Постановление Государственного Совета УР от 13 октября 1998 г. N 682-I "О республиканской целевой программе "Биопрепараты крови" (производственные и научно-образовательные направления в освоении промышленного выпуска биопрепаратов крови) на 1998-2002 гг."

1.1. Сократить использование в лечебно-профилактических учреждениях Министерства здравоохранения Удмуртской Республики цельной крови или плазмы в качестве средств гемотрансфузионной терапии. Лечебно-профилактические учреждения Удмуртской Республики в гемотрансфузионной терапии ежегодно используют не менее 4.000 литров донорской плазмы. В рамках целей и задач Программы из-за потенциальной угрозы передачи вирусных инфекций переливанием цельной плазмы планируется ограничить ее применение за счет внедрения в практику Республиканского здравоохранения высокоочищенных и эффективных иммуноглобулиновых, комплексных и гемостатических биопрепаратов, не вызывающих постгрансфузионных осложнений, в т.ч. постгрансфузионных вирусных инфекций.

Анализ современных средств диагностики и существующих схем контроля донорской крови или плазмы, а также результатов разноплановых исследований по проблеме безопасности гемотрансфузии, позволяет заключить, что:

а) Переливание цельной донорской крови или плазмы представляет собой идеальный путь передачи инфекционных вирусных агентов. В отличие от биопрепаратов крови (плазмы), цельная кровь или плазма являются биологическими продуктами, стандартный качественный контроль которых не может быть быстрым, дешевым и абсолютно надежным. Общеизвестно, что использование плазмы в трансфузиологии ограничивается совместимостью по групповой принадлежности крови. В последние годы нормативно-техническая база за контролем качества донорской крови и плазмы постоянно расширяется за счет внедрения современных средств и методов диагностики в систему заготовки донорского материала. В экономически развитых странах оптимальная комбинация скрининговых тестов включает иммуноферментную диагностику гепатитов (3 теста), ВИЧ-инфекции (2 теста), герпетической инфекции (2 теста), цитомегаловирусной и онкогенной вирусной инфекции (3 теста), бактериальной и протозойной инфекции (2 теста). В нашей стране в обязательном порядке средства гемотрансфузии исследуются на отсутствие вирусов гепатита (2 теста), вируса иммунодефицита человека (2 теста), возбудителя сифилиса (1 тест).

б) Самые современные средства диагностики с чувствительностью в пределах десятых долей нг/мл не способны надежно прогнозировать инфицирующую способность донорской крови и плазмы. В долгосрочных и крупномасштабных экспериментах, посвященных исследованию эпидемиологии постгрансфузионного гепатита В, установлено, что негативная в иммуноферментном анализе донорская плазма еще содержит в своем составе не менее 100 минимально инфицирующих доз. В случае ВИЧ-инфекции наличие вируса в организме донора не выявляется в течение первых 6 месяцев инфекционного процесса при использовании даже самых современных средств диагностики. В то же время кровь и плазма ВИЧ-инфицированного донора обладают инфицирующими свойствами.

в) С течением времени меняется эпидемиология многих заболеваний, претерпевают изменения иммунологический статус и неспецифические факторы резистентности, возникают новые (антиген отличные) штаммы возбудителей инфекционных заболеваний. Поэтому оптимальная комбинация скрининговых тестов требует периодической корректировки. Характерным примером может быть опыт, накопленный в практической трансфузиологии при переливании цитомегаловируспозитивной донорской крови, которая в общем объеме заготовки для проведения гемотрансфузионной терапии составляет около 50%. У реципиентов с ослабленной иммунологической резистентностью развивался различной степени тяжести инфекционный процесс, вплоть до летального исхода. Для выработки оптимально сбалансированного подхода к проблеме обеспечения безопасности гемотрансфузии без снижения объема заготовки донорской крови необходимо в Удмуртской Республике провести определенную работу, в ходе которой предполагается внедрение дополнительных специфических критериев тестирования донорского материала, заготовленного в эндемичных регионах. Применительно к Удмуртской Республике такое направление работ связано с проведением долгосрочных исследований по выявлению постгрансфузионных осложнений при переливании крови или плазмы с повышенным содержанием антител к вирусам клещевого энцефалита или геморрагической лихорадки.

г) По данным Всемирной Организации Здравоохранения через препараты альбумина и иммуноглобулина, производство которых основано на спиртовых схемах фракционирования донорской плазмы, ВИЧ-инфекция не передается. До настоящего времени эти препараты можно считать безопасными и в отношении передачи вирусов гепатита А, В, С и Дельта, вирусов герпеса и цитомегаловирусной инфекции, потенциально онкогенных вирусов, а также возбудителей сифилиса и протозойных инфекций. Именно поэтому с начала 70-х годов в мировой практике здравоохранения регистрируется резкое снижение в потреблении клиническими подразделениями цельной крови или плазмы. После открытия вируса иммунодефицита человека эта тенденция еще более усилилась. В настоящее время для целей и задач гемотрансфузионной терапии цельная кровь или плазма применяется по жизненным показаниям и только в исключительных случаях.

1.2. Заменить устаревшие средства гемотрансфузии (кровь и плазму) на эффективные и безопасные биопрепараты крови собственного производства из донорского материала, заготовленного на территории Удмуртской Республики. Переработка крови с целью изготовления компонентов и биопрепаратов крови является наиболее эффективным и ресурсосберегающим направлением научно-технического развития национальных служб крови. Для Удмуртии такое направление развития Республиканской станции переливания крови особенно актуально из-за гиперэндемичности региона по клещевому энцефалиту и геморрагической лихорадке.

а) Удмуртская Республика относится к регионам с природно-очаговой гиперэндемичностью и занимает одно из первых мест в мире по заболеваемости клещевым энцефалитом и геморрагической лихорадкой. В соответствии с рекомендациями Екатеринбургского НИИ вирусных инфекций для профилактики и лечения клещевого энцефалита Министерству здравоохранения Удмуртской Республики следует иметь в своем распоряжении 120 тыс.доз специфического иммуноглобулина. Аналогичного подхода требует решение региональной проблемы, связанной с заболеваемостью геморрагической лихорадкой.

б) Без учета потребностей контингента инфекционных больных, для которых препараты альбумина являются средством патогенетической терапии, лечебно-профилактические учреждения Удмуртской Республики только на 18-22% обеспечены комплексными биопрепаратами крови (плазмы), которые получает Республика взамен на поставку донорской плазмы.

в) Прогрессивные технологии оказания медицинской помощи требуют принятия соответствующих мер по адекватному обеспечению гематологических и других клинических отделений Удмуртской Республики усовершенствованными гемостатическими биопрепаратами, в т.ч. очищенными концентратами отдельных факторов системы свертывания крови с гемостатическим эффектом. Необходимо также увеличить применение различных классов биопрепаратов в республиканской акушерско-гинекологической службе, расширить показания К применению неспецифического иммуноглобулина человека в свете развивающихся кризисных явлений, связанных с распространением антибиотикоустойчивых штаммов патогенных микроорганизмов.

Выполнение поставленных задач предполагает организацию в Удмуртской Республике научно-технического комплекса, обеспечивающего промышленное разделение физиологически активных белков плазмы (сыворотки) на отдельные гомогенные фракции и изготовление из этих целевых субстанций биопрепаратов соответствующего класса. По сравнению с цельной кровью или плазмой, применение биопрепаратов более эффективно для достижения необходимого терапевтического эффекта. Важно также, что в состав биопрепаратов, по сравнению с кровью или плазмой, не входят физиологически активные белки, не предусмотренные показаниями к применению. Промышленный подход в производстве средств гемотрансфузиологии позволяет не только экономно расходовать национальный ресурс и на основе производственной продукции достигать целенаправленного терапевтического эффекта, но и гарантировать безопасность лечения, т.к. биопрепараты крови (плазмы) не содержат инфекционных вирусных частиц.

1.3. Перепрофилировать гермозону-GMP на производство медицинских биопрепаратов крови на основе внедрения усовершенствованной схемы технологического процесса, разработанного с учетом достижений научно-технического прогресса. Перепрофилирование гермозоны на производство биопрепаратов крови (плазмы) отвечает основным направлениям развития здравоохранения в Удмуртской Республике, т.к. позволяет без серьезных финансовых затрат организовать производство иммуноглобулиновых препаратов с целью снижения заболеваемости населения природно-очаговыми инфекциями, а также заменить устаревшие средства трансфузии (кровь и плазму) на безопасные биопрепараты с гемостатическим или комплексным эффектом.

В результате обвальной конверсии на ОАО "Ижевский радиозавод" оказались невостребованными высокотехнологичные помещения - гермозоны-GMP, на которых в прошлом базировалось производство микроэлектронных изделий военного назначения. Рабочие параметры гермозон наиболее близки к международным требованиям GMP, предъявляемым к современному производству лекарственных средств. Помещения класса "GMP" необходимы медицинской промышленности России для организации производства лекарственных средств на основе усовершенствованных технологических процессов, разработанных с учетом достижений научно-технического прогресса. Анализ современного состояния дел в медицинской промышленности Российской Федерации позволяет заключить, что:

а) Перепрофилирование гермозон на производство биопрепаратов крови и других лекарственных средств, действующее начало которых представлено белками или полипептидами, характеризуется прогрессивными технико-экономическими показателями и отвечает государственным требованиям, предъявляемым к организации и развитию производственной деятельности в этой сфере в рамках единого государственного стандарта.

б) В гермозоне GMP возможны внедрения современных технологических схем, подходов и методов производства белковых субстанций и лекарственных средств, обеспечивающих многопрофильный эффект, в т.ч. связанный с увеличением выхода конечного продукта, повышением показателей качества биопрепаратов и расширением сырьевой базы производства. Именно в гермозоне GMP на основе специальных методов очистки белковых субстанций планируется освоение выпуска современных гемостатических средств в форме концентрированных факторов, эффективные методы очистки необходимы также для переработки некондиционного сырья для производства высококачественных иммуноглобулиновых и комплексных биопрепаратов.

В рамках целей и задач настоящей Программы научно-техническая политика Республиканской службы крови охватывает комплекс наукоемких производственных работ, который пересекается с научными, клиническими, инженерно-техническими и другими дисциплинами. Для интеграции и развития таких многопрофильных форм деятельности необходим системный программный подход, в рамках которого осуществляется координированное и долгосрочное планирование с целью взаимосвязи по ресурсам, исполнителям и срокам реализации комплекса научно-исследовательских, опытно-конструкторских, производственных, социально-экономических, организационно-хозяйственных и других мероприятий, обеспечивающих эффективное решение поставленных задач.

2.1. Формирование материально-технической базы производства в рамках ОСТ 64-002-86 в соответствии с "Положением о порядке получения разрешения (лицензии) на промышленное производство и реализацию производителями лекарственных средств. Министерство здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации от 3.03.1994 г.", с учетом требований РД 64-125-91 "Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)".

2.2. Разработка нормативно-технической и технологической документации (НТД и ТД) на производство в условиях гермозоны-GMP биопрепаратов крови, средств контроля и стандартизации.

2.3. Согласование и утверждение разработанной НТД и ТД на производство биопрепаратов крови и средств контроля за качеством биопрепаратов крови в соответствии с установленным порядком.

2.4. Проведение организационных и других заключительных мероприятий, связанных с лицензированием производства биопрепаратов крови и средств контроля за их качеством, освоение промышленного выпуска медицинской продукции.

2.5. Подготовка кадров в междисциплинарной области знаний, способных проводить работы на всех стадиях инновационного цикла, масштабировать и внедрять НТД и ТД на производство лекарственных средств и диагностикумов.

5.1. Сырьевые ресурсы Удмуртской Республики

Материально-техническая база Республиканской службы крови рассчитана на ежегодную заготовку 24000 л донорской крови и 10000 л донорской плазмы в год. На фоне экономического кризиса произошло снижение заготовки донорской крови, а объем донорской плазмы в 1995 году составил 7409 л.

Важнейшим аспектом реализации Республиканской целевой программы является долгосрочное и координированное планирование настоящих и прогнозируемых потребностей лечебно-профилактических учреждений Удмуртской Республики в цельной крови и плазме, компонентах крови и биопрепаратах крови. Ниже приводится расчет прогнозируемых потребностей в донорской плазме, составленной на основании рекомендаций ВОЗ и с учетом эндемичной специфики Удмуртской Республики. Именно природная очаговость территории Республики по клещевому энцефалиту и геморрагической лихорадке, а также современные технологии гемотрансфузионной терапии позволяют внести в принципиальную схему расчета несущественные корректировки.

При населении Удмуртской Республики 1.64 млн.человек для обеспечения больных гемофилией жизненно важным биопрепаратом "криопреципитат" необходимо ежегодно заготавливать 5250 л плазмы. На одного больного - 20 000 MB фактора VIII при комбинированной схеме лечения криопреципитатом и концентратом фактора VIII. При среднем выходе фактора VIII приблизительно 300 ME на 1 л свежей плазмы, потребность в донорской плазме на одного больного составляет 70 л. При населении Удмуртской Республики 1.64 млн.человек частота заболеваемостью гемофилией составляет около 75 человек, т.е. 5250 л донорской плазмы необходимы УР для производства гемостатических биопрепаратов.

Внесенные изменения: минимум 10000 МЕ/год фактора VIII в соответствии с рекомендациями рабочей группы ISBT увеличен до 20000 МЕ/год.

Из-за эндемичности региона по клещевому энцефалиту и геморрагической лихорадке именно Удмуртская Республика испытывает наивысшую потребность в специфических иммуноглобулиновых биопрепаратах. Сырьевое обеспечение производства средств этиотропного лечения и профилактики региональных вирусных эндемий предполагает модернизацию материально-технической базы для заготовки иммунной донорской плазмы в соответствии с достижениями ресурсосберегающих технологий. Без ущерба для здоровья доноров при адекватном финансировании Республиканской станции переливания крови (РСПК) объем заготовки донорской плазмы можно увеличить до 14 000 л, в т.ч. до 2000 л иммунной донорской плазмы с антивирусной активностью и "природно-очаговой специфичностью". Именно в Удмуртской Республике заготовку иммунной донорской плазмы необходимо и возможно организовать с минимальными финансовыми затратами за счет внедрения р систему заготовки оптимальной комбинации скрининговых тестов и повышения технической оснащенности производства клеточных компонентов и переработки крови.

Дополнительной расходной статьей бюджетного финансирования является расширение комбинации скрининговых тестов и внедрение в систему заготовки донорской плазмы необходимых исследований на наличие антител к вирусу клещевого энцефалита и вирусу геморрагической лихорадки.

Профессиональным и экономически целесообразным вариантом реализации данного мероприятия является целевое расходование средств на закупку диагностических средств, действительно необходимых здравоохранению Удмуртской Республики. Теоретическая иммунохимия, а также клинический опыт, накопленный в Удмуртской Республике, однозначно свидетельствуют, что результаты иммуноферментного определения вирусоносительства клещей характеризуются низкой прогностической ценностью и не могут использоваться в качестве основания для дифференцированного введения специфического иммуноглобулина. Иммуноферментное тестирование антител к вирусу клещевого энцефалита или геморрагической лихорадки, помимо производственного назначения, может использоваться в клинической практике для постановки диагноза и мониторинга лечения.

Для удовлетворения потребности клинических подразделений Удмуртской Республики в препаратах альбумина предлагается использовать 5 250 л плазмы, которые необходимы для производства криопреципитата и фактора VIII , а также 4000 л иммунной донорской плазмы, которая в комплексной схеме фракционирования позволяет получать специфические иммуноглобулины и препараты альбумина.

Организация заготовки дополнительного количества донорской плазмы, в т.ч. иммунной донорской плазмы требует выполнения комплекса мероприятий по расширению и совершенствованию материально-технической базы, в т.ч. технической и технологической модернизации отделений и служб Республиканской станции переливания крови (РСПК). Только таким образом можно создать сырьевую основу и организовать экономически целесообразное плазмоперерабатывающее подразделение РСПК для обеспечения гемостатическими и комплексными биопрепаратами лечебно-профилактических учреждений Удмуртской Республики в физиологически сбалансированных объемах.

5.2. Материально-техническое обеспечение

ОАО "Ижевский радиозавод" располагает невостребованными производственными подразделениями типа гермозон-GMP. Рабочие параметры гермозоны полностью соответствуют отечественному стандарту и наиболее близки к международным требованиям GMP, которые разработаны для производства высококачественных лекарственных средств. Необходимый класс чистоты гермозоны - GMP ОАО "Ижевский радиозавод" позволяет использовать в технологии производства белковых субстанций современные хроматографические подходы, характеризующиеся высокой эффективностью и селективностью фракционирования. Подобные методы промышленного фракционирования, включенные в принципиальную технологическую схему, обеспечивают удаление физиологически опасных примесных белков из состава биопрепаратов крови, приготовленных из некондиционного сырья типа абортно-плацентарной крови (сыворотки).

5.3. Кадровое обеспечение

Во исполнение постановления Совета Министров Удмуртской Республики N 588 от 22 декабря 1993 года "О создании Республиканского научно-производственного комплекса по разработке, выпуску и контролю наукоемких биопрепаратов медицинского, ветеринарного назначения". Удмуртский государственный университет открыл новое научно-исследовательское, образовательное и производственное подразделение - факультет биотехнологии. Основной целью организации факультета является подготовка биохимиков - биотехнологов для работы в республиканской отрасли биологического производства. В рамках факультета Специализированную подготовку кадров по технической (промышленной) биохимии осуществляет кафедра биохимии и кафедра иммунологии.

К настоящему времени Университет разработал и утвердил в установленном в Российской Федерации порядке НТД на технологию производства иммуноглобулиновых препаратов нового поколения. Технология производства иммуноглобулина полностью сохраняет активность антител, гарантирует высокую чистоту иммуноглобулиновой фракции и отсутствие любых инфекционных агентов, в т.ч. вирусных частиц. Общая схема контролирования и паспортизации готового продукта соответствует современным достижениям зарубежной практики стандартизации медицинских препаратов аналогичного назначения.

Прошли всесторонний контроль 2 серии субстанции иммуноглобулина нормального человека из плацентарной сыворотки крови. В нормативно-техническую базу введены 8 дополнительных показателей качества дня объективной оценки препарата на отсутствие физиологически опасных для здоровья человека примесных белков.

На основе межведомственного объединения в Удмуртской Республике сформировано подразделение с целевым развитием материально-технической и методической базы в сфере масштабирования медицинской, (биологической) продукции, организован межвузовский центр иммунокоррекции, биологического моделирования и клинических испытаний.

С целью укрепления кадров, исполняющих в Удмуртской Республике программные мероприятия, через систему договоров экспертные, координирующие и учебно-педагогические функции возложены также на профилированные НИИ Министерства здравоохранения РФ и Российскую академию медицинских наук, входящих в единую систему национальных органов контроля в области разработки НТД и освоения промышленного выпуска лекарственных средств.

7.1. Органы управления

7.2. Основные функции органов управления Программой