Приложение N 2. Указания по моделированию асептического процесса в производстве стерильных лекарственных препаратов

ПРИЛОЖЕНИЕ N 2
к Руководству по асептическим
процессам в фармацевтическом
производстве

Указания
по моделированию асептического процесса в производстве стерильных лекарственных препаратов

I. Общие положения

1. Для оценки возможностей надлежащего выполнения технологических процессов в асептическом процессе в производстве стерильных лекарственных препаратов (далее - асептический процесс) используют проведение одного или нескольких моделирований асептического процесса. Моделирование асептического процесса имитирует выполнение асептического процесса в реальных условиях со стадии стерилизации продукта и компонентов до стадии герметизации первичной упаковки (а также любого последующего процесса (стадии) после герметизации первичной упаковки, которые могут повлиять на сохранение целостности и герметичности первичной упаковки), заменяя при моделировании стерильный продукт микробиологической питательной средой.

2. Моделирование асептического процесса, как правило, включает в себя стадию контакта открытой питательной среды с поверхностями оборудования, первичной упаковки, окружающей средой в критической производственной зоне, а также вмешательство персонала в технологических процесс во время этого контакта, чтобы как можно более точно имитировать аналогичное воздействие, которому будет подвергаться продукт в процессе рутинного производства. После этого результаты моделирования асептического процесса подвергаются анализу, чтобы рассчитать какой процент первичных упаковок лекарственного препарата может быть контаминирован во время реальных операций асептического процесса.

3. Моделирование асептического процесса не позволяет получить информацию, относительно непосредственной стерильности конкретной серии продукта. Результаты моделирования асептического процесса не соответствующие требуемым критериям приемлемости, не обязательно указывают на проблему стерильности для какой-либо конкретной серии продукта, произведенного перед таким моделированием. Это несоответствие является показателем того, что во время моделирования асептического процесса произошло какое-то событие, приведшее к контаминации одной или нескольких первичных упаковок продукта. Аналогично, успешное выполнение любого корректирующего вмешательства какой-либо техники или практики в асептический процесс с высоким риском контаминации, во время его моделирования само по себе не оправдывает использование данного корректирующего вмешательства или приемлемость такого корректирующего вмешательства в процессе рутинного производства. Моделирование асептического процесса является одним из инструментов для оценки риска контаминации (загрязнения) во время выполнения производственных стадий, при производстве стерильного продукта.

II. Основные принципы моделирования асептического процесса

1. Количество и частота моделирований

4. Выбор количества и видов проводимого моделирования асептического процесса должен основываться на оценке рисков, контаминации (загрязнения) связанных с производственным процессом или введенных значительных изменениях в производственный процесс. Новые производственные участки и новые производственные процессы следует рассматривать по-разному с точки зрения концепции оценки рисков.

5. Для нового объекта на производственной площадке или производственного процесса, моделирование асептического процесса проводится в рамках общих мероприятий по валидации процесса производства. Первоначальное моделирование асептического процесса как правило выполняется после завершения следующего комплекса работ:

квалификация оборудования и помещений;

валидация процессов стерилизации;

внедрение процедур деконтаминации;

подготовка персонала и аттестация процедур переодевания;

разработка производителем программы и процедур мониторинга окружающей производственной среды;

разработка производителем стандартных операционных процедур.

6. Для определения количества моделирований асептического процесса можно использовать методы управления рисками. Для нового технологического объекта, линии фасования или асептического производственного процесса следует провести по крайней мере, 3 последовательных успешных моделирований асептического процесса. В последующем повторные моделирования асептического процесса следует проводить, по крайней мере, раз в 6 месяцев. На основе применения методов анализа риска может потребоваться проведение дополнительного моделирования асептического процесса при оценке внесенных изменений в технологические процедуры, рутинную производственную практику или конфигурацию оборудования.

7. Для изоляторов, обеспечивающих надежное разделение и повышенный уровень защиты продукта от загрязнения, может применяться более гибкий подход при определении необходимого количества моделирований асептического процесса.

2. Моделирование условий наихудшего сценария

8. При валидации фармацевтических процессов широко применяется метод моделирования условий наихудшего сценария - проведения асептического процесса в условиях поддержания крайних значений приемлемого рабочего диапазона. При моделировании условий наихудшего сценария получение приемлемых результатов асептического процесса позволяет с наибольшей долей вероятности подтвердить надежность системы при обычных условиях асептического процесса. Моделирование условий наихудшего сценария не означает создание искусственных условий асептического процесса, которые превышают предельно допустимые крайний значения его диапазона, и (или) условий, которые могут вызвать сбой в работе или отказ системы. Условия наихудшего сценария варьируются в зависимости от вида валидируемых операций или оценке риска загрязнения. Например, моделирование условий наихудшего сценария в асептическом процессе с вероятным перемещением персонала между производственными зонами выполняют с использованием максимального количества персонала в течение производственного цикла, поскольку операция смены одежды персоналом является основным источником микробиологического загрязнения в асептическом процессе. В то же время выполнение моделирования асептического процесса с привлечением меньшего количества персонала, может быть целесообразно для валидации технологических процессов с высоким риском загрязнения, связанным с немеханизированными (ручными) операциями, поскольку приводит к более интенсивному движению операторов во время асептического процесса.

9. Другие примеры моделирования условий наихудшего сценария могут включать в себя следующее:

использование помещения (оборудования) через максимальный период времени после окончания санитарной обработки (стерилизации) (время выдерживания после очистки);

использование самой низкой скорости фасования для контейнера наибольшего размера (максимальная экспозиция продукта в окружающей производственной среде);

использование самой высокой скорости фасования для контейнеров наименьшего размера (сложность обслуживания конвейера).

10. Условия наихудшего сценария, выбранные для включения в моделирование асептического процесса, следует установить заранее на основании изучения характеристик технологических операций. Идентифицировать соответствующие условия наихудшего сценария следует путем проведения оценки результатов моделирования асептического процесса, с учетом приемлемых диапазонов соответствующих переменных и вероятности их негативного микробиологического воздействия на асептический производственный процесс. Во время такой оценки следует применять принципы управления рисками. В выводах по результатам такой оценки следует указать значения переменных, выбранных как условия наихудшего сценария, и обосновать выбор каждой переменной.

3. Оценка риска

11. Опасность загрязнения продукта, связанная с асептическим процессом, заключается в возможности выпуска нестерильного лекарственного препарата или в возможности выпуска лекарственного препарата, содержащего пирогены. Оценка риска для асептического процесса может проводиться в целях:

а) определения, идентификации и оценки технологических стадий асептического процесса и вмешательств, на которых имеется потенциальный риск отрицательного воздействия на обеспечение стерильности продукта;

б) определения условий наихудших сценариев, в зависимости от размеров контейнера, конфигурации линии, скорости работы линии, условий эксплуатации линии, размера промышленной серии.

12. Оценку риска следует оформить в письменном виде и довести до сведения заинтересованных участников производственного процесса, включая службу качества.

13. Если возможно, с технологической точки зрения следует принять меры, для снижения идентифицированного риска путем устранения или изменения стадий асептического процесса с наличием такого риска, а также модернизации помещения, оборудования и доработки асептического процесса.

14. Для гарантии того, что все запланированные мероприятия при моделировании асептического процесса выполнены правильно, следует организовать наблюдение за моделированием асептического процесса. Наблюдение может также использоваться в целях усовершенствования асептического поведения персонала и методики его подготовки.

15. Наблюдение за моделированием асептического процесса начинают с момента сборки и настройки оборудования, и продолжают до тех пор, пока моделирование асептического процесса не завершится. Наблюдение выполняют лица, обладающие знаниями и достаточной компетентностью для оценки надлежащего соблюдения асептической техники операторами и их поведения. Наблюдение должно гарантировать, что асептические действия в ходе моделирования процесса были выполнены должным образом и обеспечивают получение реальных оценок контроля стерильности.

16. Результаты наблюдения за моделированием асептического процесса оформляются в письменном виде и (или) записываются на видео. Использование видеозаписи имеет преимущество, так как действия персонала во время моделирования асептического процесса в дальнейшем могут быть рассмотрены подробно, и могут помочь при подготовке или расследовании причин неудачных испытаний.

III. Последовательность выполнения работ при моделировании асептического процесса

17. При моделировании асептического процесса работы следует выполнять в следующей последовательности:

а) подтвердить удовлетворительный текущий статус квалификации, валидации и эксплуатации асептического процесса, стерилизации систем;

б) определить асептический процесс, подлежащий моделированию и его параметры, в том числе:

асептическое приготовление, оборудование и операции;

асептическое наполнение, оборудование и операции;

условия эксплуатации производственной линии (оборудования);

количество операторов;

настройки производственной линии (оборудования), неотъемлемое вмешательство и корректирующее вмешательство, остановки процесса;

продолжительность процесса, включая перерывы и пересменку операторов;

условия окружающей производственной среды, потоков воздуха, температуру и влажность, перепады давлений;

в) определить условия выполнения моделирования асептического процесса для асептического процесса, выбранного в подпункте "б" настоящего пункта;

г) разработать план моделирования асептического процесса с обоснованием условий моделирования асептического процесса и критериев приемлемости;

д) разработать формы для записи хода выполнения моделирования асептического процесса.

е) выполнить моделирование асептического процесса и провести его контроль в соответствии с разработанным планом и документацией на серию (не менее 3 прогонов для начального моделирования асептического процесса и 1 или более прогонов для периодического подтверждения статуса асептического процесса);

ж) провести проверку целостности первичных упаковок, учет упаковок лекарственных препаратов, удовлетворяющих критериям приемлемости;

з) организовать переворачивание всех первичных упаковок перед их инкубацией для обеспечения контакта расфасованной среды со всеми внутренними поверхностями контейнера и укупорочной системы;

и) инкубировать первичные упаковки, удовлетворяющие критериям приемлемости при определенной температуре и в течение установленного времени;

к) провести учет и осмотр квалифицированным персоналом первичных упаковок после инкубации. Выявить все упаковки с положительными признаками микробиологического роста. Установить и исследовать причину загрязнения для всех целых первичных упаковок с расфасованной средой, проявляющих признаки роста микроорганизмов;

л) провести испытания по стимулированию роста в постинкубационных первичных упаковках с расфасованной средой;

м) оформить в письменном виде результаты моделирования асептического процесса, провести их оценку и сделать заключение в отчете, утвержденном службой обеспечения качества;

н) идентифицировать и оформить документальные свидетельства на операторов, участвовавших в моделировании асептического процесса, и указать срок их аттестации.

IV. План моделирования асептического процесса и записи

18. До начала испытаний по моделированию асептического процесса следует подготовить, согласовать и утвердить письменный план моделирования асептического процесса.

В письменный план моделирования асептического процесса должны быть включены все неотъемлемые вмешательства с учетом их количества, вида и сложности, а также корректирующие вмешательства и события (например, техническое обслуживание, остановка и регулировка оборудования). Для линий асептического розлива, которые используют аналогичные конфигурации сборки и настройки оборудования, при планировании моделирования асептического процесса следует использовать конфигурации условий наихудшего сценария.

19. Выполнение вмешательств должно осуществляться аттестованным персоналом, в том числе инженерно-техническим, с соблюдением процедур, установленных планом моделирования асептического процесса. Например, если производитель в процессе моделирования асептического процесса изучал поломку оборудования, то поскольку частоту возникновения поломок, замены деталей или других нештатных корректирующих действий трудно предсказать такие виды корректирующих вмешательств должны быть изучены им предварительно во время выполнения рутинной операции асептического процесса, а связанные с ними действия аттестованы на эффективность.

20. План моделирования асептического процесса включает в себя:

предварительную проверку статуса квалификации критических систем, аттестации персонала, валидации производственных процессов перед выполнением испытаний по моделированию асептического процесса;

обоснование выбранных параметров моделирования условий наихудшего сценария;

определение производственного процесса для моделирования асептического процесса;

определение помещения или помещений, в которых будет проводиться моделирование асептических процессов;

определение производственной линии и оборудования асептического наполнения (асептического розлива), в том числе конфигурации трубопроводов, при наличии нескольких конфигураций;

выбор вида первичной упаковки и минимальное количество первичных упаковок, подлежащих наполнению;

установление скорости работы производственной линии;

выбор вида питательных сред и объема для асептического наполнения (асептического розлива) первичных упаковок;

выбор количества и вида вмешательств и остановок асептического процесса;

выбор температуры и продолжительности инкубации для наполненных первичных упаковок;

обоснование, в случае исключения первичных упаковок из инкубации;

продолжительность моделирования асептического процесса;

продолжительность обычного фасования производственной серии;

определение условий, которые могут привести к признанию результатов моделирования асептического процесса недействительными, и полномочий персонала на принятие решений;

описание количества, данных и конкретных обязанностей участников моделирования асептического процесса;

мониторинг состояния окружающей производственной среды;

определение порядка записей и другой документации на серию лекарственного препарата (с указанием ее вида);

выбор критериев приемлемости для всех видов деятельности по моделированию асептического процесса;

описание требований к отчету о моделировании асептического процесса.

21. Записи по выполнению моделирования асептического процесса должны быть выполнены так же, как и при рутинном производстве серий, включать в себя все обычные данные и требования к подписям. Вся информация, которая вносится в записи по серийному производству, также должна прилагаться к записям моделируемой серии (например, записи по очистке и стерилизации используемых единиц оборудования, этикетки для материалов первичной упаковки и т.д.). Все вмешательства (неотъемлемые и корректирующие), необходимые для поддержания работы, а также остановки линии асептического наполнения (асептического розлива), должны оформляться в письменном виде с указанием вида вмешательства, времени, когда вмешательство произошло, участвующих операторов, длительности вмешательства или сбоя, и номера заполненного в это время поддона или лотка.

22. Записи включают в себя следующее, но не ограничиваются этим:

фамилии лиц, участвующих в моделировании асептического процесса;

количество расфасованных первичных упаковок;

количество инкубированных первичных упаковок;

время начала, температуру и продолжительность инкубации первичных упаковок с питательной средой;

количество контаминированных упаковок и номер (номера) лотка (поддона), в которых обнаружена контаминация;

количество первичных упаковок, удаленных при проверке перед инкубацией и их описание (например, поврежденный флакон, нарушенная герметичность);

проверка ростовых свойств среды (после инкубации);

учет расфасованных первичных упаковок;

данные о стерилизации питательной среды;

данные идентификации фильтра и результаты испытаний фильтра на целостность;

результаты мониторинга окружающей производственной среды и персонала;

записи или журнал плановых и внеплановых событий, в том числе произошедших в помещении асептического наполнения (асептического розлива), которые могут оказать влияние на результаты испытаний;

описание любых отклонений от плана и принятых действий.

Все записи по моделирующей серии должны быть датированы, подписаны и утверждены в установленном порядке.

V. Особенности моделирования асептического процесса для различных лекарственных форм

23. Необходимой частью моделирования асептического процесса являются любые асептические операции, выполняемые во время приготовления лекарственной формы согласно производственной рецептуре. Если при моделировании асептического процесса используется питательная среда, ее предварительная стерилизация не должна проводиться способом, идентичным тому, который используется в процессе производства для продукта. Например, в моделирование асептического процесса не следует включать валидацию стерилизующей фильтрации, поскольку различия в площади фильтра, фильтрующем материале и т.д. между моделированным и реальным асептическим процессом, являются приемлемыми при условии, что эти изменения не приводят к модификации асептического процесса или устраняют стадию производственного процесса, которая может отрицательно повлиять на гарантию стерильности продукта.

1. Асептические процессы смешивания (приготовления) для любых продуктов

24. Моделирование асептического процесса смешивания (приготовления) может выполняться как самостоятельное мероприятие или быть полностью интегрированным в асептический процесс фасования.

25. Испытания по моделированию асептического процесса смешивания (приготовления) должны позволять оценить все асептические операции, выполняемые после стерилизации материалов, используемых в этом производственном процессе, при этом следует дополнительно учитывать следующее:

а) испытания асептических стадий процесса смешивания (приготовления) для продукта, который является раствором, могут ограничиваться проверкой настройки, отбором проб и испытанием фильтра на целостность в месте его установки;

б) испытания асептических стадий процесса смешивания (приготовления) для суспензий, мазей и других не фильтруемых лекарственных препаратов могут требовать проведения оценки целого ряда асептических стадий, (например, добавление стерильного порошка, гомогенизация и др.);

в) испытания асептических стадий для процессов, требующих добавления стерильных порошков в контейнеры следует проводить с использованием подходящего материала плацебо, идентичного материалу, который используется в оцениваемом асептическом процессе;

г) испытания асептических стадий для процессов смешивания, измельчения и разделения, проводимые на участке производства стерильных порошков, требуют аналогичного подхода к проведению.

26. Стерилизация оборудования и компонентов, а также проверка их целостности после стерилизации, валидируется независимо от моделирования асептического процесса.

2. Жидкие продукты (растворы)

Операции смешивания

27. После стерилизации жидкая питательная среда должна проходить через цепочку оборудования, идентичную фактическому серийному производству. Моделируются все рутинные асептические процессы, используемые в производстве серии лекарственного препарата (например, отбор проб, асептические соединения и т.д.). Следует моделировать любые асептические манипуляции, осуществляемые во время и в конце периода выдержки (например, отбор проб, повторная фильтрация и рециркуляция продукта).

Операции асептического наполнения (асептического розлива)

28. Контейнеры и укупорочные средства (при необходимости), оборудование, вступающие в контакт с продуктом, должны быть подготовлены в соответствии со стандартными операционным процедурами производителя лекарственных препаратов. Готовая жидкая питательная среда хранится в сосуде, в течение максимально допустимого производственным процессом времени перед началом имитационного испытания. Если нерасфасованный раствор лекарственного препарата в рутинном производстве хранится охлажденным, то такие же условия должны соблюдаться и для жидкой питательной среды при моделировании асептического процесса.

29. Машина асептического розлива должна работать на заранее определенной скорости наполнения для используемого в рутинном производстве размера контейнера. Наполненные жидкой питательной средой контейнеры герметизируют и составляют в последовательно пронумерованные лотки или ящики. Если возможно следует записать время сбора каждой партии, что позволит установить связь контаминированных первичных упаковок с приблизительным временем и видом производственной манипуляции, моделируемой во время асептического розлива среды. Заполненные и герметизированные контейнеры переворачивают горлом вниз для обеспечения контакта всех внутренних поверхностей контейнера и укупорочной системы с жидкой питательной средой.

Продукты в полимерных контейнерах

30. Ушные и глазные капли как правило, упаковываются в полимерные контейнеры. Контейнеры, прокладки, компоненты укупорки и, где применимо, дополнительные укупорочные приспособления подвергаются такой же обработке как при рутинном производственном процессе. Взамен стерилизации теплом используется стерилизация облучением или обработкой оксидом этилена. Несмотря на то что, при проведении моделирования асептического процесса следует использовать прозрачные контейнеры, полимерный материал обычно не достаточно прозрачен и это затрудняет идентификацию контаминированных контейнеров, в которых наблюдается только легкое помутнение среды, в качестве индикатора контаминации. В таких случаях визуальный осмотр при естественном и искусственном освещении будет недостаточным. Если используются непрозрачные контейнеры следует извлечь все содержимое контейнера для исследования.

3. Лиофилизированные продукты

31. Большинство лиофилизированных продуктов на промежуточных стадиях производства являются асептическими растворами, которые передаются в стерилизованные камеры лиофилизации после асептического розлива в контейнеры (первичную упаковку). В промышленном производстве лиофилизированных продуктов используются различные системы укупорки контейнеров (например, флакон с рифленой пробкой, флакон с комбинацией пробки и колпачка, многокамерный флакон, преднаполненный многокамерный шприц). Применение иных менее распространенных упаковок может потребовать дальнейшей адаптации методов моделирования асептического процесса, описанных в настоящем подразделе.

32. Методы, используемые для моделирования асептического процесса лиофилизации, как правило, аналогичны тем, которые используются для моделирования асептического процесса для асептического розлива раствора с добавлением стадий транспортировки, загрузки, лиофильной сушки, окончательного укупоривания, выгрузки и стадии обкатки колпачком. Также возможно применение других подходов для моделирования асептического процесса лиофилизации.

Моделирование загрузки (выгрузки) лиофилизированных продуктов с укороченным временем выдержки

33. При моделировании загрузки (выгрузки) лиофилизированных продуктов с укороченным временем выдержки этих продуктов флаконы заполняются жидкой питательной средой, в них не плотно (негерметично) вставляются пробки. Контейнеры загружаются в лиофилизатор при температуре окружающей производственной среды. В камере создается неполный вакуум (недостаточный, чтобы вызвать кипение жидкой питательной среды) и этот уровень разрежения удерживается в течение заранее определенного времени. При этом жидкая питательная среда не замерзает и это позволяет устранить проблему, связанную с нарушением жизнеспособности микроорганизмов в процессе замораживания или неспособностью замороженной среды обеспечивать рост микроорганизмов. Затем камера вентилируется и пробки плотно укупориваются давлением противней в камере. Укупоренные контейнеры удаляются из зоны асептической обработки и обкатываются колпачками.

При моделировании загрузки (выгрузки) лиофилизированных продуктов с укороченным временем выдержки основное внимание следует уделить оценке процесса загрузки и операций по обкатке (герметизации) контейнеров, которые, как предполагается, являются самым большим источником потенциального загрязнения.

Моделирование асептического процесса лиофилизации

34. Флаконы заполняют неразбавленной жидкой питательной средой, не плотно (негерметично) укупоривают пробками, транспортируют к лиофилизатору и загружают в камеру лиофилизации. В камере создается частичный вакуум (недостаточный, чтобы вызвать кипение жидкой питательной среды) и флаконы с жидкой питательной средой выдерживают при температуре окружающей производственной среды в течение периода времени, соответствующего нормальному процессу лиофилизации. Полностью укупоренные флаконы выгружают из камеры лиофилизации и обкатывают колпачками. Неудобством данного подхода является его трудоемкость для выполнения вследствие продления моделирования асептического процесса лиофилизации до полной продолжительности цикла лиофилизации.

Специфичные условия

35. При производстве лиофилизированных продуктов для сброса вакуума в камере лиофилизации обычно используют стерильные инертные газы. Эти газы могут оставаться во флаконах с продуктами после герметизации флаконов. Если в качестве жидкой питательной среды для моделирования процесса используется соево-казеиновый бульон, для обеспечения аэробных условий роста микроорганизмов взамен инертного газа следует использовать воздух. Введение воздуха взамен инертного газа в моделируемый процесс не должно само по себе создавать благоприятные условия для роста микроорганизмов в моделируемом асептическом процессе или создавать "лучшие условия" в сравнении с обычными условиями этого производственного процесса. Использование инертного газа и анаэробной питательной среды (например, тиогликолевая среда) для заполнения флаконов будет целесообразно, если было установлено постоянное наличие загрязнения в виде строго анаэробных организмов (при мониторинге окружающей производственной среды или, что более вероятно, во время испытания готового продукта на стерильность). Если при мониторинге окружающей производственной среды или испытании готового продукта на стерильность анаэробы не были обнаружены, во время моделирования асептического процесса лиофилизации следует использовать для заполнения флаконов соево-казеиновую среду и воздух.

4. Суспензии

36. Производство стерильных суспензий не настолько распространено, как производство стерильных растворов. Стерильные суспензии используются для введения нерастворимых стерильных материалов (например, некоторые антибиотики, вакцины и стероидные гормоны). При моделировании асептического процесса для суспензий имитируют операции, применяемые при приготовлении и фасовании суспензий.

Процедуры моделирования асептического процесса должны включать в себя определенные этапы производства суспензий, включая стерилизацию транспортной тары, добавление стерильного порошка и гомогенизацию суспензии. Наиболее простой адаптацией моделирования асептического стандартного процесса с использованием жидкой питательной среды является добавление стерильного порошка плацебо в емкость с жидкой питательной средой. При этом моделируется критическая стадия производственного процесса, характерная для производства суспензий: добавление стерильного твердого вещества в асептических условиях.

37. Фасование жидкой питательной среды должно осуществляться способом, аналогичным способу для асептического наполнения (асептического розлива) растворов, с внесением необходимых изменений в настройку линии для асептического розлива суспензий. Если для асептического наполнения (асептического розлива) суспензий используются рециркуляционные линии, промежуточные емкости, мешалки и другие модификации производственной линии, их следует использовать и при моделировании асептического процесса путем фасования жидкой питательной среды.

5. Мягкие лекарственные формы (мази, кремы, эмульсии, гели)

38. Приготовление модельной формы осуществляется аналогично процедурам, описанным в пунктах 27-37 настоящих Указаний для приготовления модельных растворов или суспензий, с использованием метода, точно имитирующего реальное приготовление продукта в условиях рутинного промышленного процесса. Для более точной имитации характеристик асептического наполнения (асептического розлива) на фасовочном оборудовании может возникнуть необходимость в приготовлении более вязкой питательной среды для моделирования асептического процесса.

Фасование стерильных мазей, как правило, производится на машинах, совершенно отличных от машин асептического розлива жидкостей во флаконы, шприцы или ампулы. Различия в конструкции и эксплуатации оборудования не имеют существенного значения, основной подход к моделированию асептического процесса фасования питательной среды похож на моделирование асептического процесса фасования для других лекарственных форм.

39. После инкубации заполненных туб (непрозрачных контейнеров) при просмотре первичных упаковок для проверки качества асептического процесса приемлемой процедурой является выдавливание материала из отдельных туб в стеклянные контейнеры и их последующий индивидуальный осмотр. Следует соблюдать осторожность при выдавливании содержимого тубы и его просмотре, чтобы можно было обнаружить пристеночный рост микроорганизмов. В качестве альтернативной методики можно использовать специальные тубы, стенки которых не содержат матирующих добавок. Для моделирования асептического процесса фасования на оборудовании, предназначенном для вязких жидкостей, может потребоваться введение загустителей в питательную среду.

6. Порошки

40. Для производства стерильных порошков требуются процессы и оборудование, отличные от асептического производства других стерильных лекарственных форм.

41. Операции моделирования асептического процесса приготовления стерильных порошков включают в себя моделирование асептического процесса в случае, если перед фасованием стерильные фармацевтические субстанции смешивают со стерильными буферными веществами, консервантами и другими стерильными материалами. Смешивание, измельчение, фракционирование и другие процедуры, выполняемые на участке фасования, могут быть смоделированы с использованием соответствующего порошка плацебо, используя те же методы, которые применяются во время рутинного производственного процесса.

42. Оборудование для фасования сухих порошков существенно отличается от оборудования для фасования жидкостей. Использование питательной среды при оценке процесса фасования сухих порошков часто требует двух отдельных операций фасования (для жидкой среды и для порошка плацебо). Индивидуальный вклад загрязнения от каждого из этих самостоятельных этапов моделирования асептического процесса фасования может увеличить общий риск контаминации.

43. К выполнению моделирования асептического процесса для порошков возможны следующие подходы:

а) замена порошка путем фасования жидкой питательной среды на линии рассыпки;

б) фасование инертного порошка с предварительным или последующим фасованием жидкой питательной среды.

Выбор одного из этих подходов будет определяться конструкцией имеющегося оборудования, а также наличием рабочего пространства на линии фасования.

44. При моделировании асептического процесса фасования порошков с применением подходов, перечисленных в пункте 43 настоящих Указаний, учитываются следующие особенности:

а) замена порошка путем фасования жидкой питательной среды на линии рассыпки. При данном подходе жидкая среда вводится в качестве прямого заменителя стерильного порошка в бункер наполнения. Некоторые машины наполнения порошками одновременно конструкционно приспособлены к асептическому розливу жидкостей без необходимости внесения существенных изменений в процесс их работы. Несмотря на то, что на таком оборудовании нельзя разливать жидкость с той же степенью однородности дозирования, с которой расфасовывают порошки, его универсальность значительно упрощает процесс моделирования асептического процесса фасования на таком оборудовании. Методы, используемые для внесения жидкой питательной среды, отличаются от тех, которые используются при наполнении контейнеров порошками, но это требует незначительной адаптации оборудования к процессу моделирования асептического процесса фасования в отличие от изменений, необходимых для других типов машин. Преимуществом данного подхода является значительное упрощение проведения моделирования асептического процесса фасования, поскольку в процессе используется только одна машина для фасования. К неудобствам можно отнести то, что настройка оборудования на подачу жидкой среды может отличаться от настроек оборудования для рассыпки порошка. Имеются также машины для наполнения порошками, снабженные опцией для асептического розлива жидкостей; такая опция используется только для моделирования асептического процесса фасования. К неудобствам использования таких машин относится их работа на более низкой скорости из-за конструктивных особенностей машин;

б) фасование инертного порошка с предварительным или последующим фасованием жидкой питательной среды. Этот подход применяют, если оборудование не приспособлено к асептическому розливу жидкости. В таком случае, в зависимости от наличия места и конфигурации линии фасования порошка, до нее или после нее добавляют машину для фасования жидкости.

Фасование жидкости и последующее фасование порошка на линии

45. Перед линией фасования порошка добавляют машину для фасования жидкостей. В первичные упаковки вначале добавляют определенный объем жидкой питательной среды (соответствующий объему при асептическом розливе жидкости) с последующим асептическим наполнением первичной упаковки стерильным инертным порошком плацебо.

Фасование порошка и последующее фасование жидкости на линии

46. Если на производственной линии установить машину для фасования жидкостей перед машиной для фасования порошков не представляется технически возможным, то ее устанавливают после машины для фасования порошков. В первичные упаковки сначала фасуют стерильный инертный порошок плацебо с последующим добавлением определенного объема жидкой питательной среды (соответствующего объему при асептическом розливе жидкости).

47. К неудобствам подходов, описанных в пункте 46 настоящих Указаний, относится необходимость установки и квалификации на линии дополнительной машины асептического розлива, увеличение времени экспозиции открытых флаконов, возможность выброса порошка из флакона при фасовании в него жидкости.

Условия моделирования асептического процесса, специфичные для стерильных порошков

48. Для оценки дополнительно установленной в линии фасовки порошка системы асептического наполнения (асептического розлива) жидкости как возможного самостоятельного источника загрязнения целесообразно при моделировании асептического процесса фасования перед началом наполнения порошком заполнить некоторое количество контейнеров исключительно жидкой питательной средой и использовать их в качестве контрольных. Наличие контрольных контейнеров не является обязательным, но будет способствовать при расследовании неудачных результатов моделирования асептического процесса фасования.

7. Выбор и стерилизация инертного порошка (материала) плацебо

49. При проведении моделирования асептического процесса фасования суспензий, мазей, кремов и сухих порошков, обычным является использование стерильного инертного порошка (материала) плацебо. В качестве стерильного инертного порошка (материала) плацебо можно использовать стерильную сухую питательную среду, однако такую замену в ряде случаев трудно выполнить вследствие невозможности обеспечить необходимую тонкость помола порошка. Обращение и расфасовка любого материалом использованного в качестве плацебо, должны быть такими же, как и со стерильным порошком, моделирование асептического процесса которого выполняется. Обоснование пригодности замены материала фасуемым видом плацебо следует оформить в письменном виде.

Выбор порошка (материала) плацебо

50. При выборе порошка (материала) плацебо следует учитывать:

текучесть порошка (материала) плацебо;

легкость стерилизации (с использованием валидированного метода);

способность его диспергирования или растворения в выбранной среде с минимальным перемешиванием.

51. Выбранный порошок (материал) плацебо должен:

не оказывать негативного влияния на рост микроорганизмов;

легко обрабатываться в процессах, имитирующих приготовление производственной рецептуры лекарственных препаратов;

легко наполняться на оборудовании для рассыпки порошка.

Основными порошками (материалами) подходящими для плацебо являются лактоза, маннит, полиэтиленгликоль 6000 и хлорид натрия.

Стерилизация порошка (материала) плацебо

52. Выбор порошка (материала) плацебо включает в себя определение пригодного способа его стерилизации. Порошок (материал) плацебо должен быть стерилизован перед моделированием асептического процесса, а во время валидации асептического процесса следует проверить, что процесс стерилизации не оказывает существенного негативного влияния на свойства порошка (материала) плацебо. Наиболее распространенным методом стерилизации при моделировании асептического процесса является облучение, как правило, в герметично запаянном полимерном пакете, идентичном используемому для стерильных порошков в рутинном производственном процессе. Альтернативными способами стерилизации могут быть стерилизация газом, сухим жаром или посредством лиофилизации.

Наряду с порошком (материалом) плацебо, подготовленным для моделирующих испытаний, может использоваться дополнительный материал в отдельных пакетах - для контрольного испытания на стерильность после стерилизации. Впоследствии эти образцы могут служить в качестве отрицательного контроля для проведения испытаний, если будут какие-либо вопросы по стерильности порошка (материала) плацебо по результатам моделирования асептического процесса.

Испытание порошка плацебо на ингибирование

53. Для выбранного порошка (материала) плацебо следует выполнить испытания его способности поддерживать рост микроорганизмов с использованием фармакопейного метода. Следует также рассмотреть вопрос об испытании с нефармакопейными микроорганизмами, если они обнаруживаются в зоне асептического процесса (например, при мониторинге окружающей производственной среды и персонала, оценке изолятов из бионагрузки). Стерилизованный порошок (материал) плацебо диспергируют в стерильной воде для инъекций и добавляют в стерильную питательную среду в диапазоне концентраций, которые будут использоваться в моделировании асептического процесса. Две пробы среды для каждой концентрации плацебо засевают 10-100 КОЕ каждого из тестовых микроорганизмов. Положительные контроли готовят путем инокуляции микроорганизмами двух пробирок со средой, которая не содержит стерилизованный порошок (материал) плацебо. Во всех пробирках должны обнаруживаться явные признаки роста микроорганизмов в течение 7 дней инкубации при условиях моделирования асептического процесса.

Испытание порошка (материала) плацебо на растворимость

54. Следует определить растворимость порошка (материала) плацебо в требуемой концентрации в жидкой питательной среде перед началом моделирования асептического процесса. Следует зафиксировать, какое перемешивание требуется для растворения или диспергирования порошка (материала) плацебо, а также время и степень растворения. Если порошок (материал) плацебо не растворяется или не диспергируется полностью, следует провести повторные испытания при более низкой его концентрации или заменить порошок (материал) плацебо.

8. Моделирование асептического процесса других лекарственных форм

55. Моделирование асептического процесса производства других лекарственных форм (например, ингаляторы, аэрозоли, комбинации медицинских изделий с лекарственными препаратами, имплантаты) выполняют путем адаптации методов, описанных в пунктах 48-54 настоящих Указаний. Оценка их приемлемости может потребовать проведения разных видов испытания на стерильность для изделий, входящих в состав лекарственного препарата.

9. Моделирование асептического процесса для других технологий, применяемых в асептическом процессе

56. Надлежащее качество окружающей производственной среды для асептических процессов могут обеспечить следующие правильно спроектированные и эксплуатируемые асептические процессы, направленные на устранение вмешательства персонала в процессе производства:

барьерные системы с ограниченным доступом (RABS);

процесс "выдувания - наполнение - герметизация";

применение изоляторов.

Использование изоляторов и процессов с высокой степенью автоматизации с редкими вмешательствами персонала во время производства снижают риск загрязнения и обеспечивают большую гибкость производственного процесса при планировании асептического розлива питательной среды (размер серии моделирования асептического процесса, продолжительность наполнения и учет многократных смен персонала).

57. При оценке плана испытаний моделирования асептического процесса следует учитывать относительный риск и специфические особенности этих процессов.

Процессы "формование - наполнение - герметизация" и "выдувание - наполнение - герметизация"

58. При моделировании асептических процессов "формование - наполнение - герметизация" и "выдувание - наполнение - герметизация" в оценку результатов моделирования включают технологические условия, которые учитывают следующие специфические особенности этих асептических процессов:

просмотр загрязнения в полупрозрачном или непрозрачном полимерном контейнере;

вмешательства с ручными манипуляциями персонала в зонах выдувания, обрезки и регулировки (удаления), зоне сопел наполнения, в зоне асептического соединения и вмешательства с ручными манипуляции после фильтрации;

влияние операции обрезки на образование утечек из контейнеров после их наполнения;

вспенивание среды, которое может повлиять на герметизацию контейнера;

объем наполнения контейнера, который в случае не достижения нормального объема может повлиять на процесс выдувания контейнера;

тепловое воздействие на питательную среду во время процесса выдувания контейнеров, а также время выдержки открытого контейнера;

влияние на целостность контейнеров процедуры их разделения после наполнения.

Изоляторный процесс

59. Применение изоляторов исключает прямой доступ персонала в критическую окружающую производственную среду с помощью определенных механических и барьерных систем. Ввод материала в деконтаминированный изолятор осуществляется через валидированное передаточное устройство. Если не указано иное, изложенные в подразделах 1 - 8 настоящего раздела принципы и методы моделирования асептического процесса применяются и к изоляторам. При планировании моделирования асептического процесса следует учитывать производительность этих систем.

VI. Элементы моделирования асептического процесса

60. В настоящем разделе приводится общая информация, которую следует учитывать при проведении моделирования любого типа асептического процесса.

1. Помещения, оборудование и персонал

61. При моделировании асептического процесса может потребоваться проведение нескольких моделирований асептического процесса в окружающей производственной среде, чтобы проанализировать все изменения и перестройки в асептическом процессе на данном участке, включая все операции или материалы первичной упаковки. При этом в ходе моделирования асептического процесса оценивается сам асептический процесс, а не конкретный продукт (то есть, если тот же самый асептический процесс с таким же продуктом проводится в другом чистом помещении, такой асептический процесс следует валидировать повторно).

2. Сборка и наладка оборудования

62. При настройке асептического процесса, как правило, требуются ручные операции для сборки стерилизованного оборудования. Моделирование асептического процесса следует планировать таким образом, чтобы оно позволяло обнаружить возможное загрязнение от действий персонала при сборке. Персонал, выполняющий сборку и наладку оборудования во время рутинного производства, должен выполнять эти производственные операции и во время испытаний по моделированию асептического процесса. Операции по сборке и наладке оборудования при моделировании не должны приводить к усовершенствованию асептического процесса или его улучшению по сравнению с процессом рутинного асептического производства. Стадии настройки оборудования являются обязательной частью моделирования асептического процесса и относятся к неотъемлемым вмешательствам.

3. Выбор и приготовление питательной среды

63. Используемая для моделирования асептического процесса питательная среда может быть жидкой или в виде порошка, в зависимости от вида моделируемого асептического процесса и продукта.

64. Критерии выбора питательной среды включают в себя:

низкую селективность;

прозрачность;

соответствующую концентрацию необходимую для роста микроорганизмов и способность питательной среды к фильтрованию.

65. Питательная среда должна иметь низкую селективность, то есть быть способной поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов, являющихся типичными представителями микробиома человека и преобладающих в окружающей производственной среде (например, Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger, Clostridium sporogenes). Выбор питательной среды должен также основываться на данных по реальной бионагрузке (например, оценка изолятов, выделенных во время мониторинга окружающей производственной среды).

Как правило, при моделировании асептических процессов используется универсальная соево-казеиновая питательная среда.

66. Испытания на способность питательной среды поддерживать рост микроорганизмов должны подтвердить, что питательная среда обеспечивает восстановление и рост небольшого числа микроорганизмов, то есть от 10 до 100 КОЕ на контейнер или менее.

Питательная среда должна быть прозрачной, для того чтобы легко было обнаружить ее помутнение при росте микроорганизмов.

При приготовлении питательной среды необходимо следовать рекомендациям поставщика, если во время дополнительной валидации не показано, что использование альтернативных концентраций питательной среды позволяет получить одинаковые результаты. Питательную среду следует растворить в воде для инъекций в стандартной технологической емкости для приготовления растворов. Если для растворения питательной среды требуется нагревание, следует использовать только минимальный нагрев питательной среды. Следует измерить значение рН питательной среды и довести его до требуемого диапазона. Если в асептических процессах используется стерилизующий фильтр, питательная среда должна быть способной фильтроваться через фильтр того же уровня очистки. Среду фильтруют в асептический сосуд, предназначенный для временного хранения, используя обычный производственный стерилизующий фильтр и производственную процедуру.

67. Асептический процесс, проводимый в строго анаэробной среде (в которой содержится менее 0,1% кислорода в течение всего производственного процесса) следует оценивать с использованием альтернативной тиогликолевой питательной среды или другой подходящей питательной среды, в дополнение к аэробной питательной среде.

4. Наполнение инертным газом

68. При использовании в реальном процессе производства азота или других инертных газов (для создания анаэробной среды или для продавливания растворов через фильтр) в моделирование асептического процесса должны быть включены вопросы сборки системы газоснабжения и подвода инертного газа к стерильным материалам и критическим поверхностям.

69. Стерильность системы подачи инертного газа подтверждается заранее посредством валидации фильтра, испытания его на целостность и стерилизации валидации соединительных линий после фильтра.

70. Использование инертного газа с соево-казеиновой питательной средой может препятствовать росту микроорганизмов, поэтому для моделирования бескислородного асептического процесса следует подтвердить способность комбинации инертного газа с питательной средой поддерживать микробный рост.

5. Размер и форма контейнера

71. В целом, испытания при моделировании асептического процесса должны включать наполнение на данной линии асептического розлива контейнеров, по крайней мере, наибольшего и наименьшего размеров за исключением случаев, когда одна и та же машина асептического розлива, на той же самой линии розлива используется для различных видов продуктов. В этих случаях следует оценить больше вариантов, чем набор из контейнеров максимального и минимального размера, так как настройки асептического розлива слишком различаются.

72. Если форма, прозрачность или цвет контейнера создают определенные эксплуатационные проблемы (например, опрокидывание, заедание пробки при укупорке или затруднения при обнаружении контаминации контейнера) и приводят к увеличению вмешательств персонала, рекомендуется провести отдельное моделирование асептического процесса с этим конкретным видом контейнера. Непрозрачные или желтоватые контейнеры при моделировании асептического процесса допускается заменять прозрачными контейнерами идентичной формы. При планировании программы испытаний следует учитывать возможность использования с контейнером пробок и крышек, которые требуют дополнительных или не типовых операций укупорки.

6. Скорость наполнения и объем наполнения

73. В общем случае скорость наполнения контейнеров должна быть установлена в пределах диапазона скорости наполнения лекарственным препаратом для данного размера контейнера в промышленном производстве. При переменных скоростях наполнения следует обосновать условия наихудшего сценария в рамках моделирования асептического процесса.

Объем наполнения контейнера должен соответствовать его обычному производственному наполнению. Условиями для обоснования выбора объема наполнения контейнера являются:

достаточность объема питательной среды в контейнере для того, чтобы при его переворачивании обеспечить контакт питательной среды со всеми внутренними поверхностями контейнера и пробкой (крышкой);

достаточность свободной от питательной среды в контейнере для того, чтобы обеспечить необходимое для роста аэробных микроорганизмов достаточное количество воздуха.

Независимо от фактического объема наполнения контейнера, моделирование асептического процесса должно включать в себя регулировку массы (объема) наполнения идентично тому, как это выполняется в рутинном производстве.

7. Вмешательства персонала в асептический процесс

74. Для каждого асептического процесса должны быть определены виды неотъемлемых и корректирующих вмешательств персонала и процедуры, описывающие методы их выполнения. Процедуры следует обновлять по мере необходимости.

75. Моделирование асептического процесса должно включать в себя все неотъемлемые вмешательства персонала и определенное и репрезентативное число корректирующих вмешательств персонала.

К неотъемлемым вмешательствам персонала относятся рутинно выполняемые во время асептического процесса действия (например, сборка и настройка оборудования, регулировка массы, добавление компонентов первичной упаковки, отбор проб для микробиологического мониторинга и т.д.). В досье на серию эти действия могут не документироваться, но для моделирования асептического процесса они должны регистрироваться в качестве вмешательства персонала (как неотъемлемое действие).

К корректирующим вмешательствам персонала относятся действия, выполняемые с целью корректировки асептического процесса во время его проведения (при бое и (или) опрокидывании контейнера, заедании пробки, замене наполняющей иглы, замене оборудования асептического розлива, регулировке дозы (отборе проб), очистке линии от автоматически отбрасываемых контейнеров и т.д.). Все корректирующие вмешательства персонала должны быть четко определены. Сведения о таких вмешательствах следует включить в соответствующие записи. Корректирующее вмешательство персонала, связанное с удалением первичных упаковок из асептического процесса, должно быть описано с указанием количества упаковок в штуках и (или) их местонахождением (например, все упаковки от поворотного стола до первой головки асептического розлива). При моделировании асептического процесса во время корректирующего вмешательства персонала не допускается удалять больше упаковок или очищать большую зону, чем это делается во время рутинного производства.

8. Продолжительность моделирования асептического процесса фасования и количество расфасованных первичных упаковок

76. Продолжительность моделирования асептического процесса фасования и количество расфасованных первичных упаковок должно быть достаточным для адекватной проверки такого асептического процесса. Продолжительность моделирования асептического процесса фасования должна включать в себя репрезентативное число вмешательств персонала, которые могут возникнуть во время реального процесса производства (включая переодевание персонала, перерывы и пересменку). При ручном фасовании размер серии для моделирования асептического процесса должен быть не меньше размера производственной серии, поскольку все операции при ручном фасовании являются вмешательством, которое необходимо проверить размер серии для моделирования асептического процесса при автоматическом фасовании выбирается с учетом пункта 78 настоящих Указаний.

77. Обоснование выбранного числа расфасованных первичных упаковок, продолжительности процесса фасования и выхода первичных упаковок должны быть включены в план моделирования асептического процесса.

78. Для производственных серий небольшого размера (менее 5000 штук упаковок) размер серии для моделирования асептического процесса должен быть не менее размера производственной серии.

Для серий среднего размера (от 5000 до 10000 штук упаковок) размер серии для моделирования асептического процесса должен быть сравнимым с размером производственной серии. При этом целесообразно наполнить дополнительные контейнеры для того, чтобы проверить все обычные асептические манипуляции и вмешательства персонала.

Для серий большого размера (более 10000 штук упаковок) следует выбрать один из следующих подходов:

а) переключение между наполнением контейнера питательной средой и пустыми контейнерами. Следует наполнить достаточное количество контейнеров для представления производственного процесса в нормальных условиях (выбор числа контейнеров должен быть основан на оценке риска загрязнения в процессе производства и точно имитировать действия во время реального производственного процесса), включая вмешательства персонала с соответствующей реальному производственному процессу периодичностью. При таком подходе линия работает, но питательной средой наполняются не все контейнеры. Питательная среда фасуется периодически в течение всего модельного асептического процесса, обязательно включая начало и конец рутинного производственного процесса, а также во время и сразу же после любого планируемого вмешательства персонала. При таком подходе персонал, процедуры и окружающая производственная среда полностью подвергаются оценке, но количество контейнеров с расфасованной питательной средой уменьшено;

б) переключение между наполнением контейнеров водой для инъекций и питательной средой. Моделирование асептического процесса выполняют способом, описанным в подпункте "а" настоящего пункта. При таком подходе линия работает, но часть контейнеров наполняется водой для инъекций. Наполнение контейнеров двумя различными жидкостями на альтернативной основе в рамках одного производственного цикла приводит к необходимости усложнения оборудования асептического наполнения (асептического розлива). Также следует учитывать воздействие на питательную среду разбавления, которое может привести к изменению способности питательной среды поддерживать рост микроорганизмов. Способность питательной среды стимулировать рост микроорганизмов должна следует подтвердить путем соответствующей валидации;

в) моделирование асептического процесса после завершения реального производственного процесса. Моделирование асептического процесса проводится после завершения производства промышленной серии без промежуточной стадии разборки-сборки, очистки, санитарной обработки или стерилизации технологического оборудования. Этот подход следует применять в сочетании с моделированием рутинного процесса производства, настройкой, запуском и началом наполнения контейнеров в рутинной эксплуатации производственной линии. Трубки для жидкого продукта следует промыть достаточным количеством жидкой питательной среды для удаления лекарственного препарата. Объем промывки должен быть установлен путем аттестации и указан в плане моделирования асептического процесса. Способность жидкой питательной среды стимулировать рост микроорганизмов следует доказать путем валидации. Для лекарственных препаратов с антимикробными свойствами, трубки и все узлы производственной линии, контактирующие с такими лекарственными препаратами, следует заменить заново подготовленными и стерилизованными частями или оборудованием до начала проведения моделирования асептического процесса. При моделировании асептического процесса наполняют количество первичных упаковок, достаточное для имитации вмешательств, за период времени, в течение которого операторы должны работать в чистом помещении, не покидая это помещение для перерыва;

9. Осмотр первичных упаковок перед инкубацией

79. Следует валидировать процедуру рутинного осмотра продукта, направленную на удаление контейнеров с нарушенной целостностью после упаковки (например, отсутствующие или неправильно посаженные пробки (крышки), трещины в стекле флакона, несоответствующие колпачки и т.д.). Во время моделирования асептического процесса должна применяться такая же процедура осмотра для расфасованных первичных упаковок.

ГАРАНТ:

Нумерация разделов приводится в соответствии с источником

Условия инкубации

80. До начала инкубации для всех расфасованных первичных упаковок следует обеспечить контакт жидкой питательной среды со всеми внутренними поверхностями упаковки и компонентов укупорки, например, путем переворачивания контейнера.

Температура инкубирования должна поддерживать рост микроорганизмов, выделенных из производственной среды или из продукта и не должна выходить за пределы 20 - 35°С, следует поддерживать температуру от установленной.

81. Также приемлемым является использование схемы инкубации с двумя температурными режимами: 20 - 25°С в течение минимум 7 суток и затем при более высокой температуре (не превышающей 35°С) в течение последующих 7 суток. Иные схемы инкубации должны основываться на вспомогательных данных.

82. Для предварительной оценки результатов инкубирования может оказаться пригодным контроль наполненных первичных упаковок в ранний период (от 3 до 7 суток инкубирования).

На питательную среду не следует наслаивать инертный газ, даже если это делается во время моделирования асептического процесса при асептическом наполнении (асептическом розливе) реального продукта.

Микроорганизмы, присутствующие в емкости после проведения испытания, необходимо идентифицировать как минимум с указанием их рода, но предпочтительно до указания уровня вида, чтобы облегчить определение возможных источников контаминации.

Выбранную температуру инкубирования следует постоянно контролировать в течение всего периода инкубации.

11. Осмотр упаковок после инкубации

83. По окончании инкубации проводится визуальный осмотр всех первичных упаковок на наличие микробного роста. Осмотр должен выполняться специально подготовленным персоналом. У персонала, занятого осмотром упаковок следует регулярно проводить проверку зрения и оформлять в письменном виде ее результаты. Допускается часть первичных упаковок отбирать для осмотра во время инкубационного периода.

84. При выполнении осмотра после инкубации следует удостовериться, что в результате осмотра до инкубации обеспечено удаление всех первичных упаковок с дефектами. Если дефектные первичные упаковки обнаружены после инкубации, проводится расследование и разработка корректирующих действий.

12. Учет и сверка первичных упаковок

85. На каждой стадии моделирования асептического процесса: розлив, осмотр до и после инкубации должен выполняться точный подсчет и постадийная сверка первичных упаковок. При несоответствии количества упаковок следует провести расследование для установления источника различия и потенциального влияния этого различия количества упаковок на обоснованность и достоверность результатов моделирования асептического процесса.

13. Мониторинг окружающей производственной среды и персонала

86. При моделировании асептического процесса следует проводить контроль окружающей производственной среды и персонала в соответствии с установленными производителем лекарственных препаратов валидированными процедурами. Любые изменения обычных требований мониторинга окружающей производственной среды и персонала при моделировании асептического процесса (например, дополнительный отбор проб или изменения участков отбора проб) следует обосновать и оформить в письменном виде.

14. Наблюдение за проведением моделирования асептического процесса

87. За проведением моделирования асептического процесса следует наблюдать, чтобы гарантировать, что все запланированные мероприятия выполнены правильно.

88. Наблюдение за проведением моделирования асептического процесса должно начинаться с момента сборки и настройки оборудования и продолжаться до тех пор, пока процесс моделирования асептического процесса не завершится. Наблюдение должно выполняться компетентным персоналом. Результаты наблюдения следует оформить в письменном виде и (или) сделать видеозапись. Использование видеозаписи имеет преимущество, так как действия во время моделирования асептического процесса в дальнейшем могут быть подробно рассмотрены, использованы при расследовании причин неудачных испытаний, для усовершенствования асептической техники и (или) для подготовки операторов.

15. Подготовка заключительного отчета

89. По результатам моделирования асептического процесса должен быть подготовлен заключительный отчет, в котором следует рассмотреть результаты испытаний, оценить соответствие критериям приемлемости, отклонения от плана и действия по их устранению, сформулировать вывод об успешности моделирования асептического процесса.

90. По записям моделирования асептического процесса следует проанализировать:

отклонения до наполнения;

время простоя и ремонта или во время наполнения;

а также записи по очистке и санитарной обработке, стерилизации компонентов продукта и оборудования, результаты испытаний фильтров на целостность.

Критические системы (например, HVAC фильтры, системы подачи сжатого воздуха (газа), воды, пара) должны быть проверены с целью подтверждения наличия документированных изменений и проведения повторной квалификации или на соответствие критериям приемлемости для этих изменений. Следует проверить записи по калибровке, проверке НЕРА фильтров в зоне асептического наполнения (асептического розлива), подготовке всего персонала (по производству, обслуживанию, уборке), участвующего в процедуре наполнения. Для соответствующей оценки моделирования асептического процесса все первичные упаковки с жидкой питательной средой с обнаруженными признаками роста микроорганизмов должны быть исследованы и, если возможно, должна быть установлена причина контаминации, независимо от того, соответствует ли моделирование асептического процесса критериям приемлемости. Весь ход расследования и определение причины контаминации следует оформить в письменном виде.

91. В стандартном заключительном отчете приводится следующая информация, необходимая при проведении фармацевтической инспекции и оценки уполномоченными органами государств - членов Евразийского экономического союза:

а) краткое изложение процедур для следующих действий, которые применяются в асептических процессах и во время валидационных испытаний:

растворение (диспергирование) ингредиентов;

снабжение водой и ее качество;

очистка (дезинфекция, стерилизация) (если требуется) всего оборудования, поверхностей;

стерилизация критического оборудования, сосудов и трубопроводов;

испытание целостности фильтров;

монтаж, запуск и регулировка оборудования;

одевание и переодевание персонала;

б) полный отчет о валидации асептического процесса.

92. В полный отчет по валидации асептического процесса включается следующая информация:

дата и время наполнения средой;

идентификация помещения, в котором проводятся испытания;

тип и размер контейнера и компонентов укупорки;

скорость наполнения;

используемая среда;

длительность времени хранения среды в промежуточной емкости до фильтрации;

длительность времени, потребовавшегося для наполнения всех контейнеров;

заполняемый объем;

количество заполняемых емкостей;

количество отбракованных негерметичных первичных упаковок;

количество инкубированных первичных упаковок;

температура инкубации;

время инкубации;

используемые контрольные микроорганизмы;

результаты испытания на целостность фильтра (фильтров);

результаты мониторинга процесса производства;

краткая сводка по количеству и аттестации персонала, участвовавшего в испытаниях;

правила поведения персонала и записи, связанные с допустимыми вмешательствами оператора;

методики, используемые для имитации любых стадий нормального процесса наполнения;

установленные критерии.

93. Заключительный отчет представляет собой оценку данных из документации на серию и мониторинга окружающей производственной среды. На основании этой информации, делается вывод о приемлемости проведенных испытаний в качестве адекватного моделирования асептического процесса.

Заключительный следует согласовать и утвердить в порядке, установленном производителем.

16. Расследование

94. Результаты расследования неудачного моделирования могут определить причину или не найти ее. Для установленной причины следует принять и оформить в письменном виде корректирующие действия. Если причина не определена, может потребоваться несколько последовательных успешных моделирований процесса, чтобы подтвердить контроль над процессом. Отчет о расследовании должен включать как минимум следующую информацию:

краткая информация о происшествии;

перечень систем, работающих с отклонением, а также других исследованных систем;

основную причину и подтверждающую документацию (в случае обнаружения);

потенциальное влияние на предыдущие произведенные серии;

принятые корректирующие вмешательства и документы, подтверждающие выполнение этих вмешательств;

результат дополнительных моделирований процесса (если выполнялись);

соответствующие подписи (лиц, проводивших расследование отдельных систем, а также подписи руководителей производства и службы качества).

Расследование должно быть завершено своевременно.

VII. Постоянная оценка асептического процесса

95. Цель постоянной оценки асептического процесса заключается в подтверждении надлежащего контроля всех систем, которые влияют на асептическое производство. Проведение периодических испытаний моделирования асептического процесса является частью такой постоянной оценки.

96. Для постоянной оценки асептического процесса следует учитывать:

данные мониторинга окружающей производственной среды (в том числе инженерных систем, помещений и персонала);

результаты испытаний на стерильность (в том числе бионагрузку перед фильтрацией);

результаты валидации процессов стерилизации, а также контроля изменений.

Эти действия позволят оценить приемлемость системы контроля в дополнение к результатам моделирования асептического процесса.

97. Производитель определяет частоту проведения моделирования асептического процесса для каждого асептического процесса с учетом его особенностей (помещений, конструкции и производительности оборудования, времени производства, персонала и пр.). Для целей постоянной оценки асептического процесса следует проводить моделирование асептического процесса как правило 1 раз в 6 месяцев.

98. После остановок производства и масштабного технического обслуживания производственной линии в обязательном порядке выполняется внеплановая квалификация асептического процесса при помощи моделирования асептического процесса.

99. Внеплановая квалификация асептического производства с выполнением моделирования асептического процесса также может понадобиться после следующих изменений:

а) изменения в оборудовании (при этом замена деталей оборудования идентичными стандартными деталями не является модификацией оборудования);

б) модификация оборудования или помещений, которая потенциально влияет на качество воздуха или воздушного потока в асептической производственной среде;

в) существенные изменения в численности производственного персонала или переход на производство с 2 (или 3) сменами, если участок был аттестован только для асептического процесса, выполняемого в течение одной смены;

г) существенные изменения в асептическом процессе и (или) процедурах;

д) существенные изменения в методах подготовки или сборки оборудования;

е) добавление новых материалов первичной упаковки для продукта;

ж) выполнение корректирующих действий по устранению проблем, связанных с:

постоянным превышением пределов уровня тревоги (уровня действий) для результатов мониторинга критической производственной зоны;

отрицательным результатом испытания продукта на стерильность;

нарушением асептики в зоне асептического производства.