функцию и плодовитость; внести изменения в женскую и мужскую репродуктивные системы; отрицательно воздействовать на начало процесса полового созревания, производство и перенос половых клеток, нормальное течение репродуктивного цикла, сексуальное поведение, фертильность, роды, результаты беременности, преждевременное репродуктивное старение или изменения других функций, которые зависят от целостности репродуктивных систем.

7.11.2.2. Отрицательное воздействие на лактацию также включено в репродуктивную токсичность, однако при классификации опасности такое воздействие рассматривается отдельно (п. 7.11.5).

7.11.3. Отрицательное воздействие на развитие потомства.

7.11.3.1. Отрицательное воздействие на развитие потомства включает любое воздействие, которое влияет на нормальное развитие плода как до, так и после рождения, и возникшее в результате воздействия на любого из родителей до зачатия или на развивающееся потомство в период внутриутробного развития или после рождения до наступления половой зрелости.

7.11.3.2. Основные негативные эффекты воздействия на процесс развития потомства:

- смерть развивающегося организма;

- структурные аномалии;

- изменение роста;

- функциональные пороки.

7.11.4. Критерии классификации опасности химических веществ и смесей, влияющих на репродуктивную функцию организма.

7.11.4.1. При классификации опасности воздействия на репродуктивную функцию химическое вещество или смесь могут быть отнесены к двум классам опасности (табл. 19). Во внимание принимаются последствия воздействия на половую функцию и плодовитость, а также для развития потомства. Последствия для лактации выделены в отдельный класс опасности.

Таблица 19

Классификация опасности химических веществ и смесей по воздействию на репродуктивную функцию организма

Класс, подкласс опасности	Химические вещества и смеси
1	Химические вещества и смеси, в отношении которых известно или предполагается воздействие на репродуктивную функцию человека
1А	Химические вещества и смеси, известные как оказывающие вредное воздействие на репродуктивную функцию человека
1В	Химические вещества и смеси, предположительно оказывающие воздействие на репродуктивную функцию человека
2	Химические вещества и смеси, оказывающие предполагаемое воздействие на репродуктивную функцию человека

7.11.4.2. К классу опасности 1 относят химические вещества и смеси, для которых отрицательное воздействие на половую функцию и плодовитость или на развитие потомства установлены в эпидемиологических исследованиях на людях или на основании данных, полученных в ходе испытаний на животных.

7.11.4.3. К подклассу опасности 1А относят химические вещества и смеси, негативное воздействие которых установлено в исследованиях на людях.

7.11.4.4. К подклассу опасности 1В относят химические вещества и смеси, опасные свойства которых установлены в значительной степени по данным исследований на животных. Исследования на животных должны обеспечить четкие доказательства вредного воздействия на половую функцию и плодовитость или на развитие потомства человека. Если информация о механизме воздействия вызывает сомнения, то такие химические вещества или смеси следует отнести к классу опасности 2.

7.11.4.5. Отнесение химического вещества и смеси к классу опасности 2 производится на основании данных, полученных в результате исследований воздействия на репродуктивную функцию человека или животных, однако эти данные не являются достаточно убедительными для отнесения этого вещества к классу опасности 1. К классу опасности 2 относят также химические вещества и смеси, для которых имеются ограниченные доказательства воздействия на репродуктивную функцию организма в исследованиях на человеке или животных.

7.11.5. Химические вещества или смеси, оказывающие воздействие на лактацию.

7.11.5.1. Химические вещества или смеси, оказывающие воздействие на лактацию, относят к отдельному самостоятельному классу опасности. Существует понимание того, что для многих веществ отсутствует информация о возможности оказания вредного воздействия на потомство через лактацию. Однако вещества, которые поступают в организм женщины и, как известно, оказывают воздействие на лактацию и могут присутствовать (включая метаболиты) в грудном молоке в количествах, достаточных для того, чтобы вызывать беспокойство за здоровье вскармливаемого грудью ребенка, следует классифицировать по данному виду опасности.

7.11.5.2. Классификация химических веществ и смесей при воздействии на лактацию производится на основании:

- исследований абсорбции, метаболизма, распределения и выделения, которые указывали бы на вероятность присутствия вещества или смеси в грудном молоке на потенциально токсичных уровнях;

- результатов исследований на одном или двух поколениях животных, которые давали бы четкое свидетельство вредного воздействия на потомство в связи с переносом с молоком или вредного воздействия на качество молока;

- данных о воздействии на организм человека, указывающих на опасность для детей в течение периода грудного вскармливания.

7.11.6. Характеристика совокупных данных.

7.11.6.1. Классификация репродуктивного токсиканта производится на основе оценки совокупности данных. Это результаты эпидемиологических исследований, отчеты об отдельных случаях воздействия на организм человека, исследования репродуктивной опасности, а также результаты изучения воздействия на репродуктивные и связанные с ними эндокринные органы, полученные в исследованиях. В тех случаях, когда информации о веществе недостаточно, следует использовать данные о веществах, близких по структуре. Для принятия решения о классе опасности важны такие факторы, как качество исследований, последовательность результатов, характер и серьезность последствий, уровень статистической значимости для межгрупповых различий, число затрагиваемых органов, пути поступления в организм. Как положительные, так и отрицательные результаты агрегируются и учитываются в совокупности всей имеющейся информации. Однако уже одно положительное исследование, проведенное в соответствии с надлежащими научными принципами и со статистически или биологически значимыми результатами, позволяет проводить классификацию опасности.

7.11.6.2. При классификации опасности воздействия на репродуктивную функцию следует четко дифференцировать непосредственное воздействие вещества на развитие эмбриона или плода от вторичных воздействий, вызванных ослаблением или истощением организма матери в результате действия токсического вещества.

7.11.7. Материнская токсичность.

7.11.7.1. На развитие потомства в ходе беременности и на ранних этапах постнатального развития может влиять токсическое воздействие через организм матери либо через косвенные механизмы, связанные со стрессом и нарушением материнского гомеостаза, или же через отдельные, присущие только матери механизмы. Таким образом, при интерпретации воздействия на процесс развития для определения класса опасности последствий для развития потомства важно учитывать возможное воздействие материнской токсичности.

7.11.7.2. Для оценки материнской токсичности в случае ее наличия используются следующие статистически значимые показатели:

- материнская смертность, повышение частоты смертности среди обследованных матерей следует рассматривать в качестве доказательства материнской токсичности, если такое увеличение происходит пропорционально дозе и может быть отнесено за счет системной токсичности испытываемого химического вещества или смеси. Материнская смертность >10% считается чрезмерной и данные для этого уровня дозы не рассматриваются для дальнейшей оценки;

- коэффициент фертильности (число животных с имплантатом/число спариваний х 100);

- продолжительность беременности (при допущении родов);

- масса тела и изменение массы тела в течение беременности должны учитываться при оценке материнской токсичности;

- потребление пищи и воды (при необходимости): изменения в потреблении пищи и воды следует оценивать в сочетании с изменением массы материнского организма для того, чтобы отдифференцировать является это последствием воздействия или вызвано непригодностью пищи или воды, содержащей исследуемое вещество;

- клинические проявления (маркеры, гематология и клинические исследования химического состава);

- посмертные данные: увеличение числа и/или серьезности посмертных наблюдений может указывать на материнскую токсичность. К их числу могут принадлежать крупные или микроскопические патологические признаки и данные о массе органов.

7.11.8. Особенности интерпретации данных, полученных экспериментальным путем на животных.

7.11.8.1. Вредные последствия или изменения, рассматриваемые в ряде исследований с воздействием краткосрочной или долгосрочной повторяющейся токсической дозы, которые были расценены в качестве наносящих вред репродуктивной функции и которые происходят в отсутствие серьезной общей токсичности, используются в качестве основы для классификации опасности, например, гистопатологические изменения в гонадах.

7.11.8.2. Результаты испытаний in vitro или испытаний на видах, не принадлежащих к числу млекопитающих, а также аналогичных веществ с использованием зависимости "структура-активность" могут быть использованы при классификации опасности. Во всех случаях такого рода должна проводиться экспертная оценка адекватности данных. Неадекватные данные не следует использовать для классификации опасности.

7.11.8.3. При классификации опасности воздействия на репродуктивную функцию организма принимаются во внимание результаты исследования на животных, пути поступления химического вещества в организм, аналогичные потенциальным путям поступления вещества в организм человека.

7.11.8.4. Исследования таких путей поступления в организм, как внутривенное, внутри-брюшинное введение, результатом которого может быть воздействие на репродуктивные органы на нереально высоких уровнях испытываемого вещества или нанесение местного повреждения репродуктивным органам, например путем раздражения, должны интерпретироваться с особой осторожностью и сами по себе не должны становиться основой для классификации опасности.

7.11.8.5. Данные о негативном воздействии на репродуктивную функцию при высоких уровнях дозы в исследованиях на животных (например дозы, которые вызывают прострацию, отсутствие аппетита, высокую смертность) не используются при классификации опасности, за исключением тех случаев, когда имеются сведения о том, что люди могут быть более подвержены, чем животные.

7.11.9. Особенности классификации опасности смесей.

7.11.9.1. Классификация опасности смесей при наличии данных о всех компонентах или лишь о некоторых компонентах смеси.

7.11.9.2. Смесь классифицируется в качестве репродуктивного токсиканта в случае если хотя бы один компонент отнесен к классам опасности 1 или 2 по репродуктивной токсичности и присутствует на уровне или выше соответствующего порогового значения/предельного значения концентрации, указанного в табл. 20.

7.11.9.3. Смесь классифицируется исходя из воздействия на лактацию или через нее, когда, по крайней мере, один компонент классифицирован как оказывающий воздействие на лактацию и присутствует на уровне, равном или превышающем соответствующее пороговое значение/предельное значение концентрации, указанное в табл. 20.

Таблица 20

Пороговые/предельные значения концентрации компонентов смеси, классифицированных в качестве репродуктивных токсикантов или на предмет воздействия на лактацию, для классификации опасности смеси*

Классификация компонента	Пороговые/предельные значения концентрации, обусловливающие классификацию смеси
	репродуктивный токсикант класса опасности 1		репродуктивный токсикант класса опасности 2	дополнительный класс по воздействию на лактацию
	подкласс опасности 1А	подкласс опасности 1В
Репродуктивный токсикант Подкласс опасности 1А		-	-	-
Репродуктивный токсикант Подкласс опасности 1В	-		-	-
Репродуктивный токсикант Класс опасности 2	-	-		-
Дополнительный класс по воздействию на лактацию	-	-	-

______________________________

* Компромиссная схема классификации включает учет различий в практике информирования об опасности в действующих системах.

7.11.10. Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, воздействующих на функцию воспроизводства.

Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, воздействующих на функцию воспроизводства, изложена в прилож. 5.7.

7.12. Классификация опасности химических веществ и их смесей, обладающих избирательным действием на органы-мишени и/или системы при однократном воздействии

7.12.1. Химические вещества и смеси, обладающие избирательным действием на органы-мишени и/или системы при однократном поступлении в организм, должны быть классифицированы по степени опасности для здоровья человека.

7.12.2. Для классификации опасности следует использовать достоверные данные о том, что однократное воздействие вещества или смеси вызывает у людей или подопытных животных статистически значимые изменения в функции или морфологии ткани/органа. Данные, полученные в исследованиях на людях, являются основным источником доказательства способности вещества или смеси оказывать избирательное действие на органы-мишени и системы организма человека.

7.12.3. При оценке опасности следует учитывать не только значимые изменения в одном органе или биологической системе, но и в других органах и системах организма.

7.12.4. Химическое вещество и смесь могут обладать избирательным действием на конкретный орган или систему человека при различных поступлениях в организм.

7.12.5. Критерии классификации опасности веществ и смесей, обладающих избирательным действием на органы-мишени и/или системы, представлены в табл. 21.

Таблица 21

Классификация опасности избирательного действия веществ и смесей на органы-мишени и системы при однократном поступлении в организм

Класс опасности	Воздействие
1	Химические вещества и смеси, вызывающие значительные изменения в органах-мишенях и системах организма человека и подопытных животных при однократном воздействии
2	Химические вещества и смеси, обладающие потенциальной опасностью избирательного действия на органы-мишени и системы организма животных при однократном воздействии
3	Химические вещества и смеси, оказывающее транзиторное воздействие на органы-мишени. К данному классу опасности относятся вещества и смеси, негативные эффекты воздействия которых на органы-мишени и системы организма человека непродолжительны и обратимы

Примечание. Для этих классов опасности может быть определен орган/система, подвергшаяся воздействию классифицируемого вещества, или же это вещество может быть определено как общесистемный токсикант. Следует определить главный поражаемый токсичностью орган и с этой целью проводить классификацию, например гепатоксиканты, нейротоксиканты и т.д. Следует тщательно оценить данные во избежание включения вторичных последствий эффектов.

7.12.6. Отнесение химического вещества и смеси к классу опасности 1 производится на основании достоверных данных обследования людей или эпидемиологических исследований или результатов исследований на животных, в ходе которых низкие воздействующие концентрации/дозы вызывали значимые негативные эффекты.

7.12.7. Отнесение химического вещества или смеси к классу опасности 2 производится на основании результатов исследований на животных, в ходе которых умеренные воздействующие концентрации/дозы вызывали значимые негативные эффекты.

7.12.8. Ориентировочные диапазоны значений для оценки однократной дозы, оказывающей значительное нелетальное токсическое воздействие в исследовании, приведены в табл. 22.

Таблица 22

Ориентировочные диапазоны значений для оценки опасности избирательного действия химических веществ и смесей на органы-мишени и системы при однократном поступлении в организм*

Путь поступления в организм	Единицы	Диапазоны ориентировочного значения
		класс опасности 1	класс опасности 2	класс опасности 3
При введении в желудок (крысы)	мг/кг массы тела			Ориентировочные значения не применяются*
При нанесении на кожу (крысы или кролики)	мг/кг массы тела
При ингаляционном воздействии газа (крысы)	ррm
При ингаляционном воздействии пара (крысы)	мг/л
При ингаляционном воздействии пыли/тумана/дыма (крысы)	мг/л/4 ч
* Ориентировочные значения не указаны, поскольку данная классификация основана главным образом на сведениях о воздействии на людей. Данные исследований воздействия на животных могут быть учтены при оценке всей совокупности данных

______________________________

* Ориентировочные значения и диапазоны, приведенные выше в табл. 22, предназначены только для ориентировки, то есть для использования в качестве части подхода на основе совокупности данных и для содействия принятию решения в отношении классификации опасности. Они не призваны служить в качестве строго разделительных значений.

7.12.9. Когда химическое вещество характеризуется исключительно на основе использования данных, полученных на животных (типично для новых химических веществ, а также верно для многих существующих химических веществ), то в процессе классификации опасности следует учитывать ориентировочные значения дозы/концентрации в качестве одного из элементов, способствующих применению подхода на основе всей совокупности данных.

7.12.10. Химическое вещество, токсичность которого в отношении конкретного органа или системы не изучалась, может быть классифицировано на основе проверенных данных зависимости "структура-активность" и экстраполировании данных результатов исследования структурного аналога, ранее подвергшегося классификации опасности.

7.12.11. Критерии раздражающего действия на дыхательные пути для отнесения химического вещества к классу опасности 3:

- раздражение дыхательных путей (характеризующееся локальным покраснением, отеком, зудом и/или болью), нарушающее респираторную функцию, с такими симптомами, как кашель, боль, удушье и затрудненное дыхание. Данная оценка основывается в первую очередь на данных исследований воздействия на людей;

- субъективные данные о воздействии на людей могут подкрепляться объективными данными о результатах измерений выраженного раздражения дыхательных путей (РДП) (например, электрофизиологические реакции, биомаркеры воспаления в жидкостях назального или бронхоальвеолярного лаважа);

- наблюдаемые у людей симптомы должны быть типичными симптомами для всех, подвергшихся воздействию данного вещества;

- классификация по раздражающему действию на дыхательные пути проводится только тогда, когда не наблюдаются более серьезные последствия для органов и систем, в том числе для респираторной системы.

7.12.12. Критерии наркотического воздействия для отнесения химического вещества или смеси к классу опасности 3:

- угнетение центральной нервной системы, включая последствия наркотического воздействия на людей, такие как сонливость, помрачение сознания, снижение восприимчивости, утрата рефлексов, отсутствие координации и головокружение. Эти последствия могут также проявляться в виде сильной головной боли или тошноты и приводить к ухудшению способности к суждениям, головокружению, раздражительности, усталости, ослаблению памяти, нарушениям восприятия и координации, заторможенности реакции и сонливости;

- последствия наркотического воздействия, наблюдаемые в ходе исследований на животных, могут включать летаргию, отсутствие установочного рефлекса, утрату сознания и атаксию. Если эти последствия не носят транзиторного характера, они должны рассматриваться на предмет отнесения вещества к классам опасности 1 или 2.

7.12.13. Особенности классификации опасности смесей.

7.12.13.1. Смеси классифицируются с использованием тех же критериев, что и для химических веществ.

7.12.13.2. Когда отсутствуют надежные данные или данные испытаний по самой конкретной смеси, а принципы экстраполирования не могут быть использованы для проведения классификации опасности, то тогда классификация смеси производится на основе классификации опасности веществ, являющихся компонентами, в соответствии с уровнями порогового/предельного значения концентрации, указанными в табл. 23.

Таблица 23

Пороговые/предельные значения концентрации компонентов смеси, обладающих избирательным действием на органы-мишени и системы организма при однократном поступлении, для классификации опасности смесей

Классификация компонента	Пороговые/предельные значения концентрации, определяющие отнесение смеси
	класс опасности 1	класс опасности 2
Класс опасности 1
Избирательный токсикант органа-мишени
Класс опасности 2
Избирательный токсикант органа-мишени	-

7.12.13.3. Следует уделять особое внимание учету потенциальной возможности синергетического взаимодействия в случае присутствия нескольких веществ, оказывающих воздействие более чем на одну систему органов, поскольку некоторые вещества могут оказывать токсическое воздействие на определенный орган при концентрации <1%, когда данные о других компонентах смеси говорят о потенциале их токсикологического воздействия.

7.12.13.4. При экстраполировании токсичности смеси, содержащей компонент(ы) класса 3, следует проявлять осторожность. Рекомендовано пороговое/предельное значение концентрации, равное 20%; однако следует признать, что пороговое/предельное значение концентрации может быть более высоким или низким в зависимости от компонента(ов) класса 3 и что некоторые последствия, такие как раздражение дыхательных путей, могут не возникать при концентрации, которая ниже определенного значения, в то время как другие последствия, например последствия наркотического воздействия, могут возникать при значениях ниже 20%. В этих случаях необходимо проведение экспертной оценки.

7.12.14. Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, обладающих избирательной токсичностью на органы-мишени и/или системы при однократном или многократном/продолжительном воздействии, указаны в прилож. 5.8.

7.13. Классификация опасности химических веществ и их смесей, обладающих избирательным действием на органы-мишени и/или системы при многократном/продолжительном воздействии

7.13.1. Химические вещества и смеси, обладающие избирательным действием на органы-мишени и/или системы при многократном/продолжительном поступлении в организм, должны быть классифицированы по степени опасности для здоровья человека.

7.13.2. Для классификации опасности следует использовать достоверные данные о том, что многократное/продолжительное воздействие химического вещества или смеси вызывает у людей и/или подопытных животных статистически значимые изменения в функции или морфологии ткани/органа. Данные, полученные в исследованиях на людях, являются основным источником доказательства способности вещества или смеси оказывать избирательное воздействие на органы-мишени и системы организма человека.

7.13.3. При оценке опасности следует учитывать не только значимые изменения в одном из органов или биологической системе, но и изменения в других органах и системах организма.

7.13.4. Химическое вещество и смесь могут обладать избирательным действием на конкретный орган или систему человека при различных путях поступления в организм.

7.13.5. Критерии классификации опасности для веществ и смесей, обладающих избирательным действием на органы-мишени и/или системы при многократном/продолжительном поступлении в организм, представлены в табл. 24.

Таблица 24

Классификация опасности для химических веществ и смесей, обладающих избирательным действием на органы-мишени и/или системы при многократном/продолжительном поступлении в организм

Класс опасности	Воздействие
1	Химические вещества и смеси, вызывающие значительные изменения в органах-мишенях и системах организма человека или подопытных животных при многократном воздействии
2	Химические вещества и смеси, обладающие потенциально опасным избирательным действием на органы-мишени или системы организма животных при многократном воздействии

Примечание. В отношении обоих классов опасности может быть определена конкретная объектная система/орган, связанная, в первую очередь, с классифицируемым химическим веществом или смесью, или же может быть определено соответствующее вещество, выступающее в качестве общего системного токсиканта. Следует определить главный пораженный орган, с этой целью проводить классификацию, например гепатоксиканты, нейротоксиканты. Следует тщательно оценить данные во избежание включения вторичных эффектов.

7.13.6. Критериями отнесения химического вещества и смеси к классу опасности 1 являются достоверные данные обследования людей или эпидемиологических исследований, или результаты исследования на животных, в ходе которых низкие воздействующие концентрации/дозы вызывали значимые негативные эффекты.

7.13.7. Критериями отнесения химического вещества и смеси к классу опасности 2 являются результаты исследований на животных, в ходе которых умеренные воздействующие концентрации/дозы вызывали значимые негативные эффекты.

7.13.8. При классификации опасности следует выявлять путь воздействия, при котором классифицируемое вещество и смесь наносит ущерб.

7.13.9. К классу опасности 2 следует относить химические вещества и смеси, для которых данные о воздействии на здоровье человека не являются достаточно убедительными для отнесения к классу опасности 1.

7.13.10. Для принятия решения об отнесении химического вещества и смеси к определенному классу опасности следует руководствоваться ориентировочными значениями концентрации/дозы, на уровне которых и ниже наблюдались токсические эффекты (табл. 25, 26).

Таблица 25

Ориентировочные значения, применяемые при отнесении химического вещества и смеси к классу опасности 1

Путь воздействия на организм	Единицы	Ориентировочные значения (доза/концентрация)
При введении в желудок (крысы)	мг/кг мт/с
При нанесении на кожу (крысы или кролики)	мг/кг мт/с
При ингаляционном воздействии газа (крысы)	ч на млн/6 ч/с
При ингаляционном воздействии пара (крысы)	мг/литр/6 ч/с
При ингаляционном воздействии пыли/тумана/дыма (крысы)	мг/литр/6 ч/с

Примечание: мт - масса тела, ч - час, с - сутки.

Таблица 26

Ориентировочные значения, применяемые при отнесении химического вещества и смеси к классу опасности 2

Путь воздействия на организм	Единицы	Диапазон ориентировочного значения (доза/концентрация)
При введении в желудок (крысы)	мг/кг мт/с
При нанесении на кожу (крысы или кролики)	мг/кг мт/с
При ингаляционном воздействии газа (крысы)	ч на млн/6 ч/с
При ингаляционном воздействии пара (крысы)	мг/литр/6 ч/с
При ингаляционном воздействии пыли/тумана/дыма (крысы)	мг/литр/6 ч/с

Примечание: мт - масса тела, ч - час, с - сутки.

7.13.11. Химическое вещество, для которого избирательное действие на конкретный орган-мишень или систему не было изучено, может быть классифицировано на основании результатов зависимости структура-активность и экстраполирования данных о структурном аналоге, который ранее был классифицирован.

7.13.12. Особенности классификации опасности избирательного действия на органы-мишени и/или системы при многократном воздействии смесей.

7.13.12.1. При отсутствии надежной информации или данных испытаний конкретной смеси, а принципы экстраполирования не могут быть использованы, классификация смеси основывается на классификации опасности компонентов смеси. В этом случае смесь классифицируется в качестве избирательного токсиканта для органа-мишени или системы (указывается конкретный орган) в соответствии с пороговыми/предельными значениями концентрации, указанными в табл. 27.

Таблица 27

Пороговые/предельные значения концентрации компонентов смеси, обладающих избирательным действием на органы-мишени и системы организма при многократном поступлении, для классификации опасности смесей

Классифицирование компонента	Пороговые/предельные значения концентрации, определяющие классификацию смеси
	класс опасности 1	класс опасности 2
Класс опасности 1 Избирательный токсикант для органа-мишени или системы	>1,0%	1,0 < компонент < 10%
	>10%	1,0 < компонент < 10%
Класс опасности 2 Избирательный токсикант для органа-мишени или системы	-	>1,0%
		>10%

7.13.12.2. При наличии сочетания токсикантов, затрагивающих более чем одну систему органов, следует уделять особое внимание синергетическому взаимодействию или потенциальному воздействию, поскольку некоторые вещества оказывают воздействие на органы-мишени при концентрации <1%, при этом другие компоненты смеси потенциально опасны по данному виду воздействия.

7.14. Классификация опасности химических веществ и их смесей, представляющих опасность при аспирации

7.14.1. Токсичность при аспирации приводит к тяжелым острым последствиям, таким как химическая пневмония, повреждение легочной ткани различной степени тяжести или смерть в результате аспирации.

7.14.2. Аспирация начинается в момент вдыхания, то есть в течение времени, необходимого для вдоха, когда вдыхаемое вещество и смесь находится на перекресте верхних дыхательных путей и пищеварительного тракта в гортанно-глоточной области.

7.14.3. Аспирация вещества или смеси происходит тогда, когда после проглатывания они извергаются с рвотными массами.

7.14.4. Способность химических веществ и смесей к аспирации должно учитываться в рекомендациях первой помощи при острых отравлениях и в предупредительной маркировке.

7.14.5. Критерии классификации опасности при аспирации основываются на параметре кинематической вязкости. Ниже приводится способ преобразования динамической вязкости в кинематическую вязкость.

7.14.6. Классификация опасности веществ при аспирации представлены в табл. 28.

Таблица 28

Классификация опасности химических веществ и смесей при аспирации

Класс опасности	Воздействие
1	Химические вещества и смеси, оказывающие токсическое воздействие на людей при аспирации или которые следует считать оказывающими токсическое воздействие на людей при аспирации
2	Химические вещества и смеси, обладающие для людей потенциальной опасностью при аспирации

7.14.7. Критериями отнесения к классу опасности 1 по аспирации являются достоверные данные о воздействии химических веществ и смесей на организм человека.

7.14.7.1. К классу опасности 1 относятся углеводороды, имеющие кинематическую вязкость 20,5 или менее при температуре 40°С.

7.14.8. Критериями отнесения химических веществ и смесей к классу опасности 2 по аспирации являются результаты исследований на животных и экспертных оценок, учитывающих поверхностное натяжение, растворимость в воде, температуру кипения и летучесть.

7.14.8.1. К классу опасности 2 при аспирации относятся химические вещества и смеси, которые имеют кинематическую вязкость 14 или менее при температуре 40°С.

7.14.9. Критерии классификации опасности смесей при аспирации.

7.14.9.1. К классу опасности 1 относят:

- смесь, которая содержит в совокупности 10% или более вещества или веществ, классифицированных по классу опасности 1, и имеет кинематическую вязкость 20,5 или менее, измеренную при 40°С;

- смесь, которая разделяется на два или более четко различимых слоя, один из которых содержит 10% или более вещества или веществ, отнесенных к классу опасности 1, и имеет кинематическую вязкость 20,5 или менее, измеренную при 40°С.

7.14.9.2. К классу опасности 2 относят смесь, которая содержит в совокупности 10% или более вещества или веществ, отнесенных к классу опасности 2, и имеет кинематическую вязкость 14 или менее, измеренную при 40°С.

7.14.9.3. При отнесении смесей к классу опасности 2 использование экспертной оценки, учитывающей поверхностное натяжение, растворимость в воде, температуру кипения и летучесть, имеет важнейшее значение, в особенности когда вещества класса опасности 2 смешаны с водой.

7.14.9.4. При классификации смеси, которая разделяется на два или более четко различимых слоя, один из которых содержит 10% или более вещества или веществ, отнесенных к классу опасности 2, и имеет кинематическую вязкость 14 или менее, измеренную при 40°С, вся смесь относится к классу опасности 2.

7.14.10. Предупредительная маркировка химических веществ и их смесей, представляющих опасность при аспирации, указана в прилож. 5.9.

VIII. Принципы этапности при изучении токсичности и опасности химических веществ и их смесей

8.1. Целью испытаний токсичности и опасности химических веществ и их смесей является: определение максимально недействующих, переносимых, токсических и летальных доз и концентраций при однократном, субхроническом и хроническом воздействии исследуемого продукта при различных путях поступления в организм; выявление их способности вызывать специфические и отдаленные эффекты.

8.2. В целях повышения качества исследования и минимизации количества привлеченных животных предложенная ОЭСР этапность при проведении испытаний по определению опасных свойств веществ и смесей при воздействии на организм человека прежде всего включает сбор сведений об изучаемом продукте в открытых источниках информации. До начала эксперимента все имеющиеся данные должны находиться в распоряжении экспериментальной лаборатории. Информация, необходимая при выборе направления исследования и обосновании доз и концентраций для испытания, включает идентификацию, область применения, химическую структуру и физико-химические показатели, среди которых приоритетными являются: агрегатное состояние, молекулярная масса, точки плавления и кипения, растворимость в воде и жирах, давление пара, водородный показатель (pH), коэффициент октанол-вода. Кроме того, принимаются во внимание результаты ранее проведенных токсикологических испытаний in vitro, ex vivo, in vivo, вероятность и предполагаемые сценарии воздействия вещества.

8.3. В целях сокращения расходов на испытания, их сроков и числа используемых животных ОЭСР разработано руководство по группировке химических веществ по категориям, объединяющим близкие по структуре соединения, что позволяет не испытывать отдельно каждое из них, а рассматривать эффекты от воздействий группы веществ.

8.4. Аналоговый подход позволяет прогнозировать количественные характеристики изучаемого вещества по биологической активности (Q)SAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) и сведениям о токсичности и опасности структурно родственных веществ.

8.5. Перед проведением исследований in vivo в тех случаях, когда это возможно, ОЭСР рекомендует использовать альтернативные испытания на тест-объектах in vitro или методы компьютерного моделирования. Примером этому могут служить методы испытаний по оценке генотоксичности, кожной резорбции, фототоксичности, раздражающего действия на кожу и глаза. Методы in vitro не могут применяться во всех ситуациях и для всех классов химических веществ. Часто методы in vitro используются для начального количественного определения воздействия вещества.

Внедрение альтернативных методов в токсикологические исследования происходит под контролем таких международных организаций, как Европейский центр по утверждению альтернативных методов (ECVAM), Интернациональный комитет центра по утверждению альтернативных методов (ICCVAM), Европейское сообщество токсикологов in vitro (ISTIV) и других. Тестирование в условиях in vitro включены в перечень обязательных методов оценки потенциальной опасности химических веществ для здоровья человека и окружающей среды с целью последующей их регистрации, экспертизы и сертификации по правилам Европейского законодательства (REACH 1907/2006).

Интегрированная стратегия тестирования токсичности химических веществ включает максимальное использование новых методов и тест-систем in vitro.

8.6. Завершающим этапом испытаний токсичности и опасности химических веществ и их смесей являются исследования in vivo, использование которых продиктовано принципами доказательной медицины.

8.7. Использование различных тестовых стратегий или процедур, как и принятие решений об исключении ряда из них из поэтапного тестирования, должно быть обосновано.

В этой связи новые вещества рекомендуется исследовать поэтапно с целью развития научной базы данных о токсических свойствах вещества и их практического применения для разработки эффективных мер безопасности. Для существующих веществ, информации о которых недостаточно, стратегию необходимо использовать с целью восполнения недостающих данных.

8.8. Источниками информации об исследуемом веществе и веществах, родственных по строению, могут служить следующие базы данных.

8.8.1. АРИПС "Опасные вещества" - база данных ФБУЗ "Российский регистр потенциально опасных химических и биологических веществ" Роспотребнадзора, которая содержит информацию об идентификации, физико-химических, токсических, экотоксических свойствах веществ (www.rpohv.ru).

8.8.2. RTECS (Регистр токсичных эффектов химических веществ) - база данных о токсических свойствах веществ, основанная на открытой научной литературе. Представлены данные о токсичности при различных путях поступления в организм (включая минимальные дозы/концентрации и острую токсичность), а также дозы/концентрации, оказывающие воздействие на репродуктивную функцию, развитие потомства; вызывающие мутации и канцерогенный эффект. Приводятся предельно допустимые концентрации в воздухе рабочей зоны в различных странах (www.ccohs.ca).

8.8.3. EnviChem - база данных экологических показателей химических веществ, содержит информацию о токсических свойствах при воздействии на млекопитающих, специфических и отдаленных эффектах, сведения о биодеградации химических веществ, а также об их токсикологическом воздействии на представителей водной биоты (www.environment.fi).

8.8.4. ESIS (Европейская информационная система о химических веществах) - комплекс баз данных о различных свойствах химических веществ. Представляется возможность использования информационного ресурса IUCLID (http://www.esis.com).

8.8.5. IUCLID (Международная унифицированная база данных о химических веществах) - база данных, содержащая подробную информацию о физико-химических свойствах вещества, данные об экотоксичности, токсических дозах при остром, повторном и хроническом воздействии на теплокровных, а также специфических и отдаленных эффектах (http://www.iuclid.eu).

8.8.6. HPVIS (Информационная система о продукции, выпускаемой в больших объемах) - база данных, включающая подробные сведения о физических и химических свойствах вещества, пожаровзрывоопасности, данные токсикометрии при различных путях поступления в организм при остром, хроническом и повторном воздействии на млекопитающих, сведения об отдаленных и специфических эффектах, воздействии на водную биоту, мелких позвоночных и беспозвоночных. Также приводится информация о близких по физико-химическому свойствам и биологическому действию веществах (www.epa.gov/hpvis).

8.8.7. HSDB - база данных об опасных веществах Национальной медицинской библиотеки США (TOXNET), которая содержит информацию по токсичности и экологической безопасности химических продуктов, (http://www.nlm.nih.gov/pubs/factsheets/hsdbfs.html).

8.8.8. HSNO (Опасные вещества и новые организмы) - база данных Новой Зеландии, содержащая, информацию об опасности воздействия на теплокровных при различных путях поступления (включая острую токсичность), экотоксичности (http://www.epa.gov.nz).

8.8.9. IPCS-INCHEM - база данных Международной программы по химической безопасности со сведениями о физико-химических свойствах, кратким описанием клинической картины при остром отравлении, мерах первой помощи, транспортной маркировке (http://www.inchem.org).

8.8.10. SIDS OECD/UNEP - база данных ОЭСР и ЮНЕП, которая содержит скрининговую информацию о физико-химических свойствах вещества, данные по экотоксичности, токсических дозах при остром, повторном и хроническом воздействии на теплокровных, а также специфических и отдаленных эффектах (http://www.unep.org).

8.8.11. REPROTOX - база данных, отражающая сведения о действии химических веществ на репродуктивную функцию организма (www.reproox.gov.au).

8.8.12. eChemPortal - глобальный портал с информацией о веществах ОЭСР содержит идентификационные данные о веществе, их физико-химические свойства, параметры токсикометрии (http://www.echemportal.org).

8.8.13. National Toxicology Programm - национальная программа по токсикологии США, включает информацию о токсических свойствах веществ, способности вызывать отдаленные эффекты (мутагенность, канцерогенность) (http://www.niehs).

8.8.14. EBSCO Publishing - база данных США о физико-химических, токсических свойствах химических веществ, их способности вызывать специфические и отдаленные эффекты (www.ebsco.com).

Список литературы

1. Руководящий документ ОЭСР Test N 402 "Acute Dermal Toxicity".

2. Руководящий документ ОЭСР Test N 403 "Acute Inhalation Toxicity Testing".

3. Guidance Document on the Recognition, Assessment and Use of Clinical Signs as Humane Endpoints for Experimental Animals used in Safety Evaluation N 19 (1999).

4. United Nations (UN)(2007). Globally Harmonized System of Classification and Labelling of Chemicals (GHS), ST/SG/AC.10/30, UN New York and Geneva.

5. Guidance Document on Acute Inhalation Toxicity Testing. Environmental Health and Safety Monograph Series on Testing and Assessment N 39.

6. OECD (draft) Test Guideline 436. OECD Guideline for Testing of Chemicals. Acute Inhalation Toxicity - Acute Toxic Class.

7. Руководящий документ ОЭСР Test N 404 "Acute Dermal Irritation/Corrosion".

8. Руководящий документ ОЭСР Test N 19 "Guidance document on the recognition, assessment, and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluation Unclassified".

9. Руководящий документ ОЭСР Test N 405 "Acute Eye Irritation/Corrosion".

10. Руководящий документ ОЭСР Test N 407 "Repeated Dose 28-Day Oral Toxicity Study in Rodents".

11. ОЭСР (1981). Руководство по испытанию 412. Руководство по испытанию химических веществ ОЭСР. Исследование субхронической ингаляционной токсичности. Принято 13 мая 1981 г.

12. Руководящий документ ОЭСР Test N 409 "Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Non-Rodents".

13. OECD (2009). Preliminary Review of OECD Test Guidelines for their Applicability to Manufactured Nanomaterials, Series on the Safety of Manufactured Nanomaterials N 15, ENV/JM/MONO(2009)21, OECD, Paris.

14. Руководство ОЭСР Test N 413 "Subchronic Inhalation Toxicity: 90-Day Study".

15. OECD (2004), Skin Absorption: In Vitro Method, Test Guideline No. 428, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, OECD, Paris.

16. OECD (2000). Руководство по распознаванию, установлению и применению клинических симптомов как гуманных конечных точек для использования подопытных животных при исследованиях безопасности. Серия монографий о проведении испытания и оценки в области гигиены и безопасности окружающей среды N 19.

17. Руководящий документ ОЭСР Test N 414 "Prenatal Development Toxicity Study".

18. Руководящий документ ОЭСР Test N 415 "One-Generation Reproduction Toxicity Study".

19. Руководящий документ ОЭСР Test N 416 "Two-Generation Reproduction Toxicity Study".

20. Руководящий документ ОЭСР Test N 420 "Acute Oral Toxicity - Fixed Dose Procedure".

21. OECD (2000). Guidance Document on Acute Oral Toxicity. Environmental Health and Safety Monograph Series on Testing and Assessment N 24.

22. (1) "Lotus Development Corporation" (1999 г.) 1-2-3. Версия 9.5, Millenium Edition. Кембридж, штат Массачусетс, США.

23. Руководящий документ ОЭСР Test N 421 "Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test".

24. Руководящий документ ОЭСР Test N 423 "Acute Oral Toxicity - Acute Toxic Class Method".

25. "Microsoft Corporation" (1985-1997 гг.) Excel Версия 5.0 или более поздняя. Сиэтл, штат Вашингтон, США.

26. OECD (2000). Guidance Document on the Recognition, Assessment and Use of Clinical Signs as Humane Endpoints for Experimental Animals Used in Safety Evaluation. Environmental Health and Safety Monograph Series on Testing and Assessment N 19.

27. OECD (2004). Test Guideline 427: Skin absorption: in vivo Method. OECD, Paris.

28. OECD (2004). Guidance Document for the Conduct of Skin Absorption Studies. OECD, Paris.

29. OECD (2000). Report of the Meeting of the OECD Extended Steering Committee for Percutaneous Absorption Testing, Annex 1 to ENV/JM/TG(2000)5. OECD, Paris.

30. OECD (2002), Skin Sensitisation: Local Lymph Node Assay. OECD Guideline for the Testing of Chemicals No 429, Paris. Available at: [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

31. OECD (1992), Skin Sensitisation. OECD Guideline for Testing of Chemicals N 406, OECD, Paris. Available at: [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

32. OECD (2005), Guidance Document on the Validation and International Acceptance of New or Updated Test Methods for Hazard Assessment, Environment, Health and Safety Monograph, Series on Testing and Assessment N 34, ENV/JM/MONO(2005)14, OECD, Paris. Available at: [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

33. EC-ECVAM (2009), Statement on the "Performance under UN GHS of three in vitro assays for skin irritation testing and the adaptation of the Reference Chemicals and Defined Accuracy Values of the ECVAM skin irritation Performance Standards", issued by the ECVAM Scientific Advisory Committee (ESAC30), 9 April 2009. Available at: [http://ecvam.jrc.ec.europa.eu].

34. EC-ECVAM (2007), Statement on the validity of in vitro tests for skin irritation, issued by the ECVAM Scientific Advisory Committee (ESAC26), 27 April 2007. Available at: [http://ecvam.jrc.ec.europa.eu].

35. OECD (2000), Guidance Document on the Recognition, Assessment and Use of Clinical Signs as Humane Endpoints for Experimental Animals Used in Safety Evaluation, Environmental Health and Safety Monograph, Series on Testing and Assessment No. 19, ENV/JM/MONO(2000)7, OECD, Paris. Available at: [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

36. OECD (2001). Harmonised Integrated Classification System for Human Health and Environmental Hazards of Chemical Substances and Mixtures. OECD Series on Testing and Assessment Number 33. ENV/JM/MONO-2001-6, Paris http://www.olis.oecd.org/olis/2001doc.nsf/LinkTo/env-jm-mono(2001)6.

37. OECD (1996). Final Report of the OECD Workshop on Harmonization of Validation and Acceptance Criteria for Alternative Toxicological Test Methods - 62pp.

38. OECD (1996). Final Report of the OECD Workshop on Harmonization of Validation and Acceptance Criteria for Alternative Toxicological Test Methods - 62pp.

39. OECD (2002). Extended Expert Consultation Meeting on The In Vitro Skin Corrosion Test. Guideline Proposal, Berlin, 1st -2nd November 2001, Secretariat's Final Summary Report, March 2002, OECD ENV/EHS, available upon request from the Secretariat.

40. OECD (1997). Environmental Health and Safety Publications, Series on Testing and Assessment N 7 "Guidance Document On Direct Phototransformation Of Chemicals In Water" Environment Directorate, OECD, Paris.

41. OECD (2002). Extended Expert Consultation Meeting on The In Vitro 3T3 NRU Phototoxicity Test Guideline Proposal, Berlin, 30th - 31st October 2001, Secretariat's Final Summary Report, 15th March 2002, OECD ENV/EHS, available upon request from the Secretariat.

42. ОЭСР (1981). Руководство по испытанию 403. Руководство ОЭСР по испытанию химических веществ. Исследование острой ингаляционной токсичности.

43. ОЭСР (2001). Руководство по испытанию 423. Руководство по испытанию химических веществ ОЭСР. Острая пероральная токсичность - Класс острой токсичности.

44. ОЭСР (проект). Отчет о биостатистической оценке эффективности проекта Руководства по испытанию TG 436: метод определения класса острой токсичности для острой ингаляционной токсичности.

45. ОЭСР (2000). Руководство по распознаванию, установлению и применению клинических симптомов как гуманных конечных точек для использования подопытных животных при исследованиях безопасности. Серия монографий о проведении испытания и оценки в области гигиены и безопасности окружающей среды N 19. "Guidance document on the recognition, assessment, and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluation Unclassified".

46. Проект Руководящего документа ОЭСР по исследованиям острой ингаляционной токсичности. Серия монографий о проведении испытания и оценки в области гигиены и безопасности окружающей среды N 19.

47. Организация Объединенных Наций (ООН) (2007). Глобальные гармонизированные системы классификации и маркировки химических веществ (GHS), ST/SG/AC.10/30, ООН Нью-Йорк и Женева.

48. OECD (2002) Extended Expert Consultation Meeting on The In Vitro Skin Corrosion Test. Guideline Proposal, Berlin, 1st -2nd November 2001, Secretariat's Final Summary Report, 27th March 2002, OECD ENV/EHS, available upon request from the Secretariat.

49. ОЭСР (2004). Руководство по испытанию химических веществ ОЭСР. Разъедание кожи in vitro. - испытание на модели кожи человека, TG 431. [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

50. ОЭСР (2005). Руководство по испытанию химических веществ ОЭСР. Метод испытания мембранного барьера in vitro для определения разъедания кожи, TG 435.

51. OECD (2001). Harmonised Integrated Classification System for Human Health and Environmental Hazards of Chemical Substances and Mixtures. OECD Series on Testing and Assessment Number 33. ENV/JM/MONO - 2001 N 6, Paris. http://www.olis.oecd.org/olis/2001doc.nsf/LinkTo/env-jm-mono(2001 )6.

52. OECD (2004), In Vitro Skin Corrosion: Transcutaneous Electrical Resistance (TER), OECD Guideline for the Testing of Chemicals No. 430, OECD, Paris. Available at: [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

53. OECD (1996). Final Report of the OECD Workshop on Harmonization of Validation and Acceptance Criteria for Alternative Toxicological Test Methods, 62pp.

54. OECD (2004). Test Guideline 427: Skin absorption: in vivo Method. OECD, Paris.

55. OECD (2005), Guidance Document on the Validation and International Acceptance of New or Updated Test Methods for Hazard Assessment, OECD Series on Testing and Assessment No. 34, OECD, Paris. Available at: [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

56. OECD (20xx), Explanatory background document to the OECD draft Test Guideline on in vitro skin irritation testing. To be published in OECD Series on Testing and Assessment, No. 1XX, OECD, Paris. Available at.

57. Руководящий документ ОЭСР Test N 451 "Carcinogenicity Studies".

58. Руководство ОЭСР Test N 116 "On the design and conduct of chronic toxicity and carcinogenicity studies, supporting TG 451, 452 and 453".

59. Межведомственный координационный комитет по оценке альтернативных методов (ICCVAM) (1999). . Метод тестирования In Vitro по оценке коррозионного потенциала химических веществ. Результаты оценки независимой экспертизы, проводившейся под координацией ICCVAM, NTP и NICEATM. NIEHS, NIH Публикация N 99-4495. Доступно: [htpp://iccvam.niehs.nih.gov/docs/reports/corprrep.pdf] вместе с Протоколом анализа образца для тест-набора по адресу: [http://iccvam.niehs.nih.gov/methods/corrdocs/sampprot.pdf].

60. Руководящий документ ОЭСР Test N 452 "Chronic Toxicity Studies".

61. Агентство по охране окружающей среды США (ЕРА) 1998. Руководство по тестированию с учетом возможного воздействия на здоровье людей: Сильное раздражение кожи. OPPTS 870.2500. г. Вашингтон, DC. Агентство по охране окружающей среды США. Доступно: [http://www.epa.gov/docs/OPPTS_Harmonized/870_Health_Effects_Test_Guideli nes/Series/870-2500.pdf].

62. OECD (2004). Guidance Document for the Conduct of Skin Absorption Studies. OECD, Paris.

63. OECD (2000). Report of the Meeting of the OECD Extended Steering Committee for Percutaneous Absorption Testing, Annex 1 to ENV/JM/TG(2000)5. OECD, Paris.

64. Lovell W.W. (1993). A scheme for in vitro screening of substances for photoallergenic potential. Toxic. In Vitro 7: 95-102.

65. Magnusson B. and Kligman A.M. (1969). The identification of contact allergens by animal assay. The guinea pig maximisation test. J. Invest. Dermatol., 52, 268.

66. Руководство ОЭСР Test N 410 "Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study".

67. Руководство ОЭСР Test N 411 "Subchronic Dermal Toxicity: 90-day Study".

68. OECD TG N 432 "In vitro 3T3 NRU phototoxicity test" (ОЭСР Руководство N 432 "Тест 3T3 NRU для оценки фототоксичности in vitro"). Международный документ разработан Организацией Экономического Сотрудничества и Развития (ОЭСР/OECD) 13 апреля 2004 г.

69. OECD (2005), Guidance Document on the Validation and International Acceptace of New or Updated Test Methods for Hazard Assessment, Environment, Health and Safety Monograph, Series on Testing and Assessment N 34, ENV/JM/MONO(2005)14, OECD, Paris. Available at: [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

70. OECD (1998). Report of the First Meeting of the OECD Endocrine Disrupter Testing and Assessment (EDTA) Task Force, 10th-11Ith March 1998, ENV/MC/CHEM/RA(98)5. (2) OECD (2003). Detailed Background Review of the Uterotrophic Bioassay: Summary of the Available Literature in Support of the Project of the OECD Task Force on Endocrine Disrupters Testing and Assessment (EDTA) to Standardise and Validate the Uterotrophic Bioassay. OECD Environmental Health and Safety Publication Series on Testing and Assessment N 38. ENV/JM/MONO(2003)1.

71. Руководство ОЭСР Test N 408 "Repeated Dose 90-Day Oral Toxicity Study in Rodents".

72. Руководство ОЭСР Test N 19 "Guidance document on the recognition, assessment, and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluation Unclassified".

73. Руководящий документ ОЭСР Test N 471 "Bacterial Reverse Mutation Test" Mutation Res., 113, 173-215.

74. OECD Principles on Good Laboratory Practice. C(97)186 Final.

75. WHO Library Cataloguing-in-Publication Data. Handbook: good laboratory practice (GLP): quality practices for regulated non-clinical research and development - 2nd ed. Manuals. I.UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases.

76. Лабораторные животные (Положение и руководство) /Под ред. и при участии члена-корреспондента РАМН Н.Н. Каркищенко. М.: Межакадемическое издательство "ВПК", 2003. 138 с.

77. Руководство по лабораторным животным и альтернативным моделям в биометрических исследованиях /Под ред. Н.Н. Каркищенко, С.В. Грачева. М.: Профиль - 2С, 2010. 358 с.

78. ИСО 10015:1999 "Менеджмент качества. Руководящие указания по обучению" (ISO 10015:1999 "Quality management - Guidelines for training").

79. OECD. 1998. Report of the First Meeting of the OECD Endocrine Disrupter Testing and Assessment (EDTA) Task Force, 10th-11th March 1998, ENV/MC/CHEM/RA(98)5.

80. OECD (2009), Test N 455: The Stably Transfected Human Estrogen Receptor-alpha Transcriptional Activation Assay for Detection of Estrogenic Agonist-Activity of Chemicals, now replaced by this Test Guideline.

81. OECD (2012), Performance Standards For Stably Transfected Transactivation In Vitro Assay to Detect Estrogen Receptor Agonists (for TG 455), Series on Testing and Assessment N 173, OECD, Paris. Available at: http://www.oecd.org/document/30/0,3746,en_2649_37465_1916638_1_1_1_37465, 00.html.

82. OECD (2012), Guidance Document on Standardized Test Guidelines for Evaluating Chemicals for Endocrine Disruption, Series on Testing and Assessment N 150, OECD, Paris. Available at:http://www.oecd.org/document/30/0,3746,en_2649_37465_1916638_1_1_1 37465,00.html.

83. OECD (2002), OECD Conceptual Framework for the Testing and Assessment of Endocrine Disrupting Chemicals, in annex 2 of: OECD Guideline for the Testing of Chemicals N 440, the Uterotrophic Bioassay in Rodents: A Short-term Screening Test for Oestrogenic Properties (2007). Available: [http://www.oecd.org/env/testguidelines].

84. OECD (2010), Peer Review Report of the H295R Cell-Based Assay for Steroidogenesis, OECD Series of Testing and Assessment N 133, ENV/JM/MONO(2010)32, Paris. Available at: [http://www.oecd.org/document/30/0,3746,en_2649_34377_1916638_1_1_1_1,00. html].

85. Руководящий документ ОЭСР N 418 "Исследование отдаленного нейротоксического действия фосфорорганических соединений после острого воздействия".

86. Руководящий документ ОЭСР N 419 "Исследование отдаленного нейротоксического действия фосфорорганических соединений при 28-дневном повторном введении".

87. Руководящий документ OECD Test 424 "Neurotoxicity Study in Rodents".

88. OECD Environment Monograph N 76, Guidance Document for the Development of OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, OECD, Paris, 1993.

89. OECD Summary Report of the ad hoc Meeting on Neurotoxicity Testing, held outide Washington, United States, March 1990.

90. OECD Chairman's Report of the Meeting of the ad hoc Working Group of Experts on Systemic Short-term and (Delayed) Neurotoxicity, OECD, Paris, 1992.

91. Руководящий документ ОЭСР N 426 "Исследование нейротоксичности в процессе онтогенеза".

92. OECD (1983) Test Guideline 415. OECD Guideline for Testing of Chemicals. One-generation reproduction toxicity study.

93. OECD (2001) Test Guideline 416. OECD Guideline for Testing of Chemicals. Two-generation reproduction toxicity study.

94. OECD (1997) Test Guideline 424. OECD Guideline for Testing of Chemicals. Neurotoxicity Study in Rodents.

95. OECD (2001) Test Guideline 414. OECD Guideline for Testing of Chemicals. Prenatal developmental toxicity study.

96. Руководящий документ ОЭСР Test N 416 "Two-Generation Reproduction Toxicity Study".

97. Руководящий документ ОЭСР Test N 416 "Two-Generation Reproduction Toxicity Study".

98. Руководящий документ ОЭСР Test N 421 "Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test".

99. Руководящий документ ОЭСР Test N 443 "Extended One-Generation Reproductive Toxicity Study".

100. OECD TG N 422 "Combined Repeated Dose Toxicity Study with the Reproduction/Developmental Toxicity Screening Test" (ОЭСР Руководство N 422 "Совместное исследование токсичности при повторном воздействии с репродуктивной/эмбриональной токсичностью (скрининговый метод)").

101. Руководящий документ ОЭСР Test N 451 "Carcinogenicity Studies".

102. Руководство ОЭСР Test N 116 "On the design and conduct of chronic toxicity and carcinogenicity studies, supporting TG 451, 452 and 453".

103. Руководство ОЭСР Test N 19 "Guidance document on the recognition, assessment, and use of clinical signs as humane endpoints for experimental animals used in safety evaluation Unclassified".

104. Руководство ОЭСР Test N 412 "Subacute Inhalation Toxicity: 28-Day Study".

105. Руководящий документ OECD Test N 453 "Combined Chronic Toxicity\Carcinogenicity Studies".

106. OECD (1995), Report of the Consultation Meeting on Sub-chronic and Chronic Toxicity/Carcinogenicity Testing (Rome, 1995), internal working document, Environment Directorate, OECD, Paris.

107. OECD (2002), Guidance Notes for Analysis and Evaluation of Chronic Toxicity and Carcinogenicity Studies, Series on Testing and Assessment No. 35 and Series on Pesticides.

108. OECD (1998), Repeat Dose 90-day Oral Toxicity Study in Non-Rodents. Test Guideline N 409, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, OECD, Paris.

109. OECD (2009), Draft Guidance Document on the Design and Conduct of Chronic Toxicity and Carcinogenicity Studies, Series on Testing and Assessment N 116, available on the OECD public website for Test Guidelines.

110. OECD (2009), Subacute Inhalation Toxicity: 28-Day Study, Test Guideline N 412, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, OECD, Paris.

111. OECD (2009), Subchronic Inhalation Toxicity: 90-Day Study, Test Guideline N 413, OECD, Guidelines for the Testing of Chemicals, OECD, Paris.

112. OECD (1981), Repeated Dose Dermal Toxicity: 21/28-day Study, Test Guideline N 410, OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, OECD, Paris.

113. Руководящий документ ОЭСР Test N 471 "Bacterial Reverse Mutation Test".

114. ОЭСР Руководство N 473 "Метод оценки хромосомных аберраций в клетках млекопитающих in vitro" ("In vitro Mammalian Chromosome Aberration Test").

115. Ames, B.N., McCann, J. and Yamasaki, E. (1975). Methods for Detecting Carcinogens and Mutagens with the Salmonella/Mammalian Microsome Mutagenicity Test. Mutation Res., 31, 347-364.

116. Maron, D.M. and Ames, B.N. (1983). Revised Methods for the Salmonella Mutagenicity Test.Mutation Res., 113, 173-215.

117. ОЭСР Руководство N 474 "Микроядерный тест на эритроцитах млекопитающих" ("Mammalian Erythrocyte Micronucleus Test").

118. ОЭСР Руководство N 475 "Метод оценки хромосомных аберраций в клетках костного мозга млекопитающих" ("Mammalian Bone Marrow Chromosome Aberration Test").

119. ОЭСР Руководство N 476 "Метод оценки генных мутаций на клетках млекопитающих in vitro" ("In Vitro Mammalian Cell Gene Mutation Test").

120. ОЭСР Руководство N 477 "Генетическая токсикология: Метод оценки сцепленных с полом рецессивных летальных мутаций у Drosophila melanogaster" ("Genetic Toxicology: Sex-Linked Recessive Lethal Test in Drosophila melanogaster").

121. ОЭСР Руководство N 478 "Генетическая токсикология: Метод доминантных деталей на грызунах" ("Genetic Toxicology: Rodent Dominant Lethal Test").

122. ОЭСР Руководство N 479 "Генетическая токсикология: Сестринские хроматидные обмены в клетках млекопитающих in vitro" ("Genetic Toxicology: In vitro Sister Chromatid Exchange Assay in Mammalian Cells").

123. ОЭСР Руководство N 480 "Генетическая токсикология: Метод оценки генных мутаций на Saccharomyces cerevisiae" ("Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae, Gene Mutation Assay").

124. ОЭСР Руководство N 481 "Генетическая токсикология: Метод оценки митотической рекомбинации на Saccharomyces cerevisiae" ("Genetic Toxicology: Saccharomyces cerevisiae, Mitotic Recombination Assay").

125. ОЭСР Руководство N 482 "Генетическая токсикология: Повреждения ДНК и репаративный/внеплановый синтез ДНК в клетках млекопитающих in vitro" ("Genetic Toxicology: DNA Damage and Repair/Unscheduled DNA Synthesis in Mammalian Cells in vitro").

126. ОЭСР Руководство N 483 "Метод оценки хромосомных аберраций в сперматогониях млекопитающих" ("Mammalian Spermatogonial Chromosome Aberration Test").

127. ОЭСР Руководство N 485 "Генетическая токсикология: Метод оценки наследуемых транслокаций у мышей" ("Genetic Toxicology: Mouse Heritable Translocation Assay").

128. ОЭСР Руководство N 486 "Генетическая токсикология: Метод оценки внепланового синтеза ДНК (ВСД) в клетках печени млекопитающих in vivo" ("Genetic Toxicology: Unscheduled DNA Synthesis (UDS) Test with Mammalian Liver Cells In Vivo").

129. ОЭСР Руководство N 487 "Генетическая токсикология: Микроядерный тест на клетках млекопитающих in vitro" ("Genetic Toxicology: In Vitro Mammalian Cell Micronucleus Test").

130. ОЭСР Руководство N 488 "Генетическая токсикология: Методы оценки генных мутаций в соматических и половых клетках трансгенных грызунов" ("Genetic Toxicology: Transgenic Rodent Somatic and Germ Cell Gene Mutation Assays").